A invasão francesa da Espanha em 1808 causou uma explosão de lealdade ao rei e ao país e excitou uma séria preocupação com a igreja. A profunda ansiedade granadina sobre o destino do império e as ações conflituosas tentadas por súditos coloniais e peninsulares sobre o controle do governo durante o cativeiro do rei espanhol Fernando VII levaram a lutas em Nova Granada e a declarações de independência. Em 1810 as jurisdições subordinadas em Nova Granada expulsaram seus oficiais espanhóis, exceto em Santa Marta, Ríohacha, e o que hoje são Panamá e Equador. A revolta em Bogotá, em 20 de julho de 1810, é comemorada como Dia da Independência na Colômbia, embora esses novos governos tenham jurado fidelidade a Fernando VII e só tenham começado a declarar a independência em 1811. Idealistas e líderes provinciais ambiciosos desejavam uma federação. Os líderes crioulos procuraram centralizar a autoridade sobre os novos governos. Seguiu-se uma série de guerras civis, facilitando a reconquista espanhola das Províncias Unidas de Nova Granada entre 1814 e 1816. Um remanescente de forças republicanas fugiu para os lhanos de Casanare, onde se reorganizaram sob Francisco de Paula Santander, um general colombiano que permaneceu uma figura proeminente na política granadina até sua morte em 1840.
Auma lealdade remanescente à coroa foi alienada pela conduta punitiva arbitrária das tropas européias e partidárias, cujas ações deram validade ao ataque à civilização espanhola que começou no final de 1810 e continuou até o século XIX. As forças rebeldes em Casanare juntaram-se às de Simón Bolívar, na bacia do Orinoco, na Venezuela. Em 1819 foram concluídos os preparativos para um governo regular, e uma convenção constitucional se reuniu em Angostura (atual Ciudad Bolívar, Venezuela) com delegados de Casanare e algumas províncias venezuelanas. Nesse mesmo ano, Bolívar invadiu a Colômbia e derrotou decisivamente as forças espanholas no dia 7 de agosto em Boyacá. Seguiu-se a batalha decisiva de Carabobo, Venezuela, em 1821, e a de Pichincha, Equador, em 1822. As operações de Mopping-up foram concluídas em 1823, enquanto Bolívar conduziu suas forças ao Peru.
O Congresso de Angostura lançou as bases para a formação da República da Colômbia (1819-30), que era geralmente conhecida como Gran Colômbia porque incluía os países que hoje são os separados da Colômbia, Panamá, Venezuela e Equador. A República foi definitivamente organizada pelo Congresso de Cúcuta em 1821. Antes dessa época, o governo era altamente militar e hierarquicamente organizado, com vice-presidentes regionais exercendo o poder direto, enquanto seu presidente, Bolívar, fazia campanha. Organizado como um governo representativo centralizado, a república manteve Bolívar como presidente e o presidente em exercício, Santander, como vice-presidente.
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Gran Colômbia teve uma breve e viril existência durante a guerra. A posterior rivalidade civil e militar por cargos públicos e ciúmes regionais levou, em 1826, a uma rebelião na Venezuela liderada pelo general José Antonio Páez. Bolívar voltou do Peru para restaurar a unidade, mas garantiu apenas o reconhecimento de sua autoridade pessoal. Com a propagação do descontentamento, tornou-se claro que nenhum grupo amava a república o suficiente para lutar por sua existência. Em 1829 Bolívar tinha dividido a terra em quatro jurisdições sob a autoridade de generais venezuelanos que possuíam autoridade civil e militar. Enquanto isso, a convenção de Ocaña não havia conseguido reorganizar a república, e a breve ditadura de Bolívar (1828-30) não teve melhor sucesso. Bolívar convocou então a Convenção de 1830, que produziu uma constituição honrada somente em Nova Granada (o nome então se referia somente à Colômbia, com o Istmo do Panamá). Durante esta convenção, Bolívar renunciou e partiu para a costa norte, onde morreu perto de Santa Marta, em 17 de dezembro de 1830. Naquela época, Venezuela e Equador haviam se separado da Gran Colômbia. Nova Granada, um país de 1,5 milhões de habitantes em 1835, foi deixado por conta própria.
Robert Louis Gilmore