Consideração da fragilidade
Após avaliarmos as evidências para idosos, consideramos como as evidências poderiam se aplicar à fragilidade.
O que é frailty?
Frailty descreve a perda da reserva fisiológica que resulta em vulnerabilidade a eventos adversos . A fragilidade pode ser identificada de várias maneiras, tais como com a Escala de Fragilidade Clínica ou a ferramenta FACT, ambas definindo a fragilidade como o acúmulo vitalício de problemas de saúde que resultam no declínio da função, mobilidade ou cognição. Embora haja heterogeneidade entre pacientes frágeis, a fragilidade é geralmente progressiva e se correlaciona de forma robusta com o aumento da mortalidade e dependência. Em contraste, o envelhecimento bem sucedido está associado à prevenção de doenças, alta função física e cognitiva e envolvimento ativo na vida .
Fragilidade e polifarmácia
Existe uma crescente conscientização sobre a importância de reduzir medicamentos desnecessários para adultos mais velhos, mas há pouco consenso sobre a melhor maneira de abordar a adequação dos medicamentos . Uma estratégia popular é utilizar ferramentas como as cervejas ou os critérios STOPP, que identificam medicações potencialmente inapropriadas. Embora essas ferramentas tenham feito contribuições importantes para os cuidados clínicos, elas têm várias limitações. Primeiro, os eventos adversos dos medicamentos estão muitas vezes relacionados a medicamentos que não constam da lista. Em um estudo, os medicamentos dos critérios de Beers causaram baixo número de visitas a departamentos de emergência em comparação com medicamentos não incluídos na lista, como warfarina, insulina e digoxina. Além disso, as listas podem desestimular inadequadamente o uso de medicamentos para atender a circunstâncias individuais, como o uso de medicamentos antipsicóticos para paliar sintomas comportamentais graves em demência avançada. Terceiro, apesar das admoestações para evitar certos medicamentos, os profissionais de saúde ainda se esforçam para tratar os sintomas e podem prescrever medicamentos sem lista de risco semelhante; por exemplo, tratar insônia com tracodona para evitar o uso de benzodiazepina. Finalmente, os critérios Beers e STOPP não abordam o grau em que indivíduos com fragilidade avançada devem aderir às diretrizes clínicas padrão para condições médicas comuns, uma prática que pode resultar em um grande número de medicamentos prescritos e, assim, se tornar um importante condutor da polifarmácia. Portanto, uma forma de melhorar a adequação da prescrição é desenvolver recomendações específicas para a fragilidade – uma abordagem que adotamos para o tratamento da hipertensão, diabetes e prevenção de doenças cardiovasculares com estatinas .
Frailty and clinical trial evidence
Due to age and/or comorbidity-related exclusion criteria, almost all drug trials exclude individuals who are frail . Como tal, raramente há dados específicos para informar o tratamento de adultos idosos frágeis, que podem não responder da mesma forma que as populações mais saudáveis. Indivíduos frágeis correm maior risco de interação medicamentosa e eventos adversos relacionados à medicação, o que altera a relação risco-benefício. A fragilidade também apresenta riscos competitivos para a morbidade e mortalidade, pelo que a melhoria de um problema de saúde pode ser camuflada pelo declínio em outro. Finalmente, as características da fragilidade – tais como menor expectativa de vida, comprometimento cognitivo e declínio funcional – podem minimizar o impacto do benefício terapêutico pretendido.
Lucidez para um foco em antidepressivos
Os adultos mais velhos apresentam altas taxas de depressão. Duas revisões mostram que aqueles que são frágeis estão em risco aumentado de ter depressão, mesmo após o ajuste para potenciais confundidores. Em um estudo pioneiro, Fried relatou que 31% dos adultos idosos frágeis tinham um “diagnóstico sugestivo de depressão” em comparação a apenas 3% dos idosos não-frailiares. Além disso, as condições médicas comumente associadas à fragilidade têm altas taxas de depressão – aproximadamente 31% com AVC, 22% com insuficiência cardíaca, 23% com doença de Parkinson e 32% com leve comprometimento cognitivo .
No caso da depressão tardia, a opinião predominante é de que os idosos são subdiagnosticados e subtratados para depressão . No entanto, entre adultos mais velhos frágeis, o oposto pode ser verdade. Nos cuidados prolongados canadenses, onde a maioria dos adultos idosos é tipicamente muito frágil, cerca de 44% têm um diagnóstico e/ou sintomas de depressão e quase 60% usam um antidepressivo, embora possivelmente para diversas indicações . Nos lares de idosos nos EUA, 54% dos residentes foram diagnosticados com depressão -3% na admissão e outros 21% durante o primeiro ano. Os autores desse estudo concluem que “o uso elevado de antidepressivos em lares de idosos pode refletir uma tendência espiral de sobre-diagnóstico da depressão”
Uma estrutura informada sobre a fragilidade para avaliar as evidências
Se não houver evidência suficiente específica para a fragilidade, consideramos como os resultados de estudos com idosos podem ser relevantes para aqueles que são frágeis usando uma estrutura informada sobre a fragilidade que coloca cinco questões . Estas questões centram-se em características de fragilidade que podem afectar a aplicabilidade das provas, como por exemplo: 1) características da população do estudo; 2) resultados; 3) cronograma de benefícios; 4) danos; e 5) outras evidências relevantes. Este inquérito, utilizado em revisões anteriores, é conduzido por uma equipe interdisciplinar de especialistas em avaliação de evidências, farmacêuticos, médicos de família e geriatras.
Aplicação das questões estruturais resultou na seguinte análise:
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Como a população do estudo se compara com aqueles que são frágeis?
Os sujeitos em nossa meta-análise eram geralmente mais jovens e mais saudáveis do que aqueles que são frágeis. Todos os estudos excluíram sujeitos com condições médicas instáveis e outras síndromes psiquiátricas (Tabela 2). Entretanto, um estudo matriculou sujeitos com insuficiência cardíaca estável e em outro estudo, a maioria dos sujeitos tinha um ou mais problemas de saúde. Como os indivíduos com insuficiência cardíaca e doença médica têm alta prevalência de fragilidade, estes dois estudos podem representar mais de perto a população frágil. Ambos mostraram que os antidepressivos não foram mais eficazes do que placebo.
Similiar a esta meta-análise, uma revisão sistemática dos ensaios controlados aleatórios de antidepressivos para adultos mais velhos com depressão tardia constatou que as “características geriátricas” raramente foram levadas em consideração ou consideradas como co-variáveis e que os adultos mais velhos estavam subrepresentados nestes ensaios clínicos. Assim, os autores questionaram se as evidências para o tratamento da depressão maior tinham validade externa suficiente para a população heterogênea de adultos mais velhos.
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Os resultados dos estudos relevantes para aqueles que são frágeis?
Os resultados que são relevantes para adultos mais saudáveis podem não ser relevantes com fragilidade. Portanto, consideramos como um resultado pode se relacionar com a saúde geral quando os indivíduos são frágeis.
Na nossa meta-análise, os resultados primários e secundários foram resposta e remissão com base nas Escalas de Classificação de Depressão. Entretanto, não está claro se essas escalas de classificação podem diferenciar os sintomas de depressão das características de fragilidade e se a mudança medida representa um benefício significativo. Em particular, os critérios DSM-5 para depressão grave e sintomas depressivos se sobrepõem às manifestações comuns tanto de fragilidade como de condições crônicas de saúde (Tabela 3). Quando os indivíduos são frágeis, condições como incapacidade funcional, declínio cognitivo, mobilidade reduzida e/ou sintomas físicos podem dar origem a características comumente atribuídas à depressão, como fadiga, atividade limitada, diminuição do interesse, dificuldade para dormir, sensação de tristeza e/ou pensamentos de morte. Medicamentos, tais como os usados para tratar a dor, podem prejudicar a concentração. Além disso, a velhice geralmente traz circunstâncias desafiadoras, tais como a perda do cônjuge ou insegurança financeira, o que pode levar ao desânimo. De fato, Lohman postulou que a forte correlação entre fragilidade e depressão poderia estar relacionada aos critérios utilizados em sua mensuração e concluiu que as medidas disponíveis de fragilidade e depressão ou são pobres na discriminação entre as duas construções ou identificam a mesma condição subjacente.
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O prazo é relevante para aqueles que são frágeis?
Dada a curta expectativa de vida associada à fragilidade e a progressão esperada da fragilidade ao longo do tempo, os benefícios do tratamento que se acumulam durante muitos anos podem não ser aplicáveis à fragilidade, enquanto estudos de curta duração podem subestimar o risco.
Nesta meta-análise, a duração do estudo variou de 8 a 12 semanas, um período de tempo razoável para se obter o benefício. Entretanto, nenhum dos estudos abordou a sustentabilidade da resposta nem a probabilidade de desenvolver efeitos adversos à medida que a fragilidade aumenta com o tempo. Em um estudo de 12 semanas que teve uma extensão de 12 semanas, as quedas foram mais frequentes com a duloxetina em comparação com placebo durante 24 semanas que incluíram a fase aguda mais continuada (24% vs 14%, p = 0,04) mas não nas primeiras 12 semanas (16% vs 10%, p = 0,15).
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Danos potenciais foram suficientemente considerados?
Desde que as fragilidades são vulneráveis, os efeitos adversos da medicação podem afectar a sua qualidade de vida e estado de saúde em maior medida, em comparação com adultos mais saudáveis. Assim, tanto os riscos potenciais quanto os benefícios relacionados ao tratamento precisam ser igualmente considerados no contexto da fragilidade.
Os danos relatados nesta meta-análise parecem ser menores. No entanto, náuseas, fadiga, constipação e tonturas foram mais frequentes com antidepressivos do que com placebo, o que pode ser oneroso para adultos mais velhos e frágeis, menos capazes de tolerar perturbações na saúde devido à diminuição da reserva. Notavelmente, as taxas de abstinência devido a eventos adversos em indivíduos que receberam antidepressivos foi o dobro da taxa para aqueles que receberam placebo. Além disso, adultos idosos frágeis com múltiplas co-morbidades estão em risco de polifarmácia. Como o número de medicamentos aumenta, também aumenta o potencial para eventos adversos relacionados aos antidepressivos.
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Existe evidência adicional relativa a populações frágeis?
Embora os pacientes frágeis possam não estar especificamente inscritos em estudos controlados aleatórios, outras categorias de evidência podem lançar luz sobre a resposta à fragilidade. Aqui, consideramos duas fontes: (1) exame de condições médicas que estão significativamente associadas à fragilidade; e (2) estudos observacionais.
Deliberamos sobre duas condições médicas que estão associadas a altas taxas de insuficiência cardíaca e doença de Parkinson.
Com insuficiência cardíaca, uma revisão sistemática e uma meta-análise mostraram que a prevalência geral estimada de fragilidade foi de 44,5% (IC 95%: 36,2-52,8%, z = 10,54, p < 0,001) . Da mesma forma, um número substancial de indivíduos com doença de Parkinson seria considerado frágil, já que esta doença tipicamente afeta a mobilidade.
Duas DBRCTs de adultos com insuficiência cardíaca constataram que os antidepressivos não melhoraram a depressão em comparação com placebo. A sertralina contra depressão e doença cardíaca na insuficiência cardíaca crônica (SADHART-CHF) incluiu 469 indivíduos com idade média de 62 anos. Com 12 semanas, não houve diferença significativa nos escores de depressão para a sertralina em comparação ao placebo. Similarmente, o estudo Mortalidade, Morbidade e Humor em Pacientes Deprimidos com Insuficiência Cardíaca (MOOD-HF), que incluiu 372 adultos com idade média de 62 anos, mostrou que não houve melhora significativa na depressão com escitalopram em comparação com placebo.
Examinamos cinco meta-análises de antidepressivos para depressão na doença de Parkinson . Três das metanálises encontraram evidências insuficientes para apoiar o uso de antidepressivos para o tratamento da depressão com doença de Parkinson . Duas meta-análises chegaram a uma conclusão diferente e descobriram que os antidepressivos melhoraram significativamente a depressão com a doença de Parkinson, embora uma dessas meta-análises incluísse ensaios sem um braço placebo e a outra incluísse um estudo que matriculava sujeitos sem depressão .
Na nossa meta-análise, os dois estudos que inscreveram sujeitos com depressão e condições médicas concomitantes, da mesma forma, não mostraram nenhum benefício estatisticamente significativo dos antidepressivos .
Embora ensaios aleatórios sejam a melhor forma de determinar a eficácia dos medicamentos, estudos observacionais podem sugerir potenciais associações. Três estudos observacionais suportam a hipótese de que aqueles que são frágeis podem ser menos responsivos aos antidepressivos do que os que não são frágeis. Um estudo de coorte naturalista prospectivo de 378 indivíduos com mais de 60 anos, realizado na Holanda, constatou que a depressão com comorbidade é menos provável de ser resolvida do que a depressão não acompanhada por fragilidade. Nesse estudo, pacientes frágeis alcançaram a remissão por 2 anos significativamente menos frequentemente do que seus homólogos robustos (55,4% versus 30,6%, χ2 = 8,3, df = 2, P = .016). Analogamente, em um estudo longitudinal com 189 pessoas com humor depressivo, a remissão foi menos provável com níveis mais altos de fragilidade física (taxa de perigo = 0,72, intervalo de confiança de 95% 0,58-0,91, P = 0,005). Finalmente, usando dados da Pesquisa Nórdica sobre Envelhecimento (NORA), Brown descobriu que a combinação de depressão tardia e fragilidade estava associada a uma maior probabilidade de maus resultados. Naquele estudo, mulheres idosas deprimidas com fragilidade apresentaram taxas de mortalidade mais elevadas em comparação àquelas que estavam debilitadas mas não deprimidas.
Consideração dos resultados
Na nossa meta-análise de adultos idosos com depressão, não houve resposta estatisticamente significativa ou remissão para antidepressivos de segunda geração em comparação com placebo. Nossos resultados são semelhantes a uma meta-análise de Tedeschini, que também não relatou efeito significativo do tratamento com antidepressivos versus placebo naqueles com mais de 65 anos de idade, embora os autores advertiram que este achado foi limitado por um pequeno número de ensaios (n = 5). Em contraste, quando a meta-análise de Tedeschini empregou um limiar de idade de > 55 anos, foi encontrado um benefício estatisticamente significativo para os antidepressivos, o que levantou a possibilidade de haver menor resposta aos antidepressivos na vida posterior, de acordo com os autores. Com a adição de quatro ensaios, nossa revisão se baseia nesta meta-análise anterior.
A nossa revisão destaca a ausência de ensaios clínicos para adultos idosos frágeis com depressão. Os sujeitos inscritos em nossa meta-análise de adultos idosos não tinham características óbvias de fragilidade. No entanto, o tratamento com antidepressivos parece ser comum na população frágil, como evidenciado pela alta taxa de uso de antidepressivos entre residentes de longa duração, onde há uma alta prevalência de fragilidade .
Então, o que pode ser teorizado sobre a resposta esperada aos antidepressivos para adultos idosos frágeis com depressão? Se adultos idosos não-frailiares com depressão não apresentarem resposta ou remissão aos antidepressivos, não se espera que os adultos frágeis, da mesma forma, não respondam. De fato, dados preliminares de estudos de coorte longitudinal implicam que indivíduos frágeis respondem menos favoravelmente aos antidepressivos em comparação com adultos idosos que não são frágeis, o que poderia estar relacionado a vários fatores. Primeiro, embora a depressão maior possa coexistir com a fragilidade, há uma sobreposição entre os sintomas da depressão e as características da fragilidade, como descrito acima. Um diagnóstico errado de depressão com fragilidade pode resultar em uma prescrição de antidepressivos para a indicação errada. Outra preocupação é que as escalas de depressão usadas em ensaios podem não ser clinicamente relevantes para aqueles que são frágeis, uma vez que medem características comuns à fragilidade. Finalmente, em cenários clínicos, pode ser difícil diferenciar medicação de resposta placebo, já que aproximadamente 40% dos sujeitos na meta-análise demonstraram resposta a placebo.
Frailty is associated with increased potential for adverse events . Como tal, a possibilidade de danos causados por antidepressivos deve ser cuidadosamente considerada, uma vez que podem ser menos bem tolerados na fragilidade em comparação com aqueles sem fragilidade. Nesta meta-análise de adultos idosos sem fragilidade, 13% dos sujeitos no braço do tratamento se retiraram por causa de eventos adversos em comparação com 5,8% com placebo (NNH = 14), com náusea mais freqüentemente relatada (NNH = 11). Nenhum estudo relatou a incidência de prolongamento de Q-Tc e apenas um estudo relatou hiponatremia, sendo ambos efeitos adversos conhecidos dos antidepressivos. Os estudos relataram apenas resultados a curto prazo, o que levanta a possibilidade de que os efeitos adversos possam ter sido subestimados . Em um estudo de coorte retrospectivo que acompanhou 60.746 adultos idosos com depressão por uma duração média de 5,0 anos (DP 3,3) , os eventos adversos foram mais freqüentes com todas as classes de antidepressivos em comparação com nenhum antidepressivo, incluindo mortalidade, quedas e fraturas.
Limitações
Esta revisão tem várias limitações. O foco em adultos acima de 65 anos de idade pode ser visto como um corte arbitrário. Entretanto, 65 anos é geralmente aceito como uma transição para a idade mais avançada, e a idade média dos sujeitos incluídos na meta-análise variou de 71 a 82 anos. Em seguida, os riscos associados à depressão de alto risco não foram totalmente considerados, já que a maioria dos estudos excluiu aqueles em risco de suicídio. Em terceiro lugar, o alto grau de heterogeneidade poderia indicar resposta variável aos antidepressivos com base na duração dos sintomas, gravidade ou número de recidivas. Em quarto lugar, vários estudos incluíram adultos idosos com demência, o que poderia negar os resultados para aqueles sem demência, um conceito apoiado por uma revisão da Cochrane, que concluiu que as evidências disponíveis “não fornecem forte apoio para a eficácia dos antidepressivos no tratamento da depressão em demência”. Entretanto, em nossa análise de sensibilidade de ensaios que excluíram adultos idosos com demência, não houve resposta ou remissão estatisticamente significativa para os antidepressivos em relação ao placebo. Em seguida, esta meta-análise comparou os antidepressivos com placebo. Uma meta-análise de rede pode encontrar uma diferença entre agentes específicos, que não foram testados em ensaios clínicos cabeça a cabeça. Finalmente, a exploração de como adultos idosos frágeis podem responder aos antidepressivos é teórica e não se baseia em dados de estudo. Assim, não é possível chegar a conclusões definitivas. A falta de evidência para os idosos frágeis é um apelo à ação para incluir adultos idosos frágeis em ensaios clínicos, para que diretrizes práticas baseadas em evidências possam ser desenvolvidas para esta população.