Abstract
Fundos. A metástase hepática do câncer de mama é uma propagação hematogênica do tumor primário. Pode, no entanto, ser a expressão de uma recidiva isolada. A ressecção cirúrgica é muitas vezes possível, mas controversa. Métodos. Relatamos 29 pacientes do sexo feminino tratadas operatoriamente devido a metástase hepática de câncer de mama isolada durante um período de seis anos. Antes da cirurgia, todas as metástases pareciam ressecáveis. As metástases hepáticas tinham sido diagnosticadas 55 (mediana, intervalo 1-177) meses após a cirurgia primária. Resultados. A ressecção completa das metástases foi realizada em 21 casos. O estadiamento intra-operatório não confirmou os achados radiológicos pré-operatórios em 14 casos, o que geralmente não levou à inoperabilidade. A sobrevida de um ano foi de 86% em pacientes ressecados e de 37,5% em pacientes não ressecados. Fatores prognósticos significativos foram: ressecção R0, baixos estadiamentos T e N, bem como histopatologia de baixo grau do tumor primário, menor número de metástases hepáticas e maior intervalo de tempo entre a cirurgia primária e a ocorrência de metástases hepáticas. Conclusões. A ressecção completa das metástases foi possível em três quartos dos pacientes. Alguns dos fatores estudados mostraram um valor prognóstico e, portanto, podem influenciar na indicação de ressecção no futuro.
1. Introdução
Metástase é a causa mais comum de morte em pacientes com câncer. O câncer de mama pode se espalhar através da corrente sanguínea e causar metástase hepática. Isto pode surgir simultaneamente ou décadas após o tumor primário. As metástases são frequentemente o único sinal de recidiva do cancro da mama. As referências mostram que 2-12% dos pacientes com câncer de mama têm metástase hepática, que, no entanto, pode ser isolada em alguns casos. Em pacientes com metástases hepáticas colorrectais ressecáveis, a ressecção cirúrgica é a única abordagem curativa, se um tumor extra-hepático adicional não ressecável for excluído. As referências relatam taxas de sobrevida de 5 anos de 30 a 47% nesses pacientes. O tratamento cirúrgico é, portanto, recomendado nas diretrizes S3 alemãs para o câncer colorretal. Ao contrário disso, os dados sobre metástases hepáticas isoladas em pacientes com câncer de mama não são tão explícitos.
Após a liberação do estudo inicial sobre ressecção de metástases hepáticas não neuroendócrinas não-colorretais, inúmeros estudos semelhantes foram realizados. A grande variedade de entidades tumorais, incluindo pacientes com câncer de mama, é o denominador comum destes estudos. O câncer de mama, no entanto, representa apenas uma pequena parte dos tumores examinados e é declarado como tendo um prognóstico comparativamente bom . As taxas de sobrevivência são relatadas como sendo equivalentes às das metástases colorrectais . Assim, a consequência lógica foi um aumento recente no número de publicações sobre ressecções hepáticas de metástases isoladas em pacientes com cancro da mama, em que, no entanto, os resultados das séries de casos foram meramente compilados, enquanto os prováveis factores prognósticos foram apenas por vezes examinados.
Como mostrado num estudo anterior, pacientes com metástases hepáticas ressecáveis de cancros ginecológicos beneficiam de tratamento cirúrgico em comparação com pacientes que tiveram metástases não ressecáveis no intra-operatório . O objetivo do presente estudo foi provar esta vantagem de sobrevida após a ressecção de metástases hepáticas isoladas apenas para pacientes com câncer de mama e identificar fatores pré e intra-operatórios que possam ter influência nas taxas de sobrevida após a ressecção.
2. Pacientes e Métodos
As pacientes tratadas durante um período de seis anos (fevereiro de 2001 a janeiro de 2007) foram retiradas do banco de dados prospectivamente iniciado (Access for Windows; Version 2002, © Microsoft Corporation, Redmond, WA, EUA) incluindo todos os pacientes submetidos à cirurgia hepática no Hospital Universitário do Saarland. Durante o período de avaliação, foram realizadas 29 operações em 24 pacientes que sofriam de metástases hepáticas isoladas de câncer de mama. Três pacientes necessitaram de duas intervenções cirúrgicas e um paciente de três. Os pacientes tinham (variação de 38-77) anos de idade e um índice de massa corporal de (variação de 18,2-32,0) kg/m2 no momento da cirurgia hepática. As etapas T e N, assim como as graduações do câncer primário e o número de metástases estão compilados na Tabela 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tabela 1 Fases T e N histopatológicas, bem como as graduações do cancro primário da mama e o número de metástases nas operações.
Ressecabilidade local parecia ser possível em todas as pacientes a julgar pelos achados pré-operatórios em tomografia computadorizada ou tomografia por ressonância magnética que em parte não tinham sido realizados em nossa clínica. Foram levados em consideração os critérios pré-operatórios habituais, como tecido parenquimatoso remanescente, pelo menos uma veia hepática livre de tumor e nenhuma infiltração do hilo hepático. Uma recidiva locorregional ou metástase adicional à distância foi excluída por estadiamento renovado antes da cirurgia hepática: exame clínico, ultra-som e, algumas vezes, mamografia, bem como cintilografia óssea e TC/RM do cérebro e tórax.
O intervalo mediano entre a cirurgia primária e a cirurgia hepática foi de 55 (intervalo de 1-177) meses. Apenas dois pacientes apresentaram uma metástase sincrônica do câncer de mama. Metástases bilobares foram observadas em oito casos. Cinco casos tiveram uma metástase hepática recorrente e oito pacientes tiveram história de recidiva de tumor locorregional tratado cirurgicamente. Um tratamento quimioterápico no passado foi realizado em 26 casos. Nenhum tratamento neoadjuvante para redução do tamanho da metástase antes da cirurgia hepática foi iniciado em nosso grupo de estudo. Hormônio pós-operatório e/ou quimioterapia foram recomendados em casos paliativos somente após exploração cirúrgica. O tratamento adjuvante após a ressecção hepática foi determinado pelo ginecologista ou oncologista dando tratamento adicional.
A cirurgia foi realizada em anestesia geral e o tratamento profilático antibiótico perioperatório foi aplicado. A ultra-sonografia intra-operatória foi empregada em todos os casos, além do exame visual e palpatório do fígado. Pinçamento vascular seletivo ou manobra de Pringle foi utilizado para controlar a perda sanguínea intra-operatória de acordo com os achados intra-operatórios. O tecido parenquimatoso foi ressecado por meio de um instrumento de dissecção, enquanto se ocluem as estruturas vasculares e os ductos biliares. A monitorização pós-operatória na unidade de terapia intensiva foi padrão após ressecção hepática.
Todos os cálculos estatísticos foram realizados com o software SAS, release 9.2 (© SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA). As taxas de sobrevivência foram comparadas com o teste logrank. A análise de regressão múltipla foi realizada usando uma regressão de Cox. Taxas de mortalidade de dois grupos em pontos fixos de tempo foram comparadas com o teste exato de Fisher. Resultados com valores inferiores a 0,05 foram considerados estatisticamente significativos e resultados com valores entre 0,05 e 0,10 foram estatisticamente apenas ligeiramente significativos.
3. Resultados
Resecção de todas as metástases foi possível em 21 casos (72%), e a mediana da duração da cirurgia foi de 144 (intervalo 28-285) minutos. A ressecção anatômica de acordo com os segmentos de Couinaud foi realizada em sete casos e a ressecção atípica em doze. Uma combinação dos dois métodos cirúrgicos foi empregada em dois pacientes. Ressecção extensiva (≥3 segmentos hepáticos) tornou-se necessária em seis casos. Oito operações terminaram como laparotomias exploratórias devido a metástases hepáticas e/ou carcinoses peritoneais não recuperáveis. Os achados intra-operatórios diferiram dos achados radiológicos pré-operatórios em 14 casos (48%). Porém, apenas 8 desses 14 pacientes (57%) apresentavam tumores e/ou carcinoses peritoneais não ressecáveis; nos outros casos, o padrão divergente de metástases hepáticas ainda era ressecável. A mediana da perda de sangue estimada foi de 200 (faixa de 50-1500) ml, e sete pacientes necessitaram de transfusões de sangue perioperatórias (24%). Em média, a permanência pós-operatória foi de 7 (faixa de 3 a 29) dias. A mortalidade em 30 dias e intra-hospitalar foi de 0%. Após a cirurgia uma complicação maior ocorreu sob a forma de vazamento biliar e dois casos de complicações menores com infecções do trato urinário e colangite foram registrados. A histopatologia revelou margens de ressecção positivas em três pacientes.
O seguimento médio foi de 22 (intervalo 2-65) meses, incluindo 12 eventos de morte de 24 pacientes. A taxa de sobrevida de um ano foi de 86% nos pacientes submetidos à ressecção hepática e de 37,5% nos pacientes intra-operatoriamente estimados como não previsíveis. As taxas de sobrevida de dois e cinco anos foram de 81% e 33%, respectivamente, nos pacientes submetidos à ressecção hepática. A taxa de sobrevida em ambos os grupos de pacientes está representada na Figura 1 na forma de um gráfico de Kaplan-Meier.
Figura 1
Sobrevida global dos pacientes após ressecção hepática (branco) e apenas exploração cirúrgica (preto).
A sobrevida média foi de 53 meses para os pacientes ressecados e apenas 7,5 meses para os pacientes sem ressecção. O teste logrank mostrou uma diferença ligeiramente significativa (). As taxas de sobrevida dos dois subgrupos em comparação não mostraram diferença significativa após 6 meses (); após 12 meses, entretanto, foram registradas taxas de sobrevida estatisticamente maiores para os pacientes ressecados () assim como após 18 e 24 meses ( e , resp.), usando o teste exato de Fisher.
O teste logrank provou que a taxa de sobrevida da amostra completa foi dependente das etapas T- () e N () assim como a classificação histopatológica () do tumor primário. O estágio N e a classificação histopatológica também influenciaram significativamente a sobrevida no subgrupo de pacientes ressecados (estágio N: ; classificação: ). A recorrência locorregional prévia () e a quimioterapia () não tiveram influência nas taxas de sobrevida. A idade dos pacientes () e o índice de massa corporal () não foram fatores que influenciaram significativamente. O teste logrank, entretanto, mostrou que o intervalo temporal entre a ressecção do câncer primário de mama e a ressecção hepática teve uma tendência a um fator prognóstico significativo ().
R0 ressecção () e o número de metástases () foram, além disso, fatores influenciadores significativos. As metástases bilobares (), com distribuição metastática desviante mas ainda resecável intra-operatoriamente (), e a extensão da ressecção () não mostraram influência significativa. Mesmo a transfusão de sangue perioperatória não teve influência na taxa de sobrevivência ().
Análise de regressão de Cox múltiplo revelou que a taxa de sobrevivência dependia principalmente da classificação do câncer primário de mama (hazard ratio 19,763, ) e ligeiramente do número de metástases determinado no pré-operatório (hazard ratio 1.503, ), enquanto as outras variáveis não tiveram influência significativa adicional.
4. Discussão
Ressecção completa das metástases foi possível em três quartos das nossas pacientes sem mortalidade e com baixa taxa de morbidade. O alto número de explorações exclusivamente cirúrgicas foi devido a metástases adicionais ou carcinoses peritoneais encontradas intra-operatoriamente não conhecidas do diagnóstico pré-operatório, levando a metástases não-recuperáveis. Este é um fenômeno comum em cirurgia hepática; a maioria das referências apenas relata a ressecção das metástases hepáticas. O uso consequente de técnicas modernas de imagem como a TC multislice ou a RM com contraste deve ser obrigatório para minimizar o risco de exploração cirúrgica somente nos dias de hoje, o que não era padrão em nossa população estudada. De acordo com nossos resultados, há uma referência na qual se declara uma taxa de ressecção de 66%. Em outro estudo, uma ressecção de metástase hepática com intenção curativa só foi possível em nove das noventa pacientes com câncer de mama (10%). No entanto, esta série foi obtida sem seleção pré-operatória de pacientes adequados . O desvio intra-operatório da distribuição da metástase (em 48% dos casos no presente estudo) não exclui a ressecabilidade em geral. Uma ressecção completa da metástase ainda foi possível em quase metade destes pacientes. Além do uso rotineiro de técnicas de imagem atualizadas, a laparoscopia em estadiamento combinada com ultra-som intra-operatório deve ser considerada para uma maior redução do risco de exploração cirúrgica apenas em pacientes com metástases hepáticas de câncer de mama, como foi dito recentemente .
As taxas de sobrevida de 1, 2 e 5 anos de 86%, 81% e 33% em nossas pacientes ressecadas correlacionam-se bem com as publicadas sobre metástases hepáticas tratadas cirurgicamente no câncer de mama para taxas de sobrevida de 1, 2 e 5 anos durante um período dos últimos 20 anos: 77-100% , 50-86% , e 9-61% , respectivamente. As taxas de sobrevivência para metástases hepáticas de câncer colorretal são comparáveis. A média da taxa de sobrevida global no presente grupo de pacientes também coincide com a indicada nas referências sobre a ressecção das metástases hepáticas em tumores não-colorretais não neuroendócrinos de 32-45 meses, incluindo câncer de mama e câncer de mama de 26-63 meses. Um benefício pós-operatório após a ressecção do câncer de mama metástase hepática pode ser melhor refletido pela sobrevida livre da doença. A falta deste ponto final é uma limitação do presente estudo devido a dados incompletos em uma análise retrospectiva. Estudos recentes relataram taxas médias de sobrevida livre da doença de 14-34 meses com taxas de sobrevida global correspondentes a 43-58 meses .
A presente série de pacientes ressecados R0 mostrou uma taxa de sobrevida significativamente maior em comparação com os pacientes com exploração cirúrgica apenas. Isto também foi observado em estudos sobre tumores não-colorretais não neuroendócrinos, incluindo câncer de mama e câncer de mama. Em geral, isto não é surpreendente devido às diferentes massas tumorais antes e depois da ressecção/exploração apenas. Uma revisão recente da literatura mostrou um benefício da ressecção nas metástases hepáticas do cancro da mama com uma sobrevida média de 38 meses em comparação com os 18 meses em pacientes com quimioterapia apenas. A maior limitação desta revisão consiste em pacientes selecionados também na população de ressecção. Falta ainda um estudo prospectivo randomizado e controlado sobre este aspecto. Em geral, o prognóstico de pacientes com câncer de mama metástase hepática com uma mediana de sobrevida de 6-14 meses é pobre .
O intervalo de tempo mediano entre a cirurgia do câncer primário de mama e a ressecção da metástase hepática foi de 55 meses em nossas pacientes e, portanto, novamente correlaciona bem com as referências conhecidas relatando 36-41 meses em pacientes com tumores não-corretais não neuroendócrinos incluindo câncer de mama e 19-75 meses em pacientes com câncer de mama . A amplitude deste intervalo como tal é um fator prognóstico ligeiramente significativo em nossas pacientes de acordo com os dados conhecidos sobre câncer de mama e tumores não-colorretais não neuroendócrinos, incluindo câncer de mama e câncer colorretal, embora este aspecto não tenha sido descrito em algumas das referências citadas acima. Em conformidade, o prognóstico de recidiva local no câncer de mama também é influenciado por este intervalo de tempo .
Outros fatores que influenciaram significativamente a taxa de sobrevida neste estudo foram as etapas T e N do câncer primário de mama. No entanto, os dados sobre as fases do tumor primário são discutidos de forma controversa nas referências . Por um lado, uma boa classificação histopatológica do câncer primário provou ser estatisticamente o fator prognóstico mais favorável, como aqui mostrado, o que já havia sido observado em exames de recorrência locorregional no câncer de mama . Por outro lado, existem referências nas quais a classificação do câncer primário de mama foi declarada irrelevante na metástase hepática .
O estado do receptor hormonal do câncer primário de mama parece ser relevante em alguns estudos, enquanto outros autores o recusam . Infelizmente, não podemos responder a esta pergunta para o nosso grupo de estudo. Nossos dados limitados neste ponto resultam do tratamento do câncer primário de mama em diferentes instituições e de um intervalo entre a cirurgia primária e a cirurgia hepática de até 17 anos. Embora a sobrevida de pacientes com câncer de mama metástase hepática seja influenciada pelo subtipo de câncer de mama, sendo o mais curto para pacientes com câncer de mama triplo negativo, o estado receptor do câncer primário de mama não é necessariamente o mesmo nas metástases. A conversão receptora é relativamente incomum, mas ocorre especialmente nas metástases hepáticas. O estado receptor de pacientes com câncer de mama que desenvolvem metástase hepática não é, portanto, um bom indicador para selecionar candidatos à ressecção hepática. Além disso, existem diversos padrões de expressão com diferentes fenótipos imunohistoquímicos, dependendo do local da metástase do câncer de mama. Por outro lado, os subtipos biológicos do cancro da mama têm tendência a dar origem a primeiras metástases distantes em certos locais do corpo .
O número de metástases provou ser um factor prognóstico relevante no nosso estudo. Os relatórios sobre a influência do número e tamanho das metástases são controversos. A extensão da ressecção e a distribuição intra-operatória das metástases não teve relevância prognóstica em nossos pacientes se a ressecção fosse possível. Algumas referências afirmam exatamente o contrário no que diz respeito à extensão da ressecção para cirurgia colorretal . A transfusão de sangue peri-operatória não teve relevância prognóstica em nosso estudo e também em um estudo adicional .
Quando um histórico de recidiva local não fez diferença no prognóstico de nossos pacientes de acordo com um estudo anterior, também se demonstrou ser depreciativo ao prognóstico . Existem, porém, subgrupos em pacientes com recidiva local de câncer de mama com um prognóstico mais favorável, de modo que uma seleção de pacientes no presente estudo é provável. No total, as taxas de sobrevida a 3 e 5 anos de pacientes com recidiva local são de 67 e 42%, respectivamente, e 57% dessas pacientes desenvolvem metástases. Ao contrário dos resultados do nosso estudo, a recorrência de metástases hepáticas foi descrita como um fator prognóstico negativo anteriormente .
Um problema geral em todos os estudos que lidam com esse tópico é o grupo de estudo não homogêneo e pequeno limitando mensagens fortes como em nossos resultados. Diferentes biologias tumorais dos cânceres subjacentes, diferentes históricos médicos e intervalos de tempo entre câncer primário de mama e metástase hepática, incluindo variação no tratamento endócrino anterior, bem como quimioterapia, e diferentes abordagens cirúrgicas levam a uma inevitável não homogeneidade. Existem estudos – como bem demonstrado – que a resposta à quimioterapia antes da metastasectomia é o principal fator prognóstico que define um resultado favorável. A percentagem de pacientes com ressecções R1/2 varia nas referências. Em um estudo com uma alta porcentagem desses pacientes, até 33% de recorrência de metástases hepáticas, foi afirmado . O problema acima mencionado com populações não homogêneas e pequenas de estudo progride ainda mais quando se leva em conta tratamentos alternativos como a quimioembolização transarterial e a ablação por radiofreqüência .
Em um debate contínuo, o câncer de mama é geralmente considerado como uma doença sistêmica , o que explica a posição reservada dos ginecologistas e oncologistas em relação a um tratamento local. A melhora das taxas de sobrevivência de pacientes selecionados após a ressecção de metástases hepáticas isoladas do câncer de mama, em comparação com a quimioterapia isolada, elogia esta linha de tratamento. Em combinação com o tratamento adjuvante após a ressecção do fígado, os resultados são comparáveis aos encontrados nas metástases hepáticas de câncer colorretal. Neste contexto, é importante mencionar que a taxa média de sobrevivência de pacientes com câncer de mama metástases hepáticas é de 6-14 meses . Portanto, é nossa opinião que em casos de suspeita de recidiva do câncer de mama um novo estadiamento deve focar o fígado considerando que a recidiva do tumor pode ser esperada e um tratamento cirúrgico pode ser indicado.
Os resultados deste estudo mostram que um grupo selecionado de pacientes com metástases hepáticas isoladas do câncer de mama se beneficia da ressecção cirúrgica completa. Este benefício foi obtido com uma baixa taxa de morbidade e sem mortalidade. Além disso, foram identificados vários fatores prognósticos. Para o nosso conhecimento, a classificação do câncer primário de mama é mostrado como um forte fator prognóstico na metástase hepática isolada pela primeira vez.
5. Conclusão
Resecção da metástase hepática do câncer de mama é viável e segura em pacientes selecionados. Dentro do nosso grupo de estudo pudemos encontrar vários fatores prognósticos pré e intra-operatórios para um resultado favorável. Alguns deles são concomitantes e outros contrários aos já mencionados, mas a ressecção por R0 é o único fator prognóstico consistente e bem documentado. Não há limites específicos quanto ao número e tamanho das metástases hepáticas do câncer de mama ou características do câncer primário de mama levadas em consideração se a ressecção R0 parecer realizável. A ressecção do fígado deve fazer parte de um tratamento multimodal de pacientes selecionados com metástase hepática de câncer de mama devido a um melhor resultado em comparação com pacientes com quimioterapia apenas, apesar de uma avaliação prospectiva aleatória ainda estar pendente. Neoadjuvante assim como o hormônio adjuvante e/ou quimioterapia devem ser discutidos no estabelecimento de uma operação planejada para melhorar ainda mais o resultado.
Conflito de Interesses
Os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste trabalho.
Contribuição dos autores
Malte Weinrich e Christel Weiß contribuíram igualmente para este trabalho.
Conhecimento
Os agradecimentos dos autores vão para a Sra. B. Kopp (Departamento de Cirurgia Geral, Visceral, Vascular e Pediátrica, Hospital Universitário do Saarland, Homburg/Saar, Alemanha) pela atualização do banco de dados hepáticos.