Research Journal of Infectious Diseases

Review

© 2014 Alexander P. Malyshkin ; licenciado Herbert Publications Ltd.

Este é um artigo de Acesso Livre distribuído sob os termos da Licença de Atribuição Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0), que permite o uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que a obra original seja devidamente citada.

Introdução

Avanços recentes em microbiologia, infectologia e outras ciências levam a entender que nossa visão sobre o significado biológico da interação entre microorganismos infecciosos e espécies hospedeiras suscetíveis deve ser revisada. Nós normalmente consideramos os micróbios como nossos inimigos, o que é apenas natural, pois eles causam doenças, algumas delas letais. Isto é frequentemente considerado como a luta pela existência em termos da teoria evolutiva de Darwin.

No entanto, primeiro, Darwin falou da “luta pela existência” competitiva metaforicamente, não significando que os competidores infligem danos diretos uns aos outros. Ele falou da aquisição por parte dos organismos de novidades evolutivas que lhes permitem escapar da competição e ocupar um nicho ecológico vago (se podemos usar o termo moderno).

Segundo, os microrganismos não poderiam de forma alguma ser chamados de concorrentes dos metazoários, sendo suas necessidades muito diferentes.

Terceiro, e mais importante, os microrganismos não têm razão biológica para patogenicidade: eles vivem de nutrientes contidos no corpo hospedeiro, mas morrem se o hospedeiro morre de doença. Assim, a patogenicidade até diminui a aptidão dos microrganismos e não poderia ser um caráter evolutivamente determinado.

A subdivisão das microfloras em “normal” e “patogênica” não é baseada em nenhum critério objetivo. Não apenas os microorganismos “patogênicos”, mas também os “normais” podem apresentar patogenicidade, que tem sido repetidamente observada tanto no século passado como no presente .

Ao mesmo tempo, o porte saudável é mais característico dos microorganismos “normais” do que da patogenicidade. Além disso, um porte saudável de bactérias patogênicas infecciosas é encontrado com cada vez mais freqüência. Segundo alguns autores, o transporte saudável ou assintomático de microrganismos contagiosos é mais frequente do que as doenças infecciosas. O conceito de suscetibilidade ativa sustenta que precisamente o porte saudável é a relação normal entre microrganismos infecciosos e espécies suscetíveis. Por exemplo, milhares de portadores saudáveis do patógeno cólera vivem ilesos na Índia. Portadores saudáveis do vírus da tuberculose, tifo, gonorréia, sífilis e patógenos da peste também não são raros. Geralmente, a patogenicidade parece mais uma exceção do que uma regra. Portanto, a patogenicidade não pode servir como critério de classificação dos microorganismos, nem pode ser um traço vantajoso que eles tenham desenvolvido no curso da evolução. A infecciosidade é um critério de classificação mais rigoroso neste caso, porque a infecciosidade, ao contrário da patogenicidade, é determinada pelas características específicas de cada espécie, tanto dos microorganismos como das espécies susceptíveis.

Infecções crônicas e infecciosidade
Infecções crônicas são uma grande preocupação para a saúde pública. A dificuldade de controlá-las teria sido mais fácil de entender se os microorganismos de focos crônicos apresentassem uma alta resistência a antibióticos, ou se deficiências imunológicas fossem invariavelmente encontradas em pacientes com infecções crônicas. No entanto, há muitos casos de infecções crônicas onde os patógenos são sensíveis aos antibióticos e o sistema imunológico é normal .

É verdade que bactérias resistentes a antibióticos também têm sido encontradas frequentemente em focos de infecção crônica; além disso, o efeito protetor dos biofilmes característicos das infecções crônicas é bem conhecido. Isto pode explicar porque as infecções crônicas são difíceis de tratar, mas não porque seus focos primários são formados no corpo do hospedeiro. Algumas doenças infecciosas (sífilis, frambésia, doença de pinta, ozena, rinoceroma, lepra, tuberculose, micobacterioses, etc.) são intrinsecamente crônicas; isto é, são crónicas desde o início em todos os doentes, independentemente da resistência dos seus patogénios aos antimicrobianos.

Provavelmente, as causas das infecções crónicas e a sua resistência ao tratamento tornar-se-ão mais claras se tentarmos relacionar a formação dos seus focos com a causa primária da infecciosidade em termos do conceito de susceptibilidade activa.

Notem que as infecções cujos patogénios são não contagiosos, ou seja não transmitidas de humano para humano (por exemplo, tétano, botulismo e gangrena gasosa) nunca assumem uma forma crónica. Em outras palavras, apenas microorganismos contagiosos causam infecções crônicas. A microflora normal é a mais contagiosa: todos os representantes de uma determinada espécie são infectados com ela logo após o nascimento, porque ela é permanentemente necessária para o hospedeiro.

Por isso, determinar a causa de contágio parece crucial para a compreensão das infecções crônicas.

Nesse sentido, de especial interesse são focos naturais de infecção crônica formada por microflora normal infecciosa em corpos humanos e animais saudáveis. Obviamente, a microflora normal é infecciosa e contagiosa e persiste cronicamente no corpo hospedeiro porque é necessária para o hospedeiro: microorganismos “normais” estão envolvidos na digestão de alimentos, incluindo a clivagem de proteínas e carboidratos, bem como a absorção de nutrientes e síntese de vitaminas. A microflora normal estimula a imunidade, direcionando sua atividade protetora contra bactérias patogênicas. Também suprime diretamente a reprodução de alguns microorganismos patogênicos. Precisamente estes microrganismos úteis formam focos naturais de infecção crônica não patogênica. Estas e outras funções úteis tornam necessário que o corpo hospedeiro seja cronicamente infectado com a microflora normal.

Assim, não é que “micróbios nos infectem”, mas sim que nós mesmos “nos infectemos” com a nossa microflora normal logo após o nascimento, o que eu chamo de suscetibilidade ativa. A sua contagiosidade é a nossa necessidade. Assim, a contagiosidade e infecciosidade dos microorganismos são em essência a capacidade do corpo hospedeiro de atrair a microflora que ele precisa, ao invés de uma propriedade dos próprios microorganismos.

A contagiosidade dos priões é uma evidência indireta mas importante em favor de um papel ativo do corpo hospedeiro na infecção. Enquanto se acredita que os microrganismos patogênicos são comumente forçados a entrar no corpo hospedeiro “para lutar pela vida”, o que poderia explicar sua infecciosidade e contagiosidade, os prions não são organismos, e esta explicação de contagiosidade é inaplicável a eles. Os priões são meramente moléculas proteicas, cuja “aptidão” é a aptidão para funcionar e não a adaptação para sobreviver. A infecciosidade dos priões e a suscetibilidade a eles são explicáveis apenas pelo envolvimento ativo dos priões no metabolismo do hospedeiro por “iniciativa própria” do hospedeiro. Os priões patológicos (PrPsc) são isoformas de priões normais da proteína intracelular (PrPc); isto é, PrPsc e PrPc são muito semelhantes um ao outro. Portanto, um macroorganismo envolve ativamente priões patológicos, juntamente com os normais, em seu metabolismo.

A questão da contagiosidade envolve uma questão importante: Qual é a diferença fundamental entre uma microflora “normal” e microorganismos “patogênicos”? Obviamente, não há diferença essencial entre eles: ambos são infecciosos, e ambos podem ser patógenos de doenças infecciosas ou, alternativamente, persistir em um portador saudável. A infecção crônica e as epidemias também são características tanto das microfloras infecciosas “normais” quanto das “patogênicas”. Na verdade, a maior “epidemia”, que nunca terminará, é causada pela microflora normal. Como a cronização da infecção com a microflora “normal” resulta de sua necessidade permanente para o hospedeiro, então, dada a semelhança essencial entre a microflora normal e a patogênica, é concebível que também se formem focos de infecção patogênica crônica porque o hospedeiro precisa deles.

Esta suposição pode parecer absurda à primeira vista. Que benefício poderia ser esperado dos micróbios causadores da doença? Entretanto, primeiro, microorganismos “normais” às vezes também causam doenças; segundo, os “patogênicos” nem sempre as causam e podem ser úteis a um portador saudável. De fato, há um corpo crescente de evidências de que muitos microrganismos infectantes e contagiosos “patogênicos” são úteis sob condições de porte saudável ou assintomático.

Acredita-se que retrovírus endógenos foram vírus exógenos comuns no passado evolutivo, e muitas vezes causaram explosões de doenças em espécies suscetíveis. Atualmente, estes vírus ou, para ser preciso, seus genes constituem uma proporção notável dos genomas humano, animal e vegetal, onde servem como elementos transponíveis.

Existem evidências de que genes retrovirais no genoma do tabaco participam da defesa antiviral. A perda ou disfunção de alguns genes de retrovírus endógenos expressos na placenta da ovelha perturba a formação da placenta e leva a abortos espontâneos. Note que a disfunção, e não a função, dos genes do retrovírus endógeno leva à patologia. Assume-se que a própria origem dos mamíferos placentários é resultado da coevolução de animais e retrovírus .

Mycobacteria, vírus da coriomeningite linfocítica, filariose e esquistossomas foram encontrados para prevenir a diabetes mellitus em ratos consanguíneos . Extractos de estreptococos e klebsiellae injectados juntamente com o adjuvante completo de Freund têm um efeito protector semelhante . Estes e outros dados similares levaram à hipótese de higiene, que relaciona o recente aumento da incidência de doenças somáticas não infecciosas (alérgicas, auto-imunes e algumas outras) com o uso excessivo de medidas higiénicas destinadas a exterminar os microrganismos no nosso ambiente próximo. Estudos recentes sobre a taxa de doença de Alzheimer produziram evidências conclusivas para este conceito. A diminuição da carga microbiana provou estar relacionada com o aumento da incidência do Mal de Alzheimer .

Assim, quaisquer microorganismos infecciosos e contagiosos, “normais” ou “patogênicos”, podem ser úteis e prejudiciais. Como os organismos multicelulares são ativamente suscetíveis à microflora normal porque suas propriedades úteis são necessárias para o hospedeiro, apesar de que os mesmos microrganismos podem causar doenças, devemos concluir que focos crônicos de microrganismos “patogênicos” também são formados porque o hospedeiro precisa deles. É claro que, se um fenômeno natural tem aspectos nocivos, isto não significa que seja essencialmente nocivo. Há uma compreensão crescente de que a existência de doenças infecciosas não significa que os microrganismos contagiosos existam para causar danos às espécies susceptíveis. Microorganismos contagiosos podem, sob diferentes condições, ou cumprir funções úteis no corpo hospedeiro ou causar doenças, como é o caso da microflora normal. Contudo, é precisamente a necessidade das suas funções úteis para o hospedeiro que determina a suscetibilidade activa aos microrganismos. A sua contagiosidade, mais do que a patogenicidade, é uma característica específica dos microrganismos e das espécies hospedeiras susceptíveis. O fato da contagiosidade ser uma parte integrante permanente das relações interespecíficas indica sua origem evolutiva ao invés de acidental e sugere que ela é necessária tanto para os microorganismos quanto para o hospedeiro.

Contagiosidade é na verdade a capacidade do corpo hospedeiro de envolver microorganismos em suas funções vitais (suscetibilidade ativa), ao invés de uma propriedade dos microorganismos. No entanto, existe também uma susceptibilidade passiva, por exemplo, a já mencionada susceptibilidade dos humanos ao tétano, botulismo e agentes patogénicos das gangrenas gasosas. Estes microrganismos penetram acidentalmente no corpo humano, o que parece ser um bom meio nutriente para eles. Para a susceptibilidade ativa, um conjunto adequado de nutrientes no corpo hospedeiro não é suficiente; muitas bactérias patogênicas crescem em meio nutriente preparado a partir de tecidos de animais nos quais elas nunca causam doenças sob condições naturais. Por exemplo, a cólera vibriosa cresce em caldo de carne, mas o gado nunca tem cólera. Para que um hospedeiro se torne susceptível a microorganismos, é necessária uma certa actividade por parte do organismo hospedeiro; ou seja, a contagiosidade de um microorganismo é uma consequência directa da susceptibilidade activa do hospedeiro. É por isso que os microrganismos não contagiosos podem infectar acidentalmente o corpo humano mas não causam infecções crônicas.

Existem aparentes exceções a esta regra. Por exemplo, a Escherichia coli uropatogênica (UPEC), que às vezes causa infecções crônicas do trato urinário, não é contagiosa.

Isso pode ser explicado como a seguir. Uma vez que a contagiosidade é principalmente necessária e determinada pelo hospedeiro, uma infecção não é transmitida, a menos que exista um indivíduo activamente susceptível no ambiente próximo. Contudo, a susceptibilidade activa é susceptível de variar tanto em diferentes espécies como em diferentes indivíduos dentro de uma espécie. A variação interespecífica é expressa no facto de espécies diferentes terem microfloras normais de composições diferentes. A variação individual pode consistir em que os indivíduos diferem uns dos outros no grau de susceptibilidade activa, sendo alguns deles praticamente insusceptíveis a um determinado patogénio: mesmo durante epidemias graves, nem todas as pessoas que contactam de perto com um doente ficam infectadas. A susceptibilidade activa também pode mudar no decurso da ontogenia. Sabe-se que crianças com menos de um ano de idade, cujo sistema imunológico ainda é imaturo, raramente têm cólera. Estas considerações sugerem que um aumento populacional da susceptibilidade activa a certos microrganismos como resultado de mudanças nas condições ambientais é um dos principais pré-requisitos de uma epidemia.

Podemos assumir que a susceptibilidade activa à UPEC ocorre de facto nas populações humanas, mas é bastante raro porque este microrganismo é necessário apenas para alguns humanos com características individuais específicas. Em alguns deles, a UPEC causa infecção crônica. Entretanto, como a freqüência populacional de suscetibilidade à UPEC é baixa, a doença quase nunca é transmitida de humano para humano; ou seja, não é contagiosa.

Em resumo, as considerações acima levam a entender que um micróbio patogênico infeccioso pode ser tanto um “inimigo” quanto um “amigo”. Normalmente, todos os microrganismos infecciosos servem funções úteis no hospedeiro, e é por isso que eles são infecciosos em primeiro lugar. A perturbação destas interações normais, evolutivamente determinadas entre os microrganismos infecciosos e seus hospedeiros leva a doenças infecciosas.

Impplicações práticas
Assim, a necessidade de focos de infecção crônica para o corpo hospedeiro é a razão provável pela qual as doenças causadas por eles são tão difíceis de curar. Mesmo que um foco de infecção crônica natural seja eliminado, o hospedeiro irá “infectar-se” com os mesmos microorganismos novamente porque ainda precisa deles. Isto pode ser exemplificado por animais livres de germes nascidos e criados em condições estéreis e sem a microflora normal. Quando transferidos para o ambiente normal, estes animais são imediatamente infectados com os microrganismos necessários. É concebível que este seja também o caso no tratamento de infecções crónicas: se o tratamento antibacteriano mata todos os microrganismos num foco de infecção (o que provavelmente acontece), o paciente será reinfectado em breve. É por isso que as infecções crónicas desafiam a cura. Não sabendo disto, consideramos este fracasso da terapia anti-infecciosa como prova de que, por algumas razões, não há maneira de lidar com infecções crónicas. No entanto, as considerações acima permitem-nos sugerir outras abordagens ao tratamento. Como mencionado acima, alguns pesquisadores acreditam que os retrovírus endógenos costumavam ser vírus exógenos comuns no passado remoto. Como as interações com eles freqüentemente resultam em explosões de doenças virais, a evolução tomou o curso de incluir os genes necessários desses vírus no genoma dos hospedeiros multicelulares; esses genes são agora chamados de genes retrovirais endógenos. Quanto às bactérias, muitos genes humanos apresentam uma semelhança óbvia com os genes bacterianos. Desta forma, a sábia Natureza “matou duas aves com uma cajadada só”: por um lado, as espécies susceptíveis receberam o que necessitavam dos vírus e bactérias; por outro lado, estas espécies livraram-se da suscetibilidade activa a estes microrganismos e, consequentemente, das doenças por eles causadas. Em teoria, se conseguíssemos, seguindo o traje da Natureza, integrar certos genes de microorganismos que formam um foco de infecção crônica no genoma do paciente, a suscetibilidade ativa a esta infecção teria que desaparecer, e o foco de infecção poderia ser eliminado com um tratamento antibiótico padrão. Poderíamos até passar sem manipulações transgênicas no tratamento de infecções crônicas humanas e animais. O corpo eventualmente precisa dos produtos de certos genes microbianos e não dos próprios genes. Assim, esses produtos poderiam ser isolados e usados como medicamentos. O pedido de patente do novo método de prevenção de doenças infecciosas foi publicado pela Organização Mundial da Propriedade Intelectual; entretanto, o método ainda não foi desenvolvido experimentalmente .

Conclusões

As considerações acima poderiam explicar as causas das infecções crônicas e mostrar novas abordagens para seu tratamento, integrando certos genes microbianos no genoma do paciente ou administrando os produtos desses genes no corpo. No estado actual da medicina, com a resistência aos antibióticos a ser generalizada, a procura de novas abordagens para o tratamento de doenças infecciosas é uma tarefa importante. No entanto, a abordagem aqui sugerida levanta muitas questões que devem ser respondidas antes da sua implementação prática. Quais são exatamente as funções úteis dos focos crônicos da microflora “patogênica” no corpo hospedeiro? Por que, ao contrário dos genes dos retrovírus endógenos, os genes dos patógenos exógenos modernos não foram transferidos para os genomas das espécies sensíveis? Que fatores promovem a transformação de um porte saudável em uma doença infecciosa? Que genes microbianos devem ser integrados no genoma hospedeiro, e no genoma de quais células exatamente? Como devemos fazer isso? Aparentemente, esta lista de perguntas não respondidas está longe de estar completa. Há motivos para acreditar, no entanto, que a pesquisa coordenada nas áreas mencionadas acima nos permitirá eventualmente lidar razoavelmente com processos de infecção, que, por um lado, são necessários para as espécies susceptíveis, mas, por outro lado, causam doenças se saírem do controle. Este trabalho exigirá, sem dúvida, muito esforço e a participação de mais de uma equipa de investigação. Espero que este trabalho seja um passo no sentido de encontrar potenciais participantes em tal colaboração, onde possamos adquirir conhecimentos fundamentais, bem como desenvolver aplicações médicas.

Interesses concorrentes

O autor declara que não tem interesses concorrentes.

>

Conhecimento

Sou grato ao Prof. V.M. Boev, Prof. A.I. Smolyagin e V.L. Ushakov pela sua ajuda na preparação deste artigo.

História da publicação

Editores: Triveni Krishnan, Instituto Nacional de Cólera e Doenças Entéricas, Índia.
Daniel Hubert Darius J, Escola de Medicina Johns Hopkins, EUA.
EIC: Ishtiaq Qadri, Universidade Rei Abdul Aziz, Arábia Saudita.
Recebido: 21-Mai-2014 Final Revisado: 22-Jul-2014
Aceito: 25-Jul-2014 Publicado: 08-Ago-2014