Patogênese
A etiologia e fisiopatologia da CP/CPPS permanece um mistério, embora mecanismos neurológicos centrais provavelmente desempenhem um papel. Pacientes com PPS não apresentam evidência de infecção; não apresentam uretrite, câncer urogenital, restrição uretral ou doença neurológica envolvendo a bexiga, e não apresentam nenhuma doença evidente do trato renal. Portanto, a etiologia exata da CP/ CPPS é desconhecida. O principal fator que continua a ser avaliado em pacientes com CP / CPPS é se a infecção e inflamação são responsáveis pela sintomologia clínica desses pacientes. A dificuldade em identificar mecanismos etiológicos e obter terapias eficazes provavelmente se deve à heterogeneidade de fatores que contribuem para a PC/CPPS. Apesar dessa complexidade, a maioria dos especialistas concorda que a dor é a característica que define a condição.
O conceito inicial de infecção e inflamação surgiu quando True et al , analisaram o resultado da histopatologia da próstata em 368 biópsias de 97 pacientes com CP/CPPS. Nesses pacientes a inflamação prostática foi detectada em apenas 33% dos pacientes, incluindo 29% com infiltrado leve (menos de 10 leucócitos por campo de 1 mm.) e 4% com infiltrado moderado (entre 10 e 200) ou grave (mais de 200). Dos 3 pacientes com inflamação moderada, 1 tinha distribuição glandular, 1 periglandular e 3 leucócitos de distribuição multifocal ou difusa no interstício. Embora 33% dos pacientes tivessem inflamação nas biópsias de próstata, apenas 5% dos 97 pacientes apresentavam inflamação moderada a grave. Este estudo questionou a associação e o papel da inflamação na patogênese da CP/CPPS. Apesar disso, a CP/CPPSP continua a ser diagnosticada com base nos sintomas. É diagnosticada a partir de um histórico de dor geniturinária persistente e ausência de outras patologias do trato urinário inferior. A gravidade da doença, sua progressão e resposta ao tratamento só pode ser avaliada por meio de um instrumento validado de pontuação de sintomas .
Patientes com CP/CPPS são diagnosticados tradicionalmente usando o teste padrão ouro de quatro vidros para localização bacteriana . No entanto, como este teste é complicado de realizar e, portanto, a eficiência do diagnóstico pode ser aumentada de forma rentável através de um simples procedimento de rastreio, ou seja, o teste de duas lentes de vidro, ou pelo teste pré e pós-massagem (PPMT) , com o PPMT capaz de indicar o diagnóstico correcto em >96% dos pacientes . Estes testes utilizam o conceito de leucócitos como um marcador de inflamação. Os leucócitos podem ser encontrados no plasma seminal e líquido prostático de pacientes assintomáticos e em pacientes com dor pélvica .
Schaeffer et al , examinaram se leucócitos e bactérias se correlacionam com a gravidade dos sintomas em homens com prostatites crônicos/síndrome de dor pélvica crônica. Nesta publicação marcante, 488 homens foram classificados nos critérios CP/CPPS critérios NIH. Os participantes foram classificados na categoria IIIa com base na contagem de leucócitos de 5 ou mais, ou 10 ou mais (5+, 10+) na secreção prostática expressa, ou 1+ ou 5+ na urina de secreção prostática pós-expressão (urina anulada 3) ou sêmen. Os uropatógenos foram classificados como localizadores se as espécies bacterianas designadas estivessem ausentes na urina anulada 1 e urina anulada 2 mas presentes na secreção prostática expressa, urina anulada 3 ou sémen, ou presentes na secreção prostática expressa, urina anulada 3 ou sémen em concentrações logarítmicas superiores às da urina anulada 1 ou 2. As associações entre sintomas e inflamação e infecção foram investigadas usando métodos generalizados de Mantel-Haenszel. De todos os participantes 50% tinham leucócitos uretrais e de 397 com amostras de secreção prostática expressa 194 (49%) e 122 (31%) tinham 5+ ou 10+ leucócitos em secreção prostática expressa, respectivamente. A prevalência da categoria IIIa variou de 90% a 54%, dependendo do conjunto composto de pontos de corte. Nenhuma das medidas do índice foi estatisticamente diferente (p >0,10) para subgrupos de leucocitose selecionados. Com base nas culturas de próstata e sêmen, 37 dos 488 homens (8%) tinham pelo menos 1 uropatógeno localizador. Nenhuma das medidas do índice foi estatisticamente diferente (p >0,10) para subgrupos de cultura bacteriana selecionados. Assim, os autores concluíram que homens com prostatite crônica recebem rotineiramente terapia anti-inflamatória e antimicrobiana apesar de leucócitos e contagens bacterianas que não se correlacionam com a gravidade dos sintomas. Estes achados sugerem que outros fatores além dos leucócitos e bactérias também contribuem para sintomas associados à síndrome da dor pélvica crônica.
Baseado em estudos atuais o iniciador do processo inflamatório em CP / CPPS dentro da próstata é pensado como uma infecção local, irritação química, desabamento disfuncional, refluxo intraductal, distúrbios neuromusculares ou um processo imunológico. Independentemente do fator desencadeante, o processo inflamatório resultante causa edema tecidual e aumento da pressão intra-prostática levando a hipoxia local e lesão tecidual induzida por mediadores variados. Isto leva à alteração da neurotransmissão nas fibras nervosas sensoriais, resultando assim na dor e outros sintomas associados à condição. Apresentamos agora cada etiologia associada à PC / CPPS.
As etiologias comuns associadas à PC / CPPS incluem
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4A. Infection
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4B. Inflamação e Autoimunidade
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4C. Neurological
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4E. Psychological
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4F. Condições Adicionais
4A. Infecção
>Um episódio agudo de prostatite e episódios recorrentes de prostatite crônica pode ser causado por organismos que são comumente responsáveis por Infecções do Trato Urinário (IU). A maioria dos organismos isolados nos dois grupos de pacientes inclui Escherichia coli na comunidade. Além disso, as bactérias responsáveis por ambas as prostatites agudas e crónicas incluem Pseudomonas e Streptococcus faecalis. Os sintomas de CP / CPPS são idênticos aos da infecção da próstata. Pontari et al , conduziram um questionário para avaliar as características demográficas, comportamentais, clínicas e de história médica de homens com prostatites crônicas/síndrome da dor pélvica crônica (PC/CPPS) e controles assintomáticos. Em seu estudo analisaram o desfecho de 463 homens com CP/CPPS e 121 controles assintomáticos por idade. Curiosamente, em comparação com os controles, homens com CP/CPPS reportaram uma prevalência significativamente maior de uretrite inespecífica ao longo da vida (12% vs 4%, P = 0,008), doença cardiovascular (11% vs 2%, P = 0.004), doença neurológica (41% vs 14%, P < 0,001), doenças psiquiátricas (29% vs 11%, P < 0,001), e doenças hematopoiéticas, linfáticas ou infecciosas (41% vs 20%, P < 0,001). Assim, o resultado desta publicação sugere que uma série de condições médicas auto-relatadas estão associadas à PC/CPPS com uma maior proporção relatando um histórico de ureterite não específica causada por infecções herpéticas gonorreicas, tricomonais e henitais. Também foi sugerido que episódios raros de cistite recorrente em homens jovens são causados por infecções secundárias dos ductos prostáticos.
Um fator importante associado com infecções recorrentes em PC é a infecção uretral ascendente e refluxo de urina para os ductos ejaculatórios e prostáticos. As bactérias podem ser isoladas preferencialmente a partir de uma secreção prostática expressa (EPS) ou de uma amostra de urina de massagem pós-prostática em vez da amostra de urina da corrente média (MSU) ou podem ser demonstradas na amostra de biópsia prostática . O conceito de refluxo intraprostático foi demonstrado por Kirby et al . Nesta publicação, os autores injetaram partículas de carbono nas bexigas de homens prestes a serem submetidos a uma ressecção transuretral da próstata (TURP). Na análise histológica da peça ressecada da TURP, foi possível demonstrar partículas de carbono que sugeriram um refluxo intraprostático.
Blacklock et al , observaram que algumas pacientes com CP / CPPS tinham alguns patógenos identificados em culturas vaginais de seus parceiros sexuais. Magri et al , avaliaram 55 pacientes sintomáticos com PC / CPPS que foram submetidos a testes segmentados para localização de Chlamydia trachomatis na urina inicial (VB1), secreções prostáticas (EPS), pós-massagem anulada (VB3) ou amostras de sêmen. Os pacientes foram divididos em três grupos de tratamento: o grupo “envolvimento uretral” (VB1 positivo, EPS/VB3/semen negativo) foi tratado com 500 mg dia(-1) de azitromicina durante 3 dias. O grupo “prostatite” (VB1 negativo, EPS/VB3/semen positivo) com combinação de levofloxacina-azitromicina por 4 semanas. Um terceiro grupo, ‘Urethral and Prostate group’ (VB1, EPS/VB3/semen positivo) recebeu ambos os tratamentos em sequência. Nos pacientes com prosatite, a erradicação da Chlamydia trachomatis foi acompanhada por uma melhoria acentuada e sustentada dos sintomas e por uma diminuição significativa dos níveis séricos do antígeno prostático específico (PSA). Em comparação com pacientes uretrais, submetidos a rápida regressão dos sintomas relacionados à micturição dolorosa após a azitromicina de curto prazo, os pacientes U+P apresentaram persistência de sintomas e patógenos em VB3/EPS/semen e necessitaram de tratamento adicional com levofloxacina-azitromicina de 4 semanas para alcançar a erradicação do patógeno, regressão dos sintomas e diminuição do PSA. Os resultados desta publicação sustentam um papel causal da Chlamydia trachomatis em CP / CPPS.
Mardh et al , avaliaram o papel da Chlamydia trachomatis em prostatites não agudas e foram investigados por técnicas culturais e serológicas em um estudo com 53 homens adultos. C. trachomatis foi isolada da uretra de apenas um dos 53 pacientes e de nenhum dos 28 espécimes de fluido prostático dos mesmos pacientes. Através de um teste microimunofluorescente modificado, foram detectados anticorpos IgG séricos de clamídia a um título de 1/64 ou superior, ou anticorpos IgM a um título de 1/8 ou superior, ou ambos, em seis dos doentes, sugerindo uma infecção clamídia recente ou actual, enquanto os anticorpos IgG ou IgA a um título de 1/8 ou superior foram detectados nas amostras de fluido prostático de dois dos 28 homens estudados. Nos sete pacientes com evidência de infecção por clamídia, assim como em outros 13 dos 53 pacientes estudados, os sintomas sugeriram uretrite não-gonocócica (UNG), em vez de prostatite. Assim, neste estudo, C. tracomatis parece desempenhar um papel etiológico menor, se houver, em CP / CPPS.
Baseado na literatura e evidências atuais, continua a haver inconsistências na resposta ao tratamento antibacteriano e a incapacidade de isolar consistentemente quaisquer organismos patogênicos nos espécimes apropriados em pacientes com CP / CPPS.
4B. Inflamação e auto-imunidade
Pensa-se agora que ambas inflamações agudas e crônicas estão associadas à CP / CPPS. O núcleo da Inflamação reside na presença de citocinas pró e anti-inflamatórias presentes com a próstata, em comparação com os pacientes assintomáticos normais. As principais citocinas ligadas à CP / CPPS são a Interleucina – 8 , a Interleucina – 10 e o Fator de Necrose Tumoral – alfa (TNF-α) .
A concentração de ácido cítrico é um parâmetro significativo da função da glândula prostática. Quantidades substanciais de ácido cítrico são produzidas e armazenadas na glândula. Além do ácido cítrico, observa-se agora um novo interesse na avaliação dos níveis de leucócitos polimorfonucleares (PMN) e elastase de PMN em pacientes com PC / CPPS. Zdrodowska-Stefanow et al , avaliaram leucócitos de PMN, elastase de PMN e concentrações de ácido cítrico em pacientes com prostatite crônica, independentemente da etiologia e em um grupo paralelo com infecção por tracomatite C. Neste trabalho, a análise das secreções prostáticas expressas (EPC) de 46 pacientes com prostatite crônica foi avaliada para contagem de leucócitos, elastase de PMN (ELISA) e concentrações de ácido cítrico. Todos os pacientes têm uma análise adicional para a infecção por C. trachomatis (reação em cadeia da ligase). A análise confirmou o aumento da contagem de células de PMN (≥10 por campo de alta potência) em 73,9% dos pacientes e o aumento da concentração de elastase de PMN (<250 ng/ml) em 78,3%. Em 44,4% dos pacientes a concentração de elastase indicou moderada (250-1000 ng/ml) e em 55,6% de infecção aguda (≥1000 ng/ml). A diminuição da concentração de ácido cítrico (<18,12 mg/ml) no EPS foi encontrada em 65,2% dos homens. C. Tracomatis prostate infection was detected in 17.4% of the patients and all of these men had higher inflammation parameters and lower citric acid concentrations. Os autores concluíram que a CP /CPSS associada à infecção por C. trachomatis foi acompanhada por um aumento nos marcadores inflamatórios e uma diminuição na concentração de ácido cítrico.
Autoimunidade é caracterizada pelo reconhecimento do auto pelo sistema imunológico com a resposta imunológica resultante destruindo ou danificando células e tecidos normais. Os linfócitos T são os principais responsáveis pelo reconhecimento de antigénios pelo sistema imunitário. As células T CD4 reconhecem antígenos peptídeos processados em associação com a molécula MHC classe II e desempenham um papel significativo na função effector das células T CD8 e na ativação das células B. Em trabalhos anteriores mostramos que componentes solúveis em sêmen normal podem ser reconhecidos pelos linfócitos CD4 T em homens com CP/CPPS . O conceito atual de auto-imunidade é melhor reconhecido em pacientes com prostatite granulomatosa não específica (NSGP). Dentro deste grupo de pacientes é o alelo HLA classe II DRB1*1501 em homens caucasianos está associado a CP/CPPS .
Em um artigo de referência avaliando a ligação entre auto-imunidade e CP/CPPS, Kouiavskaia et al , com o objetivo de avaliar se células T de um grupo de homens com CP/CPPS reconheceriam peptídeos derivados das proteínas prostáticas normais do antígeno prostático específico da próstata (PSA) e fosfatase ácida prostática (PAP). Os autores utilizaram células T CD4 purificadas do sangue periférico de 31 pacientes com CP/CPPS e do preparo da buffy coat de 27 doadores normais de sangue masculino que foram estimulados em vitrowith por um painel de peptídeos imunogênicos de PSA e PAP e ensaiados para reatividade com os peptídeos pelo ensaio ELISPOT IFN-γ. Os dados deste estudo sugerem que os peptídeos como o PAP133-152, PAP173-192, PSA171-190, PSA221-240 representam epitopos promíscuos capazes de serem apresentados por diferentes alelos HLA-DR. O alto nível da promiscuidade dos peptídeos foi suportado pelos resultados de ambas as análises de expressão dos alelos MHC classe II pelos indivíduos que responderam aos peptídeos no ensaio ELISPOT IFN-γ e análise da ligação direta dos peptídeos às moléculas MHC classe II. Os ensaios in vitrofuncionais mostraram que células T autoreactivas específicas para os peptídeos estão presentes e podem ser activadas nos doentes com CP/CPPS e nos dadores normais de sangue masculino, identificaram a PAP como uma possível proteína alvo para a reactividade auto-imune nos doentes com CP/CPPS e demonstraram que as reacções auto-imunes ao peptídeo imunodominante PAP173-192 podem estar envolvidas no desenvolvimento da doença. Os dados suportaram a auto-imunidade como uma etiologia potencial para CP/CPPS em alguns pacientes e sugerem que as terapias imunossupressoras podem logicamente ser testadas no tratamento desta desordem complexa e frustrante. Os autores constataram que o Peptide PAP173-192 foi mais frequentemente reconhecido pelas células T CD4 dos pacientes com CP/CPPS em comparação com os doadores saudáveis. A reatividade do peptídeo foi mais comumente observada em casos comparados a doadores normais de sangue masculino para qualquer peptídeo PSA ou qualquer peptídeo testado. Este estudo demonstrou uma forte ligação entre auto-imunidade e CP/CPPS, pois as células T CD4 de pacientes com CP/CPPS tinham uma maior frequência de reconhecimento das proteínas auto-prostáticas PAP e PSA em comparação com doadores normais de sangue masculino.
4C. Neurológico
CP/CPPS está associado com o paciente desenvolvendo dor e isto sugere uma possível ligação neurológica com o diagnóstico. A dor percebida por esses pacientes pode ser uma combinação de dor local dentro da pélvis ou dor mais central. Assim, uma outra hipótese no desenvolvimento da CP/CPPS inclui a disfunção do sistema nervoso que atribui aos sintomas dos pacientes. Apesar de atribuir uma forte ligação neurológica, poucos dos agentes que têm sido estudados em ensaios clínicos visam directamente as vias da dor, particularmente as do sistema nervoso central (SNC). Estudos recentes em modelos animais sobre rotulagem retrógrada da próstata e pavimento pélvico indicam que existem células duplamente rotuladas no gânglio radicular dorsal no cordão lombar e sacral. Pensa-se que os pacientes com CPPS têm uma sensação alterada do períneo em comparação com os pacientes de controlo sem CP/CPPS. O mecanismo desta ‘alteração’ do períneo é mal compreendido e pensa-se que esteja relacionado com a distrofia simpática reflexa do períneo e pavimento pélvico .
4E. Psicológico
Estres psicológicos também é comumente associado com a exacerbação dos sintomas relacionados à CP/CPPS. A evidência inicial de um forte vínculo psicológico foi após Wallner et al , coletaram dados de 703 homens inscritos no Flint Men’s Health Study, um estudo de saúde baseado na população de homens afro-americanos. Os participantes foram entrevistados sobre seu histórico de saúde e fatores de estilo de vida, tais como atividade física. Eles também responderam perguntas sobre estresse e saúde emocional. Neste estudo a saúde emocional deficiente, os altos níveis de stress (como percebido pelos participantes do estudo), e a falta de apoio social foram associados a um histórico de PC. Os resultados foram consistentes com um estudo anterior de Collins et al , que também reconfirmaram que pacientes com estresse grave no trabalho ou em casa eram 1,2 e 1,5 vezes mais propensos a relatar PC, respectivamente, do que aqueles cujas vidas eram relativamente livres de estresse.
Ullrich et al , o estresse associado foi um importante fator responsável pelo desenvolvimento da PC/CPPS. Neste estudo, 200 homens foram entrevistados sobre o nível de estresse e o grau de intensidade da dor por telefone um mês após os homens terem sido diagnosticados com PC e, novamente, três, seis e 12 meses depois. Esta publicação concluiu que os homens com maior percepção de estresse durante os seis meses seguintes ao diagnóstico estavam com mais dor após um ano do que aqueles que experimentaram menos estresse. Apesar das limitações do estudo, como a falta de dados de saúde dos participantes antes do diagnóstico, o trabalho concluiu que o tratamento em pacientes com PC / CPPS deveria incluir técnicas de gerenciamento do estresse.
4F. Condições adicionais de saúde
As condições adicionais de saúde associadas à PC / CPPS incluem – Síndrome do intestino irritável, Fibromialgia e síndrome da fadiga crônica.