Genetics of the reward paths
Alcohol addiction and dependence of late has been shown to be affected by the influence of genes. A presença de tais genes não confirma se uma pessoa se tornará viciada em álcool, mas há uma alta correlação entre os portadores de tais genes e o vício em álcool.
Gens candidatos sugeridos no desenvolvimento do vício em álcool estão envolvidos nas vias dopaminérgicas, serotoninérgicas, GABA e glutamato.
Caminho da dopamina
Na via dopaminérgica, um desses genes é um receptor de dopamina D2 (DRD2) que codifica um receptor de dopamina.
Dopamina é um neurotransmissor importante envolvido no mecanismo de recompensa no cérebro e, portanto, influencia o desenvolvimento e recidiva da AD. As vias da dopamina e da serotonina são mostradas como em .
Diagrama representando as vias da dopamina (azul) e serotonina (vermelha) no cérebro juntamente com as respectivas funções de cada uma
É classificado como uma catecolamina (uma classe de moléculas que servem como neurotransmissores e hormônios). É uma monoamina (um composto contendo nitrogénio formado a partir do amoníaco pela substituição de um ou mais átomos de hidrogénio por radicais hidrocarbonados). A dopamina é um precursor (precursor) de adrenalina e uma molécula estreitamente relacionada, a noradrenalina.
O gene DRD2 no cromossomo 11 (q22-q23) tem sido associado ao aumento do consumo de álcool através de mecanismos que envolvem atribuições de saliência de incentivo e desejo em pacientes alcoólicos. O DRD2 é um receptor acoplado à proteína G localizado em neurônios dopaminérgicos pós-sinápticos que está centralmente envolvido em vias mesocortico-mediadoras de recompensa. O gene DRD2 codifica 2 isoformas molecularmente distintas com funções distintas. A sinalização através dos receptores dopaminérgicos D2 rege funções fisiológicas relacionadas à locomoção, produção hormonal e abuso de drogas.
Este gene DRD2 mostra polimorfismos de 3 tipos, nomeadamente: -141c ins/del; Taq1B; Taq1A. O alelo -141c ins/del e o alelo Taq1A têm sido implicados com maiores riscos de AD. Com relação ao alelo Taq1A, pacientes com DA com o alelo DRD2 A (1), são caracterizados por maior gravidade de seu distúrbio em uma gama de índices de consumo de álcool problemáticos, quando comparados com pacientes sem este alelo. O polimorfismo da Taq1A também tem sido implicado em distúrbios de conduta, fenótipo comportamental de impulsividade e uso problemático de álcool/droga entre adolescentes. Além disso, essa variante alélica em particular tem sido implicada no aumento da mortalidade durante um período de 10 anos em indivíduos com DA. O alelo A1 do DRD2 foi significativamente associado ao histórico paterno de alcoolismo (χ2 (1) = 4,66; P = 0,031) e ao histórico colateral de alcoolismo masculino, de primeiro grau (χ2 (1) = 4,40; P = 0,036). A idade no início dos problemas relacionados ao álcool como principal discriminador entre os AD tipo I e tipo II não parece estar associada ao polimorfismo Taq1A DRD2. Entretanto, o alelo A1 do DRD2 pode ser um marcador do alcoolismo familiar masculino, que tem sido associado ao AD tipo II.
Embora sua correlação positiva, alguns estudos têm produzido resultados contraditórios. Um estudo realizado para avaliar a associação do polimorfismo Taq1A e DA na população do sul da Índia produziu resultados negativos. também não encontrou nenhuma associação com o polimorfismo Taq1A e DA entre mexicano-americanos. Entre outros estudos que encontraram uma correlação negativa entre o polimorfismo da Taq1A e o alcoolismo são os realizados por. Estudo conduzido por meio de resultados conflitantes sobre a freqüência dos alelos da Taq1A entre controles avaliados e não avaliados e alcoólatras avaliados e não avaliados em um estudo populacional composto por chineses han, caucasianos e europeus. A frequência dos alelos Taq1A dos controles não-avaliados foi maior que a dos alcoólatras não-avaliados. Entretanto, a frequência dos alelos dos alcoólicos avaliados foi 3 vezes maior do que a dos controles avaliados. O estudo encontrou resultados conflitantes para sujeitos do sexo masculino e feminino, com sujeitos do sexo feminino mostrando AD somente com base no transtorno alcoólico. Em seu estudo da dependência de álcool na população polonesa relataram associação negativa entre o alelo Taq1A e AD.
O segundo alelo, -141c ins/del, produziu resultados muito mais contraditórios. Por exemplo, um estudo realizado em pacientes com DA caucasianos espanhóis não encontrou nenhuma associação com o gene e o resultado do tratamento de pacientes com DA. Mesmo não encontrou nenhuma associação com o alelo – 141c ins/del e homens caucasianos com AD. De acordo com eles, não podem ser fornecidas evidências de que em homens caucasianos com AD uma predisposição genética para o alcoolismo juntamente com variantes funcionais dos genes DRD2 e DRD3 estejam associadas a diferenças na sensibilidade do receptor de dopamina. Entretanto, um estudo realizado em uma população mexicano-americana encontrou uma correlação significativa entre -141c ins/del polimorfismo e pacientes com DA. A frequência genotípica para o alelo ins/del DRD2 -141C foi significativamente diferente entre sujeitos alcoólicos e controle (P = 0,007). Além disso, um estudo realizado por meio de um estudo chegou a resultados interessantes. Segundo eles, embora não tenha havido diferenças significativas na frequência dos alelos entre todo o grupo ou subgrupos de alcoólicos e controles saudáveis, a variante – 141c del do DRD2 pode ser um fator protetor contra o desenvolvimento de sintomas de abstinência. Entretanto, também pode ser um fator de risco em um subgrupo de alcoólatras com uma história paterna e paterna de alcoolismo e pode contribuir para a probabilidade substancialmente maior de suicídio em alcoólatras.
Polimorfismo de nucleotídeo único O Taq1B está mais próximo das regiões reguladoras e codificadoras estruturais (região de 5′) do DRD2 e, portanto, deve desempenhar um papel importante na função gênica. Tem sido raramente investigada pela sua associação com AD. Dois estudos realizados na população mexicano-americana relataram resultados conflitantes no que diz respeito à associação deste polimorfismo com o AD. No estudo realizado por não foi encontrada associação alélica ou genotípica do polimorfismo Taq1B com AD em índios do Norte, concordando com os achados do mesmo, que também relataram associação negativa do Taq1B com AD em mexicano-americanos. Entretanto, em um estudo subsequente, o mesmo grupo relatou associação do polimorfismo Taq1B com a idade precoce de início do consumo de álcool em mexicano-americanos.
Caminho da serotonina
Parte das vias da dopamina, o vício em álcool também foi sugerido através das vias da serotonina. A serotonina é outro neurotransmissor que é afetado por muitas das drogas de abuso, incluindo cocaína, anfetaminas, LSD e álcool. A serotonina é produzida por neurônios nos núcleos do raphe. Os neurônios dos núcleos do raphe estendem processos para e despejam a serotonina em quase todo o cérebro, assim como na medula espinhal. A serotonina desempenha um papel em muitos processos cerebrais, incluindo a regulação da temperatura corporal, do sono, do humor, do apetite e da dor. Problemas com o percurso da serotonina podem causar distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios de ansiedade e depressão. A serotonina também modula a resposta comportamental à injustiça. A maioria das drogas usadas hoje em dia para tratar a depressão funcionam aumentando os níveis de serotonina no cérebro. A imagem abaixo, mostra, as regiões do cérebro onde a serotonina atinge .
Diagrama representando as várias regiões do cérebro sob a influência da serotonina
Quimicamente, a serotonina é um neurotransmissor monoaminérgico, conhecido como 5-HT. É um derivado do triptofano e é amplamente encontrado no trato gastrointestinal, nas plaquetas e no SNC. Algumas das funções da serotonina no SNC incluem a regulação do humor, apetite, sono, bem como a contração muscular. A serotonina também tem algumas funções cognitivas, inclusive na memória e na aprendizagem. A maior parte da serotonina cerebral não é degradada após o uso, mas é coletada pelos neurônios serotonérgicos pelos transportadores de serotonina em suas superfícies celulares. Estudos revelaram que quase 10% da variação total da personalidade relacionada à ansiedade depende de variações na descrição de onde, quando e quantos transportadores de serotonina os neurônios devem implantar e o efeito dessa variação foi encontrado para interagir com o ambiente em depressão. A serotonina é liberada no espaço entre os neurônios e se difunde ao longo de uma distância relativamente grande (>20 μm) para ativar receptores 5-HT localizados nos dendritos, corpos celulares e terminais pré-sinápticos dos neurônios adjacentes. A ação serotonérgica é terminada principalmente através da captação de 5-HT da sinapse. Isto é realizado através do transportador específico de monoamina para 5-HT, o transportador de serotonina (SERT), no neurônio pré-sináptico.
Recentemente mutações no gene SERT, comumente conhecido como 5′- região polimórfica ligada ao transportador de hidroxitriptamina (5′-HTTLPR), tem sido implicado em casos de alcoolismo. Este gene é encontrado no cromossomo 17 em 17q11.1-q12. O gene 5′- HTT tem principalmente duas mutações. Uma mutação é conhecida como o alelo “longo” e a outra mutação é conhecida como o alelo “curto”. A diferença entre os dois alelos é que a versão “curta” do alelo tem uma deleção de 44 bp na região regulatória de 5′ do gene. Essa deleção de 44 bp ocorre a 1 kb a montante do local de iniciação da transcrição do gene. Isto é representado através do seguinte diagrama .
Diagrama descrevendo a diferença entre o alelo longo do transportador 5′-hidroxitriptamina (5-HTTT) e o alelo curto do 5-HTTT
Um estudo com o objetivo de observar as diferenças na freqüência do alelo entre os controles não-alcoólicos e os pacientes dependentes de álcool na população Yunnan Han. O estudo encontrou diferenças significativas na freqüência de alelos em pacientes dependentes de álcool e em controles não dependentes de álcool. Em (P < 0,05), a proporção de genótipo L/L e L/S foi significativamente menor no grupo de casos do que no grupo controle (odds ratio = 0,581, P = 0,026). Segundo o estudo, o polimorfismo 5′-HTTLPR pode estar associado a pacientes com DA e o genótipo L/L ou L/S pode ser um fator genético responsável pela diminuição da suscetibilidade à DA na população de Yunnan Han.
Outro estudo visando olhar para a disponibilidade do SERT em pacientes com DA. No estudo, foram recrutados 11 controles saudáveis e 28 pacientes alcoólatras. A disponibilidade do SERT foi medida in vivo com tomografia computadorizada por emissão de fóton único e (123) tio)-5-iodofenilamina no cérebro médio, tálamo e estriato marcados com I. Além disso, cada sujeito foi genotipado para o polimorfismo de 5′-HTTLPR. O estudo constatou que, quando comparado com controles saudáveis, pacientes com DA pura tinham uma disponibilidade significativamente menor de SERT no cérebro médio. Os portadores de um alelo L (longo) mostraram uma disponibilidade significativamente maior de SERT no estriato em comparação com os não portadores de L. O estudo conclui que os alcoólicos puros podem ter menor disponibilidade de SERT no cérebro médio e que o polimorfismo de 5′-HTTLPR pode influenciar a disponibilidade de SERT em pacientes com ansiedade, depressão e AD.
Likewise, em um estudo sobre Crianças e Adolescentes Estonianos, encontrou uma correlação positiva entre o abuso de substâncias entre os adolescentes e o polimorfismo de 5′-HTTLPR. O estudo envolveu 583 crianças do Estudo sobre o Comportamento e Saúde das Crianças Estonianas que foram matriculadas aos 9 anos de idade e posteriormente recordadas aos 15 e 18 anos de idade. Segundo o estudo, o 5′-HTTLPR teve efeitos dependentes da idade sobre o uso de álcool, tabaco e drogas: o uso de substâncias não diferiu por genótipo aos 9 anos de idade, mas aos 15 anos, os participantes com o(s) genótipo(s) curto(s)/s tiveram um maior uso de tabaco e aos 18 anos, eram utilizadores mais activos de álcool, drogas e tabaco.
Os resultados da equipa liderada pela equipa produziram resultados semelhantes. Em seu estudo, 360 pacientes afro-americanos que buscavam tratamento, do sexo masculino, com diagnóstico de dependência de álcool, cocaína e heroína em DSM-IV, únicos e mórbidos, e 187 controles masculinos afro-americanos foram genotipados para o polimorfismo funcional triallelic 5′-HTTLPR no gene do transportador 5-HT (SLC6A4). O estudo constatou que a baixa atividade do 5′-HTTLPR (P = 0,011, OR = 2,5 ) devido à presença do alelo curto, foi mais comum em homens com dependência de drogas alcoólicas em comparação com os controles.
No entanto, o estudo produziu resultados bastante contraditórios. Em seu estudo, estudantes universitários (N = 360; 192 mulheres) se auto-relataram sobre motivos para beber e eventos negativos na vida por até 4 anos, através de uma pesquisa na Internet. Os participantes do estudo forneceram saliva para a genotipagem das variantes triallelic (LA vs. LG ou S) de 5-HTTLPR. O estudo descobriu que entre os homens, indivíduos com dois alelos de risco (LG ou S), comparados com indivíduos com o alelo LA/LA apresentaram motivos para beber menos. Entre as mulheres, indivíduos com um alelo de risco (LG ou S), comparados com indivíduos com o alelo LA/LA, exibiram motivos mais fortes para beber para aumentar. A associação entre as mudanças anuais em eventos negativos da vida e os motivos para beber de acordo com o escopo variou entre o genótipo 5-HTTLPR e gênero e foi mais forte na direção positiva para mulheres com a variante LA/LA. O estudo conclui afirmando que seus achados não são consistentes com especulações prévias de que associações positivas mais fortes entre estresse de vida e uso de álcool entre indivíduos com o alelo LG ou S são o resultado do aumento do uso de álcool como um método para lidar com o estresse. O estudo continua acrescentando que quanto mais pesquisas forem necessárias para entender as diferenças de gênero na relação entre o polimorfismo 5′-HTTLPR e o abuso de substâncias.
Likewise, no estudo realizado com o objetivo de entender o papel do polimorfismo 5′-HTTLPR com o uso arriscado de álcool na adolescência, não houve correlação com o beber para lidar com os motivos e o polimorfismo 5′-HTTLPR. No entanto, o estudo encontrou uma correlação positiva com o beber para lidar com os motivos e o polimorfismo Taq1A do gene DRD2.
Os resultados do estudo acima mencionado estavam, portanto, em completo contraste com os resultados publicados pelos quais se encontrou uma correlação positiva do alelo curto (S) com o comportamento binge-drinking, bebendo mais álcool por ocasião, bem como bebendo para se embriagar com mais freqüência.
O gene SERT ou SERT, também conhecido como SLC6A4 tem outro polimorfismo no intron 2. Este polimorfismo foi, portanto, apropriadamente nomeado como serotonina intron 2 (STin2). É um número variável de repetições em tandem (VNTR) com três alelos distintos. Estes alelos são de 9 repetições de pares de bases, 10 repetições de pares de bases, assim como 12 repetições de pares de bases. A repetição de 9 pares de bases é extremamente rara e, em estudos estatísticos, muitas vezes se bate com a repetição de 10 pares de bases.
Recentemente, um estudo descobriu uma associação entre o polimorfismo STin2 e o resultado do tratamento em pacientes com DA. Segundo o estudo, o SLC6A4 STin2 12/12 portadores, mostrou um mau resultado do tratamento em 6 meses (32,8% no grupo de bons resultados contra 64,0% no grupo de maus resultados). Por outro lado, os pacientes com o genótipo 10/10 tiveram um melhor resultado no tratamento. O estudo conclui afirmando que o polimorfismo funcional do gene SLC6A4 pode ter influência no resultado do tratamento em pacientes com DA.
No entanto, um estudo subseqüente não encontrou nenhum papel do polimorfismo STin2 VNTR na DA. No estudo, 165 pacientes com DA, 113 pacientes dependentes de heroína e 420 controles saudáveis de uma população homogênea de caucasianos espanhóis foram genotipados usando métodos padrão. O estudo constatou que as frequências genotípicas do polimorfismo STin2 VNTR não diferiram significativamente entre os três grupos. O estudo conclui afirmando que seus dados não suportam um papel dos polimorfismos serotonérgicos no AD.
viaGABA
GABA ou GABA é o terceiro neurotransmissor cujo funcionamento é crítico no entendimento da genética do vício em álcool. GABA como neurotransmissor há muito tempo é conhecido por ser afetado pelo consumo de álcool. Recentemente, dois subtipos do receptor GABAA vieram à tona para mostrar o que pode ser uma predisposição genética para o vício em álcool. Estes dois subtipos são nomeadamente o receptor GABA A α1 (GABRA1) e o receptor GABA A α6 (GABRA6). O gene que codifica GABRA1 está localizado no cromossoma 5 a 5q34-35 enquanto que o gene que codifica GABRA6 está localizado no mesmo cromossoma a 5q34. De acordo com um estudo realizado por, foi encontrada uma correlação significativa com o genótipo GABRA1 e Estudo Colaborativo da Genética do Alcoolismo (COGA) AD, história de blackouts, idade na primeira embriaguez, bem como o nível de resposta ao álcool. O estudo conclui afirmando que os esforços para caracterizar as contribuições genéticas à DA podem se beneficiar examinando os comportamentos relacionados ao álcool, além da DA clínica.
Outras vezes, um estudo sobre a população coreana encontrou uma associação positiva entre o alcoolismo e os receptores GABRA1 e GABRA6. De acordo com os pesquisadores, os polimorfismos genéticos do gene receptor GABAA α1 e GABAA α6 podem estar associados ao desenvolvimento do alcoolismo e que o genótipo GG do gene receptor GABAA α1 desempenha um papel vital no desenvolvimento do início precoce e do tipo grave de alcoolismo.
Outro estudo sobre a população Han taiwanesa encontrou resultados semelhantes. No estudo conduzido por ele foi encontrado que os genes GABRA6 e GABRA1 são responsáveis pela suscetibilidade ao álcool em Han e exercem suas influências genéticas de forma um tanto dominante e sinérgica.
No entanto, nem todos os estudos produziram resultados favoráveis. Em um estudo realizado por, que analisou os dados coletados de um grande número de famílias de multiplex, alcoólatras sob a COGA, não foi encontrada nenhuma associação entre os marcadores GABRA1 e GABRA6 e AD. Da mesma forma, outro estudo conduzido por não encontrou associação entre os genes que codificam GABRA1 e GABRA6 com o alcoolismo.
Caminho do glutamato
O quarto caminho que nos interessa e que é de nota para o vício em álcool é o caminho do glutamato. Foram realizados alguns estudos sobre o envolvimento deste caminho no processo do vício do álcool. Segundo um estudo publicado por dependência física, que se refere à tolerância farmacológica induzida pela ingestão crônica de álcool, resulta em AWS e é apoiado neurobiologicamente pelo desequilíbrio entre GABA e a neurotransmissão do glutamato-NMDA.
Além disso, um dos últimos estudos sobre essa via encontrou uma associação entre um polimorfismo no promotor de um gene receptor do glutamato e o alcoolismo. O estudo foi conduzido por e o estudo descobriu que alelos curtos eram significativamente menos freqüentes entre os sujeitos AD. O estudo conclui afirmando que foi a primeira vez que tal associação foi encontrada com o polimorfismo declarado e o AD.