Testes clínicos – eficácia
A fim de identificar a literatura primária publicada que estuda a formulação de ER em transtornos bipolares, realizamos uma pesquisa na Medline Ovid. Nossos termos de busca incluíram distúrbio bipolar, mania, depressão, divalproex de liberação prolongada, divalproex de liberação tardia, divalproex e esquizofrenia. Não incluímos nenhuma informação que não foi publicada em forma de literatura primária, portanto, nenhum “Data on File” com os Laboratórios Abbott que não seja publicado não está incluído nesta revisão. Nossa pesquisa produziu um pequeno número de ensaios clínicos relatando o uso de divalproex de liberação prolongada em distúrbio bipolar. Três dos ensaios são abertos, com uma inscrição no estudo variando de 10 a 55 pacientes. Os outros três conjuntos de dados incluídos foram publicados como “Cartas ao Editor”, mas foram incluídos para que a discussão fosse completa. Um estudo adicional foi incluído que examinou o uso de divalproex de liberação prolongada para estabilização do humor e aumento antipsicótico na esquizofrenia.
O primeiro estudo discutido é um open-label, estudo de sete dias avaliando a eficácia e segurança da conversão de pacientes psiquiátricos de DR para ER (Horne e Cunanan 2003). A maioria dos participantes realizou um diagnóstico de distúrbio bipolar ou depressão grave, 36% e 27% respectivamente. Outros diagnósticos psiquiátricos incluíram esquizofrenia e distúrbio esquizoafetivo. Foram incluídos 55 pacientes na conversão, 75% pacientes ambulatoriais e 25% pacientes internados por sintomas agudos. Os participantes tinham sido tratados com DR de 2 dias a >4 anos em doses de 500 a 5.000 mg/dia. Foram descritos medicamentos concomitantes e incluídos agentes como antipsicóticos, antidepressivos e ansiolíticos.
Medições de base de concentrações plasmáticas de ácido valpróico, os participantes do estudo foram trocados para ER numa dose igual à sua dose diária total de DR. A monitorização terapêutica subsequente das drogas incluiu a avaliação das concentrações de ácido valpróico plasmático que foram obtidas 10 a 12 horas após a última dose nos dias de estudo 3, 5, e 7. Mais da metade dos pacientes do estudo (58%) tiveram um aumento na concentração plasmática de ácido valpróico quando trocaram as formas de dosagem de DR para as ER. Em todos os casos com exceção de três, as concentrações plasmáticas permaneceram dentro da faixa terapêutica de 50-125 μg/mL. Em dois dos casos, os níveis plasmáticos aumentaram após o início da forma de dosagem de ER sem sinais de toxicidade e voltaram aos valores dentro da faixa terapêutica com a redução da dosagem. No terceiro caso, o nível sérico de ácido valpróico do paciente diminuiu abaixo do limite inferior do normal, mas aumentou após a titulação da dosagem.
A eficácia foi avaliada com a Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) no ponto inicial e final. Na análise da população total de pacientes, observou-se uma melhora estatisticamente significativa na pontuação média da Escala PANSS total, na subescala positiva e na subescala psicopatológica geral da linha de base até o desfecho. A pontuação média do PANSS total na linha de base foi 71,5 ± 21,4 com uma variação média de -4,3 ± 11,1 no desfecho. Enquanto uma mudança estatística foi apreciada, o impacto clínico da melhora foi muito provavelmente pequeno.
Adverse events were assessed with the Udvalg for Kliniske Undersogelser (UKU) Side Effect Rating Scale. Os pacientes relataram uma diminuição no número e gravidade dos efeitos adversos no desfecho. Após a interrupção do estudo, 54 dos 55 participantes optaram por continuar o tratamento com a formulação de ER.
Potência estatística não foi discutida no desenho do estudo. Esta característica do desenho torna-se menos problemática para as medidas de resultados em que se observa uma melhoria estatística. Em geral, a conversão de DR para ER nesta população de pacientes internados e ambulatoriais psiquiátricos não foi associada à deterioração do estado mental. Além disso, uma redução tanto na incidência como na gravidade dos efeitos adversos foi apreciada com a formulação da dosagem de R.E., muito provavelmente considerada como o resultado de picos de concentração mais baixos.
Um segundo estudo publicado, open-label destacou a conversão de DR para R.E. em dez sujeitos durante um período de quatro semanas (Stoner et al. 2004). Os sujeitos foram considerados elegíveis se tivessem estado em DR pelo menos 8 semanas e foram considerados “estáveis” nas duas semanas que antecederam a inscrição no estudo. Os sujeitos também foram obrigados a experimentar dois eventos adversos “leves” ou um evento adverso “moderado” que foi considerado um efeito colateral potencial de DR. Todos os sujeitos estavam usando DR para sintomas relacionados ao humor ou comportamento, com a maioria dos diagnosticados com esquizofrenia, distúrbio bipolar ou distúrbio esquizoafetivo, tipo bipolar. Além disso, oito sujeitos tinham um histórico de abuso de substâncias.
Série dos dez sujeitos foram convertidos em uma base igual de miligrama por miligrama, enquanto os outros três receberam um aumento de dose de 250 mg para 500 mg, já que na época do estudo apenas 500 mg de comprimidos de ER estavam disponíveis. A dose média de DR na linha de base foi de 2.475 ± 1.010 mg/dia com uma dose média ligeiramente superior de ER observada no ponto final do estudo, 2.550 ± 985 mg/dia. O grupo de estudo incluiu seis homens e quatro mulheres com uma idade média de 39,4 anos e uma duração média de doença mental de 21,4 anos. Os sujeitos foram diagnosticados principalmente esquizofrenia (n = 4), distúrbio bipolar (n = 2) e distúrbio esquizoafetivo (n = 2). Oito sujeitos tinham um histórico de abuso de substâncias.
A medida de desfecho primário neste estudo foi a Escala de Classificação Psiquiátrica Breve (BPRS) de 18 itens, selecionada para identificar quaisquer mudanças nos sintomas psiquiátricos, comportamentais ou relacionados ao humor. A BPRS foi completada na linha de base e depois nos dias 7, 14, 21, e 28. Os resultados deste estudo demonstraram que os sujeitos mantiveram a estabilidade psiquiátrica e de humor. De particular interesse, não houve alterações significativas nos escores semanais de BPRS, embora numericamente os escores médios tenham melhorado da linha de base (29,10 ± 6,28) para o desfecho (26,5 ± 7,14, p = 0,208). Nenhum item individual da BPRS apresentou uma mudança estatisticamente significativa, porém uma tendência sugeriu uma diminuição nas queixas somáticas (p = 0,057).
Concentrações séricas de ácido valpróico pós-dose de onze horas foram coletadas nos dias 14 e 28. Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa nas concentrações séricas de ácido valpróico na linha de base do DR (90,5 ± 29,11 μg/mL) e “Dia 28” concentrações séricas de ácido valpróico nas ER de 11 horas pós-dose (95,50 ± 13,68; p = 0,493). Parâmetros de monitorização adicionais incluíram a avaliação das alterações de peso e a recolha hematológica, renal, hepática, electrolítica, lipídica e glicose nos laboratórios da linha de base e do ponto final do estudo. Não foram observadas alterações significativas de peso entre a linha de base e o desfecho do estudo. A monitorização da química sérica mostrou diminuições estatisticamente significativas no colesterol LDL e no potássio, embora a diminuição do potássio não tenha sido clinicamente significativa. Não foram observadas alterações significativas nas contagens plaquetárias durante o decorrer do estudo. A tolerância e a avaliação de eventos adversos foi medida pela Avaliação Sistemática dos Efeitos Emergentes do Tratamento (SAFTEE) na linha de base e depois nos dias 7, 14, 21 e 28. Os resultados de SAFTEE mostraram reduções estatisticamente significativas nas queixas de sedação, desconforto estomacal e abdominal, e tremor da linha de base para o desfecho do estudo. Este estudo foi limitado por uma pequena amostra e pela inclusão de apenas pacientes estáveis, não permitindo assim a aplicação clínica dos achados do ER na fase aguda do tratamento. Além disso, os sujeitos do estudo mostraram uma ampla variação do diagnóstico do Eixo I, não se limitando ao distúrbio bipolar. Apesar destas limitações, este estudo fornece algum nível de evidência de que o ER pode ser usado no lugar do DR para ajudar a manter a estabilidade psiquiátrica.
Um terceiro open-label, estudo de seis dias foi projetado para comparar a conversão de sujeitos estáveis bipolares I ou II ou esquizoafetivos (n = 12) do DR para a formulação do ER (Centorrino et al. 2003). Ao entrar no estudo, os sujeitos foram obrigados a ter níveis séricos de ácido valpróico de base dentro da faixa terapêutica de 50-120 μg/mL e tinham que ter recebido doses estáveis de medicamentos por pelo menos quatro semanas antes do início do estudo.
Os participantes foram trocados para as ER com o objetivo de manter as concentrações séricas de ácido valpróico estáveis. Como a formulação das ER só estava disponível na forma de comprimidos de 500 mg no momento do estudo, as doses foram arredondadas para os 500 mg/dia mais próximos. Os níveis séricos de ácido valpróico foram coletados na linha de base, dia 7, semana 6, e uma semana após um ajuste da medicação. Nesta coorte de pacientes, foi observado que as doses de ER precisavam ser 20,7% maiores do que as doses de DR anteriores para manter os níveis séricos de ácido valpróico, um achado consistente com a rotulagem da embalagem para ER.
Numerosas medidas de eficácia foram avaliadas na linha de base e semanalmente depois e incluíram a Escala de Classificação de Mania Jovem (YMRS), a Escala de Classificação de Depressão Hamilton 17-Item (HAM-D 17), Impressão Clínica Global de Gravidade (CGI-S) e Melhoria (CGI-I), Avaliação Global da Escala de Funcionamento (GAF), e a Escala de Classificação Psiquiátrica Breve (BPRS) 17-itens. A média do escore YMRS basal foi de 3,00 ± 3,86 e no ponto final aumentou para 3,42 ± 2,53. O escore médio basal HAM-D 17 foi 11,2 ± 9,3 e no desfecho a média melhorou para 7,67 ± 6,97. A média do escore de gravidade do CGI na linha de base foi 2,58 ± 0,79 e no desfecho foi 2,75 ± 0,65. A média do escore GAF na linha de base foi 68,3 ± 6,2 e no desfecho melhorou marginalmente com um valor de 69,2 ± 6,0. A média do escore basal do BPRS foi 39,8 ± 10,2 e no desfecho foi 37,8 ± 7,82. Nenhuma das mudanças observadas foi considerada significativa em relação à estabilidade psiquiátrica.
Tolerabilidade foi avaliada usando a UKU Side Effect Rating Scale para efeitos adversos. Os efeitos adversos mais comumente relatados, tanto na linha de base quanto no ponto terminal, foram concentração prejudicada, fadiga, depressão e diminuição da salivação. O único evento adverso estatisticamente significativo que foi visto com mais freqüência com a forma de dosagem de ER em comparação com o DR foi um aumento na poli-polidipsia. Todos os participantes optaram por continuar o tratamento com a forma de dosagem de ER na conclusão do estudo. Este estudo também não foi desprovido de limitações, principalmente um pequeno tamanho de amostra e a inclusão de apenas pacientes estáveis.
Três pequenos estudos que foram publicados como “Carta aos Editores” são úteis para relatar conversões de formulações de dosagem de DR para ER em pacientes ambulatoriais psiquiátricos (Longo 2005; Minirth and Veal 2005; Jackson et al 2006). No primeiro destes estudos, um pequeno estudo piloto, de 12 semanas, aberto, examinou pacientes ambulatoriais diagnosticados com distúrbio bipolar I ou II ou distúrbio esquizoafetivo (Longo 2005). Os pacientes descritos neste estudo estavam sendo tratados com a formulação de DR, mas estavam relatando eventos adversos associados. A conversão de dose foi realizada por rotulagem de embalagem que recomenda até 20% de aumento de dose na conversão de DR para ER. Não foram permitidas alterações de medicamentos adicionais durante o período de observação de 12 semanas. As medidas de resultados primários foram a Escala de Impressão Global Clínica (CGI) e a Escala de Avaliação Global do Funcionamento (GAF).
De acordo com estas medidas de resultados, 9 de 10 pacientes foram considerados como não apresentando nenhuma alteração ou ligeira melhoria nos seus sintomas, enquanto 5 de 10 reportaram melhorias nos eventos adversos. A pontuação da avaliação psicométrica de base, informações de dosagem, duração do tratamento prévio e parâmetros de monitoramento de medicamentos terapêuticos foram coletados, porém nenhum dos valores foi relatado. Este estudo possui várias limitações, porém fornece algumas informações sobre a experiência prática com a conversão de pacientes.
A segunda das publicações “Carta ao Editor” descreveu uma revisão retrospectiva do quadro que focou a avaliação da eficácia, tolerabilidade e impacto na aderência ao trocar pacientes de DR para ER (Minirth and Veal 2005). Foram incluídos pacientes psiquiátricos, incluindo aqueles diagnosticados com distúrbios bipolares tipos I e II. Os participantes elegíveis para a inscrição tiveram que ter tomado DR por pelo menos três meses antes da troca.
Patientes foram avaliados usando a escala CGI-S no dia da troca de DR para ER e novamente durante a visita de acompanhamento. Avaliações secundárias adicionais que foram avaliadas na linha de base e no ponto final incluíram o Relatório de Auto-avaliação de Sintomas e revisão das anotações do clínico relativas à sintomatologia do paciente.
O estudo foi realizado em um único local de estudo e incluiu os registros de 32 pacientes. As doses de divalproex sódio DR variaram de 125 a 1000 mg/dia e após a troca miligrama por miligrama os pacientes foram mantidos em 500-2000 mg/dia de ER.
Embora este relatório sugira uma melhora clínica, a capacidade de avaliar criticamente o estudo é limitada pela falta de dados mostrando a linha de base e os escores de desfecho para as medidas de desfecho. A monitorização de drogas terapêuticas, particularmente os níveis séricos de ácido valpróico, não foram mencionados no desenho do estudo e não foram relatados. A aderência, uma das medidas de desfecho secundário, foi avaliada pelo paciente e avaliada por uma entrevista telefônica realizada pelos avaliadores. A terceira “Carta ao Editor” descreveu brevemente a conversão de 52 pacientes estabilizados em DR que foram convertidos em base igual miligrama por miligrama para a formulação de ER por até 24 semanas (Jackson et al. 2006). As medidas de avaliação psicométrica incluíram o HAM-D 21 (escala de 21 itens) e YMRS. Utilizando o método estatístico de análise de medidas repetidas, observou-se uma melhora estatisticamente significativa a partir do momento da conversão para o desfecho do estudo com o HAM-D 21 e YMRS. Não foram identificadas alterações significativas nos valores laboratoriais de monitorização de fármacos terapêuticos e os pacientes em geral reportaram uma melhoria na tolerabilidade da formulação do ER.
O uso do ER no tratamento dos sintomas psiquiátricos não se limitou apenas ao distúrbio bipolar. Um estudo de 4 semanas de conversão de DR para ER com rótulo aberto incluiu trinta pacientes diagnosticados com esquizofrenia (Citrome, Tremeau et al. 2004). Para serem incluídos no estudo, os pacientes tinham de estar numa dose estável (1.000 a 3.000 mg/dia) de DR durante pelo menos 4 semanas. Os pacientes foram convertidos numa razão de 1:1 mg (n = 12) para DR para ER se a concentração sérica basal de valproato fosse ⩾85 μg/mL e 1:1,2 mg (n = 18) para DR para ER se a concentração sérica basal de valproato fosse <85 μg/mL. A dosagem requereu o uso de incrementos de 500 mg devido à falta de disponibilidade do comprimido de 250 mg no momento da realização do estudo. A BPRS foi a principal medida de resultado com efeitos colaterais avaliados com a UKU Side Effect Rating Scale.
Vinte e sete de 30 pacientes completaram o estudo de 4 semanas. A média do escore total de BPRS basal foi 37,9 ± 9,2 (n = 30) e o escore médio de BPRS final foi 35,7 ± 11,2 (n = 29), produzindo uma redução média significativa de 2,3 ± 5,4 pontos (p = 0,0322). Houve melhora significativa para o grupo de conversão 1:1 mg (p = 0,0561), mas não para o grupo 1:1,2 mg (p = 0,2223). As médias das pontuações da UKU também mostraram melhora significativa, caindo de uma média de 8,8 ± 6,7 (n = 29) na linha de base para 7,5 ± 5,8 (n = 28) no desfecho, embora para pacientes com pontuações de linha de base e desfecho avaliáveis a mudança média tenha sido uma redução de 2.2 ± 4,1 (n = 27, p = 0,0111).
A dose média de DR na entrada do estudo foi de 1.592 mg ± 498 mg/dia, o que produziu uma concentração média de valproato na linha de base (12 horas pós-dose) de 80,1 ± 20,4 μg/mL. A dose de ER no final do estudo foi de 1.950 mg ± 592 mg/dia, o que produziu uma concentração média no canal (24 horas pós-dose) de 73,1 ± 24,2 μg/mL. O grupo de conversão 1:1 mg produziu níveis de calha que foram significativamente menores no ponto final em relação à linha de base (p = 0,0006), embora a diferença nos níveis da linha de base e do ponto final para o grupo de conversão 1:1,2 não tenha sido (p = 0,7102).
A conversão de DR para ER não foi associada a nenhum relato de descompensação psiquiátrica. Enquanto o BPRS foi notado para melhorar em todo o grupo, a pequena redução não deve ser interpretada como sendo mais eficaz, uma vez que este estudo é limitado por ser aberto, pequeno tamanho da amostra, curta duração, e a melhoria real foi apenas uma redução de 6% na pontuação total do BPRS. A melhoria da pontuação da UKU é consistente com outros relatórios de melhoria da tolerabilidade associada à formulação do ER.