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Mecanismos de resistência aos antibióticos nas bactérias

Os muitos mecanismos que as bactérias apresentam para se protegerem dos antibióticos podem ser classificados em quatro tipos básicos (fig1).1). A modificação antibiótica é a mais conhecida: as bactérias resistentes retêm o mesmo alvo sensível que as cepas sensíveis a antibióticos, mas o antibiótico é impedido de alcançá-lo. Isto acontece, por exemplo, com β lactamases – a β lactamase cliva enzimaticamente o anel de lactamase dos quatro membros β, tornando o antibiótico inativo. Mais de 200 tipos de β lactamase já foram descritos (tabela). A maioria das β lactamases actua em certa medida contra as penicilinas e as cefalosporinas; outras são mais específicas – nomeadamente as cefalosporinases (por exemplo, a enzima AmpC encontrada em Enterobacter spp) ou as penicilinases (por exemplo, Staphylococcus aureus penicillinase). β As lactamases estão disseminadas entre muitas espécies bacterianas (tanto Gram positivas como Gram negativas) e exibem diferentes graus de inibição pelos inibidores da lactamase β, como o ácido clavulanico.1

algumas bactérias resistentes aos antibióticos protegem o alvo da acção antibiótica impedindo que o antibiótico entre na célula ou o bombeie para fora mais rapidamente do que pode fluir para dentro (mais como uma bomba de porão num barco). β Os antibióticos Lactam em bactérias Gram negativas ganham acesso à célula que depende do antibiótico, através de uma proteína de membrana oca cheia de água conhecida como poro (fig. 2).2). No caso da Pseudomonas aeruginosa resistente ao imipenem, a falta do poro específico D2 confere resistência, pois o imipenem não consegue penetrar na célula. Este mecanismo também é visto com baixa resistência a fluoroquinolonas e aminoglicosídeos. O aumento do efluxo através de uma bomba de transporte que requer energia é um mecanismo bem reconhecido de resistência às tetraciclinas e é codificado por uma ampla gama de genes relacionados, como o tet(A), que se tornaram distribuídos nas enterobactérias.2

Alterações no local primário de acção podem significar que o antibiótico penetra na célula e atinge o local alvo mas é incapaz de inibir a actividade do alvo devido a mudanças estruturais na molécula. Os enterococos são considerados como sendo inerentemente resistentes às cefalosporinas porque as enzimas responsáveis pela síntese da parede celular (produção do polímero peptidoglicano)- conhecido como penicilina que liga as proteínas – têm uma baixa afinidade por elas e, portanto, não são inibidas. A maioria das estirpes de Streptococcus pneumoniae são altamente susceptíveis tanto às penicilinas como às cefalosporinas, mas podem adquirir ADN de outras bactérias, o que altera a enzima de modo a desenvolverem uma baixa afinidade pelas penicilinas e, portanto, tornarem-se resistentes à inibição pelas penicilinas.3 A enzima alterada ainda sintetiza o peptidoglicano, mas agora tem uma estrutura diferente.4 Mutantes de Streptococcus pyogenes que são resistentes à penicilina e expressam proteínas de ligação à penicilina alteradas podem ser selecionados em laboratório, mas não foram vistos em pacientes, possivelmente porque a parede celular não pode mais ligar a proteína M anti-fagocítica.

O mecanismo final pelo qual as bactérias podem se proteger dos antibióticos é a produção de um alvo alternativo (geralmente uma enzima) que é resistente à inibição pelo antibiótico enquanto continua a produzir o alvo sensível original. Isto permite que as bactérias sobrevivam em face da selecção: a enzima alternativa “ultrapassa” o efeito do antibiótico. O exemplo mais conhecido deste mecanismo é provavelmente a proteína alternativa de ligação à penicilina (PBP2a), que é produzida em adição às proteínas “normais” de ligação à penicilina por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA). A proteína é codificada pelo gene mecA, e como PBP2a não é inibido por antibióticos como flucloxacilina, a célula continua a sintetizar peptidoglicano e, portanto, tem uma parede celular estruturalmente sólida.5 O aparecimento em 1987 dos enterocococos resistentes à vancomicina despertou muito interesse porque os genes envolvidos podem ser transferidos para S aureus, e isso pode, teoricamente, resultar em um MRSA resistente à vancomicina. O mecanismo também representa uma variante do mecanismo alvo alternativo de resistência.6 Nos enterococos sensíveis à vancomicina, o alvo normal da vancomicina é um precursor da parede celular que contém um pentapéptido que tem um terminal d-alanina-alanina, ao qual a vancomicina se liga, impedindo uma maior síntese da parede celular. Se um enterococo adquire o gene vanA, no entanto, ele pode agora fazer um precursor de parede celular alternativo terminando em d-alanina-d-lactato, ao qual a vancomicina não se liga.