Dyskusja
W retrospektywnej analizie wieloczynnikowej, która obejmowała umiarkowanych do ciężkich chorych na POChP, stwierdzono istotną zależną od dawki zależność między stosowaniem doustnych glikokortykoidów a śmiertelnością ogólną, skorygowaną o spirometrię, spoczynkowe stężenie gazów we krwi tętniczej, płeć, BMI, wiek i stosowanie steroidów wziewnych. W połączeniu z kortykosteroidami wziewnymi względne ryzyko stosowania doustnych glikokortykosteroidów wydawało się znacznie mniejsze.
Nie wiadomo, dlaczego u pacjentów przepisano leczenie podtrzymujące kortykosteroidami, ponieważ ich leczenie rozpoczęto na długo przed przyjęciem do ośrodka rehabilitacyjnego, a informacji o przyczynie i dokładnym czasie przepisania leku nie można było wiarygodnie uzyskać. Uznaje się, że jest to również istotne ograniczenie niniejszego badania. Należy zauważyć, że pacjenci ci zostali skierowani do ośrodka rehabilitacyjnego przez wielu lekarzy zajmujących się leczeniem klatki piersiowej z różnych szpitali, głównie w południowo-wschodniej części Holandii, a po zwolnieniu z ośrodka zostali odesłani do swoich własnych lekarzy. W analizie statystycznej uwzględniono wszystkie znane determinanty ciężkości choroby i przeżycia w POChP, z wyjątkiem ciśnienia w tętnicy płucnej, pojemności dyfuzyjnej dla CO i statycznej objętości płuc, które nie były mierzone u wszystkich pacjentów. Większość zmiennych nie różniła się istotnie między grupami stratyfikowanymi na podstawie stosowania doustnych glikokortykoidów, a FEV1 wyrażona jako % pred nie była nawet istotnie związana ze śmiertelnością w analizie wieloczynnikowej. Nasuwa się więc ważne pytanie, która cecha subiektywna lub obiektywne kryterium prowadzi do podtrzymującego leczenia doustnymi glikokortykosteroidami u jednych chorych, a u innych nie. Uznaje się, że obserwowany wpływ leczenia doustnymi glikokortykosteroidami na śmiertelność może odzwierciedlać tendencyjność wskazań, jak np. częste zaostrzenia choroby. Zależność związku od dawki może jednak przemawiać przeciwko takiemu założeniu. Z drugiej strony uznaje się, że może być również odwrotnie. Im cięższa choroba, im więcej zagrażających życiu zaostrzeń, tym mniej lekarz przepisujący lek jest zainteresowany zmniejszeniem dawki leczenia podtrzymującego z obawy o skutki uboczne. Rzeczywiście tabela 3⇑ pokazuje, że czynność płuc była najbardziej upośledzona w grupie przyjmującej wyłącznie doustne glikokortykoidy. Co więcej, nie można wykluczyć innych, jeszcze niezidentyfikowanych przyczyn związanych z podtrzymującym leczeniem glikokortykoidami w POChP, takich jak pogorszenie funkcji mięśni, zdolności wysiłkowej czy stanu zdrowia. W tym kontekście niniejsze badanie wyraźnie ilustruje znaczenie szerszej charakterystyki pacjentów z POChP, nie tylko na podstawie stopnia miejscowego upośledzenia czynności płuc, ale również na podstawie poziomu niepełnosprawności i upośledzenia sprawności.
Większość klinicystów rozważyłaby przepisanie wziewnych glikokortykosteroidów u pacjentów z częstymi zaostrzeniami lub w obecności pewnego stopnia odwracalności obturacji przepływu powietrza. Jednak zgodnie z odpowiedzią po zastosowaniu leku rozszerzającego oskrzela, wszyscy pacjenci w niniejszym badaniu cierpieli na umiarkowaną lub ciężką nieodwracalną obturacyjną chorobę płuc. Niemniej jednak w jednym z ostatnich badań u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej POChP wykazano znaczące zmniejszenie objawów, takich jak duszność i punktacja plwociny, jak również znaczącą poprawę 6-minutowego dystansu marszu po zastosowaniu kortykosteroidów wziewnych w dużych dawkach 9. Wynik ten nie jest godny uwagi, ponieważ dobrze wiadomo, że FEV1 słabo koreluje z dusznością, tolerancją wysiłku i stanem zdrowia 10. Ponadto w badaniu Isolde wykazano znacznie mniejszą liczbę zaostrzeń po zastosowaniu flutykazonu w porównaniu z placebo, niezależnie od zmiany FEV1 11. Teoretycznie wynik ten można by przełożyć na obserwowaną w tym badaniu zmniejszoną śmiertelność, opierając się na badaniu Connorsa i wsp.12 wykazującym, że częstość ostrych zaostrzeń wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością. Pośrednio można by nawet spekulować, że steroidy wziewne mogą częściowo odwrócić szkodliwe działanie steroidów doustnych, co rzeczywiście zaobserwowano w analizie statystycznej. Potencjalne ostre lub ogólnoustrojowe działanie przeciwzapalne wziewnych kortykosteroidów pozostaje jednak do ustalenia 13.
Dowody pozytywnego wpływu kortykosteroidów ogólnoustrojowych na te parametry są skąpe 1. Wiele podręczników zaleca jednak długotrwałe stosowanie kortykosteroidów w ciężkiej postaci POChP i rzeczywiście, w niedawnym badaniu przeprowadzonym w Holandii wykazano, że wielu starszych pacjentów z POChP jest leczonych podtrzymująco glikokortykoidami 14. Działania niepożądane długotrwałego stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych są dobrze udokumentowane i obejmują supresję osi podwzgórze-nadnercza, powikłania infekcyjne, miopatię, osteoporozę, nietolerancję glukozy, działania żołądkowo-jelitowe, takie jak choroba wrzodowa, działania psychiatryczne, zasinienie skóry, działania sercowo-naczyniowe, takie jak nadciśnienie i zaćma 15. Jednak efekty te nie muszą prowadzić do przedwczesnej śmierci. W ciągu ostatnich 10 lat w kilku badaniach zwrócono uwagę na miopatię jako potencjalnie niebezpieczne powikłanie długotrwałego systemowego stosowania kortykosteroidów 16, zwłaszcza w związku z obserwowanym niekorzystnym wpływem osłabienia mięśni na stan czynnościowy chorych na POChP 17, 18. Ponadto, w niedawno przeprowadzonym badaniu stwierdzono, że osłabienie mięśni obwodowych, reprezentowane przez zmniejszoną siłę mięśnia czworogłowego, było niezależnym czynnikiem przyczyniającym się do kosztów opieki zdrowotnej, a wstępne dane tej samej grupy sugerują nawet niekorzystny wpływ na śmiertelność 19. Potwierdza to możliwą rolę miopatii steroidowej w obserwowanym związku pomiędzy stosowaniem doustnych steroidów a zwiększoną śmiertelnością. Te skutki stosowania glikokortykosteroidów nie ograniczają się do funkcji mięśni kończyn, ale mogą również wpływać na funkcję mięśni oddechowych, przynajmniej w przypadku stosowania dużych dawek 20. Poza zmianami miopatycznymi wiadomo ponadto, że glikokortykosteroidy powodują nasilony rozpad białek i zanik mięśni, zwłaszcza kortykosteroidy fluorowane 21. Brak jest jednak danych klinicznych porównujących czynność mięśni oddechowych i obwodowych u chorych na POChP stosujących różne rodzaje glikokortykosteroidów w dawce ekwipotencjalnej. W niniejszej analizie niestety nie były dostępne dane dotyczące funkcji mięśni dla całej grupy, ale nie stwierdzono różnic w przeżywalności między prednizonem a ekwipotencjalnymi dawkami betametazonu fluorowanego (dane niepokazane). Konieczne jest przeprowadzenie badań prospektywnych w celu oceny bardziej specyficznego znaczenia prognostycznego indukowanej steroidami dysfunkcji mięśni w POChP. Należy również brać pod uwagę powikłania infekcyjne wynikające z supresji układu immunologicznego. Kortykosteroidy w wystarczających dawkach działają immunosupresyjnie i upośledzają produkcję przeciwciał. W metaanalizie Stuck i wsp.22 stwierdzili, że względne ryzyko śmiertelnych i nieśmiertelnych powikłań infekcyjnych kortykosteroidów systemowych wynosi 1,6. Ryzyko to było większe u pacjentów, którym przepisano kortykosteroidy z powodu chorób nerek i neurologicznych, niż u pacjentów z rozpoznaniem płucnym. Z niniejszej analizy wyłączono chorych na cukrzycę. Nie można zatem przypisać odpowiedzialności za powikłania związane z tym ubocznym skutkiem stosowania steroidów. Cukrzyca sama w sobie może mieć wpływ na rokowanie, dlatego wykluczenie cukrzycy w tym badaniu może prowadzić do niedoszacowania niekorzystnego wpływu kortykosteroidów na rokowanie w POChP. Osteoporoza występuje u wielu chorych stosujących długotrwale kortykosteroidy systemowe i wykazano, że nawet steroidy wziewne wpływają na metabolizm kości 23. W niedawnym badaniu przeprowadzonym w tym samym ośrodku rehabilitacji pulmonologicznej (nie obejmującym pacjentów tego badania) stwierdzono zwiększoną częstość występowania utraty minerałów kostnych u chorych na POChP w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, niezależnie od stosowania glikokortykoidów podtrzymujących 24. Osteoporoza sama w sobie nie jest powikłaniem śmiertelnym, ale pośrednio niezborność lub złamania wynikające z osteoporozy mogą mieć wpływ na przeżycie.
Podsumowując, pomimo ograniczeń w projekcie badania, niniejsze badanie jest kolejnym przykładem wskazującym, że rozpoczynając leczenie podtrzymujące glikokortykoidami, klinicyści powinni dokładnie rozważyć, czy oczekiwane korzyści z leczenia przewyższają potencjalne szkody, w zakresie działań niepożądanych, a nawet w zakresie zwiększonej śmiertelności.