Terapia empiryczna gorączki neutropenicznej

Kontekst

Neutropenia jest definiowana jako bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) mniejsza niż 500/µL, lub mniejsza niż 1000/µL z przewidywanym spadkiem do mniej niż 500/µL w ciągu następnych 48 godzin. Gorączka neutropeniczna to pojedyncza temperatura w jamie ustnej wynosząca 38,3º C (101º F) lub temperatura większa niż 38,0º C (100,4º F) utrzymująca się przez ponad 1 godzinę u pacjenta z neutropenią.

Przy wstępnej ocenie, każdy pacjent powinien być oceniony pod kątem ryzyka powikłań wynikających z ciężkiego zakażenia. Odpowiednia ocena ryzyka może decydować o rodzaju terapii empirycznej (doustna lub dożylna), czasie trwania antybiotykoterapii i wyborze leczenia w warunkach szpitalnych lub ambulatoryjnych. Pacjentów dzieli się na grupy wysokiego i niskiego ryzyka.

Pacjenci wysokiego ryzyka to pacjenci z którąkolwiek z poniższych cech:

• Przewidywana, przedłużona (>7-d czas trwania), i głęboka neutropenia (ANC < 100/µL) po chemioterapii cytotoksycznej
• Znaczące medyczne choroby współistniejące, w tym niedociśnienie, zapalenie płuc, nowo pojawiający się ból brzucha lub zmiany neurologiczne

Pacjenci niskiego ryzyka to pacjenci z następującymi objawami:

• Przewidywany krótki (< 7-.d czas trwania) okres neutropenii
• ANC większa niż 100/µL i bezwzględna liczba monocytów większa niż 100/µL
• Prawidłowy wynik badania radiologicznego klatki piersiowej
• Stan pacjenta ambulatoryjnego w momencie
• Brak towarzyszących ostrych chorób współistniejących
• Brak niewydolności wątroby lub nerek
• Wczesne dowody na odbudowę szpiku kostnego

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka powinni zostać przyjęci do szpitala.Pacjenci wysokiego ryzyka powinni być przyjęci do szpitala w celu zastosowania terapii empirycznej i ścisłej obserwacji.

Pacjenci niskiego ryzyka mogą być kandydatami do doustnej terapii empirycznej i mogą kwalifikować się do leczenia ambulatoryjnego. Pacjenci ci wymagają jednak bardzo ścisłego monitorowania i oceny w warunkach ambulatoryjnych. Powinni być widziani w gabinecie codziennie przez co najmniej 72 godziny.

Formalną klasyfikację ryzyka można przeprowadzić na podstawie systemu punktacji Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC).

Schematy leczenia empirycznego gorączki neutropenicznej przedstawiono poniżej, w tym schematy dla pacjentów niskiego i wysokiego ryzyka oraz schematy dla przypadków, w których gorączka utrzymuje się po 3-5 dniach.

Pacjenci niskiego ryzyka

Schematy obejmują następujące elementy:

• Amoksycylina-klawulanian 500 mg/125 mg PO q8h plus ciprofloksacyna 500 mg PO q12h
• Moxifloxacin 400 mg PO dziennie
• W przypadku uczulenia na penicyliny, zastąpić klindamycynę 300 mg PO q6h amoksycyliną-klawulanianem

Pacjenci wysokiego ryzyka

Monoterapia pierwszego rzutu: Musi obejmować środek o aktywności przeciwpseudomonalnej. Chinolony i aminoglikozydy nie są akceptowane jako monoterapia. Następujące antybiotyki są odpowiednie jako monoterapia:

• Piperacillin-tazobactam 4.5 g IV q6h lub
• Cefepim 2 g IV q8h lub
• Meropenem 1 g IV q8h lub
• Imipenem-cilastatyna 500 mg IV q6h

Żaden pojedynczy środek nie wykazał wyższości w empirycznym leczeniu neutropenii gorączkowej.

Podwójna terapia drugiego rzutu: Stosowanie podwójnej terapii u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka jest wskazane w przypadkach powikłanych (niedociśnienie tętnicze lub zapalenie płuc) lub w przypadku podejrzenia lub udowodnienia oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe. Odpowiednie schematy antybiotyków w tym przypadku obejmują następujące elementy:

• Piperacylina-tazobaktam 4.5 g IV q6h plus aminoglikozyd (patrz niżej) lub
• Cefepim 2 g IV q8h plus aminoglikozyd (patrz niżej) lub
• Meropenem 1 g IV q8h plus aminoglikozyd (patrz niżej) lub
• Imipenem-cilastatyna 500 mg IV q6h plus aminoglikozyd (patrz poniżej)

Opcje aminoglikozydów:

• Gentamycyna 2 mg/kg IV q8h lub 5 mg/kg q24h lub
• Amikacyna 15 mg/kg/dobę lub
• . Tobramycyna 2 mg/kg q8h

Wskazania do empirycznego dodania wankomycyny (15 mg/kg IV q12h) do schematów leczenia wymienionych powyżej:

• Klinicznie podejrzewane poważne zakażenia związane z cewnikiem (np. bakteriemia,
• Znana kolonizacja pneumokokami opornymi na penicylinę i cefalosporyny lub metycylinoopornym na metycylinę Staphylococcus aureus (MRSA)
• Dodatni wynik hodowli krwi dla bakterii Gram-dodatnich
• Niedociśnienie
• Ciężkie zapalenie błony śluzowej, jeśli wcześniej stosowano profilaktykę fluorochinolonową

Dodatki do początkowego leczenia empirycznego, które można rozważyć u pacjentów z ryzykiem zakażenia drobnoustrojami opornymi na antybiotyki:

• MRSA – Wankomycyna, linezolid lub daptomycyna
• Enterokoki oporne na wankomycynę (VRE) – Linezolid lub daptomycyna
• Bakterie gram-ujemne wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL) – Karbepenem (np, meropenem)
• Organizmy wytwarzające karbapenemazę (np. Klebsiella pneumoniae carbapenemase) – polimyksyna-kolistyna lub tigecyklina

Zalecenia, jeśli gorączka ustępuje w ciągu 3-5 dni

Zidentyfikowany organizm:

• Dostosować antybiotyki w oparciu o konkretny organizm i miejsce zakażenia.
• Kontynuować leczenie przez co najmniej 7 dni do uzyskania ujemnych wyników posiewów i poprawy stanu klinicznego.

Brak zidentyfikowanego organizmu i ANC większe niż 500/µL przez 2 kolejne dni (patrz kalkulator bezwzględnej liczby neutrofilów):

• Zmienić leczenie na amoksycylinę-klawulanian 500 mg/125 mg PO q8h plus cyprofloksacyna 500-750 mg PO q12h.
• Antybiotykoterapię można przerwać po 5-7 dniach, gdy pacjent będzie miał gorączkę przez 2 kolejne dni.

Brak zidentyfikowanego organizmu i ANC mniejsza niż 500/µL:

• Należy kontynuować bieżący schemat antybiotykoterapii do 7. dnia.
• Jeśli pacjent ma początkowo niskie ryzyko i jest stabilny klinicznie do 7. dnia, można przerwać podawanie antybiotyków.
• Jeśli u pacjenta występuje początkowo duże ryzyko, należy kontynuować antybiotykoterapię przez 2 tygodnie lub do ustąpienia neutropenii.
• Można rozważyć zmianę na profilaktyczny schemat antybiotykoterapii.

Jeżeli gorączka utrzymuje się po 3-5 dniach:

ANC większa niż 500/µL:

• Należy kontynuować dotychczasowy empiryczny schemat antybiotykoterapii.
• Przerwać stosowanie schematu 4-5 dni po osiągnięciu przez ANC >500/µL.
• Ponowna ocena w kierunku nierozpoznanego zakażenia grzybiczego.

ANC mniejsza niż 500/µL:

• Jeśli pacjent nie otrzymuje wankomycyny, dodać wankomycynę, jeśli spełnione są kryteria.
• Jeśli pacjent już przyjmuje wankomycynę, należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli wyniki posiewów w kierunku MRSA są ujemne.
• Rozważyć dodanie empirycznego leczenia przeciwgrzybiczego (patrz poniżej)

Podawanie leków przeciwgrzybiczych można wstrzymać w określonej podgrupie gorączkowych pacjentów z neutropenią wysokiego ryzyka. Do tej grupy należą pacjenci, u których gorączka utrzymuje się po 4-7 dniach stosowania antybiotyków o szerokim spektrum działania, ale są stabilni klinicznie i bez klinicznych lub radiograficznych objawów zakażenia grzybiczego. U pacjentów z grupy małego ryzyka ryzyko zakażenia grzybiczego jest małe, dlatego nie należy rutynowo stosować empirycznych leków przeciwgrzybiczych.

Empiryczna terapia przeciwgrzybicza:

• Kompleks liposomalny amfoterycyny B 3 mg/kg q24h lub
• Worykonazol 6 mg/kg q12h X 2 dawki, następnie 4 mg/kg q12 h lub
• Posakonazol 200 mg PO q6h przez 7d, następnie 400 mg PO q12h lub
• Itrakonazol 200 mg IV q12h przez 2d, następnie 200 mg IV lub PO q24h przez 7d, następnie 400 mg PO q24h lub
• Kaspofungina 70 mg IV w 1 dawce, następnie 50 mg IV q24h lub
• Micafungina 100-150 mg IV q24h lub
• Anidulafungina 200 mg IV w 1 dawce, Następnie 100 mg IV q24h
• Pacjenci już otrzymujący profilaktykę przeciwgrzybiczą powinni zostać przestawieni na inną klasę, jeśli gorączka się utrzymuje.
• Kontynuować leczenie przez 2 tygodnie, jeśli stan pacjenta ustabilizował się i nie zidentyfikowano ogniska zakażenia.

Wskazania szczególne

Wykazano, że profilaktyczne stosowanie czynników stymulujących tworzenie kolonii zmniejsza częstość występowania gorączki neutropenicznej i należy je rozważyć u pacjentów, u których przewidywane ryzyko wystąpienia gorączki i neutropenii przy określonym schemacie chemioterapii jest większe niż 20%. Jeżeli leczenie chemioterapią ma charakter paliatywny, to zmniejszenie dawki chemioterapii jest zwykle bardziej odpowiednim podejściem.

Obecnie nie zaleca się stosowania czynników stymulujących tworzenie kolonii mieloidalnych w przypadku stwierdzonej gorączki i neutropenii. W kilku badaniach z randomizacją wykazano zmniejszenie liczby dni neutropenii, czasu trwania gorączki i długości pobytu w szpitalu. W żadnym z tych badań nie wykazano jednak korzyści w zakresie przeżywalności.