Dyskusja
Obawy wywołane raportem z 1992 r., sugerującym, że domięśniowa witamina K może być związana z większą częstością występowania białaczki dziecięcej,7 spowodowały wiele niepewności. Chief Medical Officer nie wydał żadnych konkretnych zaleceń,8 mimo że wytyczne dotyczące zapotrzebowania na witaminę u noworodków zostały zawarte we wcześniejszych raportach departamentu.9 Dawne Brytyjskie Towarzystwo Pediatryczne postanowiło zalecić stosowanie licencjonowanego produktu drogą nielicencjonowaną (podawanie preparatu domięśniowego doustnie),10 ale Health Visitors’ Association wyraziło niechęć, na podstawie porady prawnej, do poparcia takiego posunięcia,11 podczas gdy Roche (zaangażowana firma farmaceutyczna) nie ubiegała się o licencję na stosowanie w Wielkiej Brytanii doustnej postaci leku, którą mieli w sprzedaży w Europie. Departament Zdrowia mógł opracować suplement diety (podobny do niekomercyjnych kropli multiwitaminowych, które były dostępne z klinik zdrowia dzieci, aby zapobiec krzywicy od 1940), 1213 ale nie. Roche od tego czasu otrzymali licencję na nowy, skoncentrowany i droższy produkt micelarny, nadający się do stosowania dożylnego, domięśniowego lub doustnego,14 ale nie ma dobrego, na dużą skalę, badania oparte na populacji zdolności tego produktu do zapobiegania późnym krwawieniem z niedoboru witaminy K jeszcze się pojawił, a produkt ma tylko licencję do stosowania doustnego u niemowląt z 36 tygodni ciąży lub więcej.
Od tego czasu pojawiło się pięć powtórzeń badania kontrolnego z 1992 roku, sugerującego, że profilaktyka domięśniowa może być rakotwórcza,7 ale sytuacja jest nadal niejasna,15 a stwierdzenie, że nie ma dowodu na istnienie jakiegokolwiek związku, nie jest tym samym, co udowodnienie, że związek nie istnieje. Chociaż żadne z nowych badań rozpatrywanych oddzielnie nie wykazało różnicy w częstości występowania białaczki dziecięcej, która jest wystarczająco duża, aby była znacząca, odsetek osób, u których białaczka rozwinęła się później, był wyższy wśród osób, którym podano domięśniową witaminę K po urodzeniu we wszystkich badaniach, w których przypadki i kontrole były dopasowane zarówno pod względem daty, jak i miejsca urodzenia. Anonimowa grupa robocza ekspertów zwołana przez Departament Zdrowia, Agencję Kontroli Leków i Komitet ds. Bezpieczeństwa Leków w październiku 1997 r. stwierdziła, że „wyniki badań epidemiologicznych, z których niektóre sugerują możliwość zwiększonego ryzyka, są niespójne „16 , ale nie tak wiele osób będzie interpretować te dane. W rzeczywistości wszystkie sugerują zwiększone ryzyko (ryc. 1), a wielkość sugerowanego wzrostu jest niezwykle spójna.
Niestety, nigdy nie próbowano przeprowadzić żadnej randomizowanej próby, zanim powszechna profilaktyka stała się powszechna. Szpitale, w których w przeszłości stosowano profilaktykę selektywną, zwykle celowały w dzieci po porodzie operacyjnym (przy wątpliwym założeniu, że były to dzieci najbardziej zagrożone „urazem porodowym”).21 W rezultacie nie można stwierdzić, czy pozorny wzrost częstości występowania białaczki o 20-50% był rzeczywiście spowodowany leczeniem zastosowanym po urodzeniu, czy też jakiś inny czynnik, który sprawił, że dzieci te były bardziej podatne na poród operacyjny, sprawił również, że były bardziej podatne na rozwój białaczki w późniejszym dzieciństwie.20
Ciągła niepewność będzie trudna do rozstrzygnięcia: zniszczenie dokumentacji przypadków sprawia, że informacje na temat wcześniejszej praktyki są coraz trudniejsze do uzyskania,61820 a niewiele dzieci urodzonych teraz unika jakiejś formy profilaktyki.3 Ponadto, ponieważ rak u dzieci jest stosunkowo częsty, podczas gdy zagrażające życiu krwawienie z niedoboru witaminy K jest obecnie bardzo rzadkie, nawet 10% wzrost zachorowalności na raka u dzieci, gdyby był związany przyczynowo, może spowodować, że polityka powszechnej profilaktyki domięśniowej przyniesie więcej szkody niż pożytku.20 Aby jednoznacznie odpowiedzieć na to pytanie, potrzebne byłoby badanie z randomizacją, ale aby wykluczyć 10% różnicy w częstości występowania kolejnych nowotworów, musiałoby być naprawdę bardzo duże. Wielu klinicystów poparłoby zatem politykę doustnej profilaktyki, gdyby udało się znaleźć schemat, który znosi późny objawowy niedobór równie skutecznie, jak od dawna stosowana polityka podawania wszystkim niemowlętom domięśniowej witaminy K po urodzeniu.
Tych, którzy jako pierwsi wprowadzili rutynową profilaktykę 60 lat temu, podawali witaminę K doustnie.22 Ta droga była również popierana przez Amerykańską Akademię Pediatrii,23 i zachęcana przez tych, którzy wierzyli, że nikt nie chce zastrzyku w dniu swoich urodzin! 24 Rzeczywiście wydaje się, że leczenie domięśniowe stało się normą tylko w Wielkiej Brytanii i Ameryce Północnej, ponieważ żadna komercyjna firma nie udostępniła produktu doustnego. Jednak badania wykazały, że chociaż pojedyncza dawka doustna 1 mg standardowego preparatu po urodzeniu wystarcza, aby zapobiec objawowemu niedoborowi w pierwszych 2 tygodniach życia, to w niewielkim stopniu zmniejsza częstość występowania krwawień z niedoboru witaminy K (ryc. 2). Późne krwawienie jest zmniejszona o trzy dawki 1 mg, ale nadal jest postrzegane nawet w niektórych dzieci bez choroby wątroby. Cztery dobrze rozmieszczone dawki zniesione wszystkie objawowe niedobór w zdrowych niemowląt w obecnym badaniu, ale nie było wystarczające dla dzieci z nierozpoznaną chorobą wątroby. Wydaje się, że dawka tygodniowa zapewnia pełną ochronę.30 Względną skuteczność różnych strategii można ocenić tylko z ograniczoną precyzją, ponieważ późny objawowy niedobór obserwuje się tylko u niemowląt karmionych piersią, a odsetek karmionych w ten sposób nie był taki sam w każdym badaniu.
Częstość występowania późnego krwawienia z niedoboru witaminy K w różnych badaniach populacyjnych, z wyłączeniem przypadków, w których krwawienie wystąpiło, ponieważ profilaktyczna witamina K nie została podana zgodnie z zaleceniami, z 95% CI. Konakion był stosowany we wszystkich badaniach z wyjątkiem badania szwajcarskiego z 1995 r., w którym stosowano Konakion MM, oraz obecnego badania, w którym stosowano Orakay. Niewielka, ale słabo zdefiniowana mniejszość „chorych” niemowląt otrzymała profilaktykę domięśniową we wszystkich badaniach dotyczących wielodawkowej profilaktyki doustnej.
Podawanie skromnych dawek doustnych w regularnych odstępach czasu wydaje się skuteczniejsze niż podawanie jednej lub dwóch dużych dawek przed wypisem ze szpitala – jest to obserwacja zgodna z sugestią, że profilaktyka domięśniowa może działać nie dlatego, że omija słabe wchłanianie jelitowe (problem, do którego odnosi się nowy produkt micelarny), ale dlatego, że tworzy powoli uwalniany „magazyn” witaminy K w tkance mięśniowej.32 Dwie doustne dawki 2 mg nowego produktu micelarnego z pewnością nie wystarczą, aby wyeliminować całe ryzyko późnego objawowego niedoboru,3133 chociaż dalsze dawki po wypisie mogą to osiągnąć.34 Jednakże, ponieważ produkt ten jest lepiej wchłaniany, gdy jest przyjmowany doustnie,35 dawka 2 mg wytwarza przejściowe szczytowe stężenie w surowicy podobne do tego związanego z wstrzyknięciem 1 mg i około 100 razy większe niż stężenie w osoczu dorosłego człowieka z wystarczającą ilością witaminy K.36 Zasady, które wymagają, aby pracownik służby zdrowia podawał każdą dawkę, nie zawsze sprawdzały się w praktyce,313738 ale przekazanie odpowiedzialności rodzicom działało dobrze w obecnym badaniu. Chociaż matki mogły przecenić konsekwencję, z jaką podawały kolejne doustne dawki zgodnie z zaleceniami, jedynymi zdrowymi niemowlętami, w przypadku których obecna polityka regionalna zawiodła, były dwa niemowlęta, w przypadku których pracownicy służby zdrowia, a nie rodzice, nie zastosowali się do wytycznych lokalnej polityki.
Niewielki codzienny suplement ma atrakcje i naśladowałby to, co dzieje się z dzieckiem karmionym butelką (ponieważ wszystkie mleka w proszku są sztucznie wzbogacane). Późno objawowy niedobór witaminy K nie występuje u tych dzieci i nie ma dowodów na to, że są one narażone na zwiększone ryzyko zachorowania na raka w dzieciństwie.39 Niestety, obecnie w Wielkiej Brytanii nie jest dostępny preparat w małej dawce. Codzienna profilaktyka dobrze się sprawdziła w Holandii,31 ale dawka 25 μg wydaje się niewystarczająca dla niektórych niemowląt z utajoną chorobą wątroby (ryc. 2).40 Profilaktyce doustnej grozi zdyskredytowanie41 tylko dlatego, że nie zoptymalizowano jeszcze dawki i, co ważniejsze, częstości podawania. Profilaktyka matczyna podczas karmienia piersią zapewnia alternatywną, bardziej złożoną strategię.42-44
Na pewno, jeśli ma być jakiekolwiek prawdziwe zaangażowanie w zapobieganie krwawieniom z niedoboru witaminy K i oferowanie rodzinom prawdziwego wyboru, szpitale muszą udostępnić podtrzymującą profilaktykę doustną, i podobnie jak profilaktyka domięśniowa, powinna być również bezpłatna.
.