Rozważania na temat kruchości
Po dokonaniu oceny dowodów dotyczących osób starszych rozważaliśmy, w jaki sposób dowody te mogą odnosić się do kruchości.
Co to jest kruchość?
Kruchość opisuje utratę fizjologicznej rezerwy, która skutkuje podatnością na niekorzystne zdarzenia. Słabość można zidentyfikować na kilka sposobów, np. za pomocą Skali Słabości Klinicznej lub narzędzia FACT, które definiują słabość jako trwające całe życie nagromadzenie problemów zdrowotnych, które skutkują pogorszeniem funkcji, mobilności lub zdolności poznawczych. Chociaż istnieje różnorodność wśród kruchych pacjentów, kruchość jest ogólnie postępująca i silnie koreluje ze zwiększoną śmiertelnością i zależnością. W przeciwieństwie do tego, pomyślne starzenie się jest związane z unikaniem chorób, wysoką sprawnością fizyczną i poznawczą oraz aktywnym zaangażowaniem w życie.
Słabość i polifarmacja
Rośnie świadomość znaczenia redukcji niepotrzebnych leków u starszych osób dorosłych, ale nie ma zgody co do najlepszego sposobu podejścia do odpowiedniości leków. Jedną z popularnych strategii jest stosowanie narzędzi, takich jak kryteria Beersa lub STOPP, które identyfikują potencjalnie nieodpowiednie leki. Chociaż narzędzia te wniosły istotny wkład w opiekę kliniczną, mają one kilka ograniczeń. Po pierwsze, zdarzenia niepożądane są często związane z lekami spoza listy. W jednym z badań leki z listy Beersa były przyczyną małej liczby wizyt na oddziale ratunkowym w porównaniu z lekami spoza listy, takimi jak warfaryna, insulina i digoksyna. Ponadto listy mogą w niewłaściwy sposób zniechęcać do stosowania leków w celu zaspokojenia indywidualnych potrzeb, takich jak stosowanie leków przeciwpsychotycznych w celu łagodzenia ciężkich objawów behawioralnych w zaawansowanej demencji. Po trzecie, pomimo wezwań do unikania pewnych leków, pracownicy służby zdrowia nadal starają się leczyć objawy i mogą przepisywać podobnie ryzykowne leki spoza listy; na przykład leczenie bezsenności trazodonem, aby uniknąć stosowania benzodiazepin. Wreszcie, kryteria Beersa i STOPP nie uwzględniają stopnia, w jakim osoby z zaawansowaną kruchością powinny stosować się do standardowych wytycznych klinicznych dotyczących powszechnych schorzeń, co może skutkować dużą liczbą przepisywanych leków, a tym samym stać się istotnym czynnikiem sprzyjającym polifarmacji. Dlatego jednym ze sposobów poprawy adekwatności przepisywania leków jest opracowanie zaleceń dotyczących słabości – podejście, które przyjęliśmy w odniesieniu do leczenia nadciśnienia tętniczego, cukrzycy i zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym za pomocą statyn .
Słabość a dowody z badań klinicznych
Z powodu wieku i/lub kryteriów wykluczenia związanych z chorobami współistniejącymi, prawie wszystkie badania nad lekami wykluczają osoby słabe. W związku z tym rzadko istnieją konkretne dane dotyczące leczenia słabych starszych osób dorosłych, które mogą nie reagować w taki sam sposób jak zdrowsze populacje. Osoby słabe są narażone na zwiększone ryzyko interakcji leków i zdarzeń niepożądanych związanych z lekami, co zmienia stosunek ryzyka do korzyści. Słabość stanowi również konkurencyjne ryzyko dla zachorowalności i śmiertelności, gdzie poprawa jednego problemu zdrowotnego może być zakamuflowana przez pogorszenie innego. Wreszcie, cechy słabości – takie jak skrócona oczekiwana długość życia, zaburzenia poznawcze i spadek sprawności funkcjonalnej – mogą minimalizować wpływ zamierzonych korzyści terapeutycznych.
Zasadność skupienia się na lekach przeciwdepresyjnych
Słabe starsze osoby dorosłe mają wysoki wskaźnik depresji. Dwa przeglądy wykazały, że u osób słabych ryzyko wystąpienia depresji jest zwiększone, nawet po uwzględnieniu potencjalnych czynników zakłócających. W przełomowym badaniu Fried wykazał, że 31% słabych starszych osób miało „sugerowaną diagnozę depresji” w porównaniu do zaledwie 3% starszych osób, które nie były słabe. Również schorzenia, które są powszechnie związane z kruchością, mają wysoki wskaźnik depresji – około 31% w przypadku udaru mózgu, 22% w przypadku niewydolności serca, 23% w przypadku choroby Parkinsona i 32% w przypadku łagodnych zaburzeń poznawczych .
W przypadku depresji u schyłku życia przeważa pogląd, że starsi dorośli są niedostatecznie diagnozowani i niedoleczeni z powodu depresji. Jednak wśród słabych, starszych dorosłych może być odwrotnie. W kanadyjskich domach opieki długoterminowej, gdzie większość starszych osób jest zwykle bardzo słaba, około 44% ma rozpoznaną depresję i/lub jej objawy, a prawie 60% stosuje leki przeciwdepresyjne, choć prawdopodobnie z różnych wskazań. W amerykańskich domach opieki u 54% mieszkańców zdiagnozowano depresję – u 33% przy przyjęciu, a u kolejnych 21% w ciągu pierwszego roku pobytu. Autorzy tego badania doszli do wniosku, że „wysokie zużycie leków przeciwdepresyjnych w domach opieki może odzwierciedlać spiralny trend nadmiernego diagnozowania depresji.”
Ramy oceny dowodów oparte na słabości
Ponieważ nie ma wystarczających dowodów specyficznych dla osób słabych, rozważyliśmy, w jaki sposób wyniki badań nad starszymi dorosłymi mogą być istotne dla tych, którzy są słabi, stosując ramy oparte na słabości, które stawiają pięć pytań. Pytania te koncentrują się na cechach kruchości, które mogą wpłynąć na możliwość zastosowania dowodów, takich jak: 1) charakterystyka populacji próbnej; 2) wyniki; 3) czas dla korzyści; 4) szkody; i 5) inne istotne dowody. Badanie to, stosowane we wcześniejszych przeglądach, jest prowadzone przez interdyscyplinarny zespół złożony ze specjalistów ds. oceny dowodów, farmaceutów, lekarzy rodzinnych i geriatrów.
Zastosowanie pytań ramowych zaowocowało następującą analizą:
-
Jak populacja badana ma się do populacji osób niedołężnych?
Przedmioty w naszej metaanalizie były ogólnie młodsze i zdrowsze niż osoby niedołężne. Wszystkie badania wykluczały osoby z niestabilnymi stanami chorobowymi i innymi zespołami psychiatrycznymi (Tabela 2). Jednak jedno badanie obejmowało osoby ze stabilną niewydolnością serca, a w innym badaniu większość badanych miała jeden lub więcej problemów zdrowotnych . Ponieważ osoby z niewydolnością serca i chorobami medycznymi mają wysoką częstość występowania kruchości, te dwa badania mogą lepiej reprezentować populację osób kruchych. Oba wykazały, że leki przeciwdepresyjne nie były bardziej skuteczne niż placebo.
Podobnie jak w tej metaanalizie, w przeglądzie systematycznym randomizowanych badań kontrolowanych nad lekami przeciwdepresyjnymi dla starszych dorosłych z depresją w późnym okresie życia stwierdzono, że „cechy geriatryczne” były rzadko brane pod uwagę lub uwzględniane jako współzmienne oraz że najstarsi dorośli byli niedostatecznie reprezentowani w tych badaniach klinicznych. Autorzy poddali więc w wątpliwość, czy dowody dotyczące leczenia dużej depresji mają wystarczającą wiarygodność zewnętrzną dla heterogenicznej populacji starszych dorosłych.
-
Czy wyniki badań są istotne dla osób słabych?
Wyniki, które są istotne dla zdrowszych dorosłych, mogą nie być istotne w przypadku słabości. Dlatego rozważamy, jak wynik może odnosić się do ogólnego stanu zdrowia, gdy osoby są słabe.
W naszej metaanalizie pierwszorzędowymi i drugorzędowymi wynikami były odpowiedź i remisja w oparciu o skale oceny depresji. Nie jest jednak jasne, czy te skale oceny mogą odróżnić objawy depresji od cech słabości i czy mierzona zmiana stanowi znaczącą korzyść. W szczególności, kryteria DSM-5 dla dużej depresji i objawów depresyjnych pokrywają się z powszechnymi objawami zarówno słabości, jak i przewlekłych chorób (Tabela 3). Gdy osoby są słabe, warunki takie jak niesprawność funkcjonalna, pogorszenie funkcji poznawczych, upośledzenie mobilności i/lub objawy fizyczne mogą wywoływać cechy powszechnie przypisywane depresji, takie jak zmęczenie, ograniczona aktywność, zmniejszone zainteresowanie, problemy ze snem, uczucie smutku i/lub myśli o śmierci. Leki, takie jak te stosowane w leczeniu bólu, mogą upośledzać koncentrację. Ponadto podeszły wiek często wiąże się z trudnymi okolicznościami, takimi jak utrata współmałżonka lub niepewność finansowa, co może prowadzić do przygnębienia. Lohman postulował, że silna korelacja między kruchością a depresją może być związana z kryteriami stosowanymi do ich pomiaru i stwierdził, że dostępne miary kruchości i depresji są albo słabe w rozróżnianiu tych dwóch konstruktów, albo identyfikują ten sam podstawowy stan.
-
Czy ramy czasowe są istotne dla osób kruchych?
Zważywszy na skróconą oczekiwaną długość życia związaną ze słabością i spodziewaną progresję słabości w czasie, korzyści z leczenia, które narastają przez wiele lat, mogą nie mieć zastosowania u osób słabych, a badania o krótkim czasie trwania mogą zaniżać ryzyko.
W tej metaanalizie czas trwania badań wynosił od 8 do 12 tygodni, co stanowi rozsądne ramy czasowe dla osiągnięcia korzyści. Jednak żadne z badań nie dotyczyło trwałości odpowiedzi na leczenie ani prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych w miarę zwiększania się słabości w czasie. W jednym 12-tygodniowym badaniu, które zostało przedłużone o 12 tygodni, upadki były częstsze w przypadku stosowania duloksetyny w porównaniu z placebo w ciągu 24 tygodni obejmujących fazę ostrą i kontynuację (24% vs 14%, p = 0,04), ale nie w ciągu pierwszych 12 tygodni (16% vs 10%, p = 0,15).
-
Czy potencjalne szkody zostały wystarczająco rozważone?
Ponieważ osoby słabe są wrażliwe, działania niepożądane leków mogą w większym stopniu wpływać na ich jakość życia i stan zdrowia w porównaniu ze zdrowszymi dorosłymi. Dlatego w kontekście kruchości należy w równym stopniu rozważyć zarówno potencjalne ryzyko, jak i korzyści związane z leczeniem.
Krzywdy zgłaszane w tej metaanalizie wydają się być niewielkie. Jednak nudności, zmęczenie, zaparcia i zawroty głowy występowały częściej w przypadku stosowania leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z placebo, co może być uciążliwe dla słabych, starszych osób dorosłych, które gorzej znoszą zakłócenia stanu zdrowia wynikające ze zmniejszonej rezerwy. Zwraca uwagę fakt, że odsetek osób wycofujących się z badania z powodu zdarzeń niepożądanych u osób otrzymujących leki przeciwdepresyjne był dwukrotnie wyższy niż u osób otrzymujących placebo. Ponadto, słabe osoby starsze z licznymi chorobami współistniejącymi są narażone na wielofarmakologię. Wraz ze wzrostem liczby leków wzrasta również prawdopodobieństwo wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z lekami przeciwdepresyjnymi.
-
Czy istnieją dalsze dowody odnoszące się do słabych populacji?
Chociaż słabi pacjenci mogą nie być specjalnie włączani do randomizowanych badań kontrolowanych, inne kategorie dowodów mogą rzucić światło na odpowiedź na kruchość. Tutaj rozważamy dwa źródła: (1) badanie warunków medycznych, które są znacząco związane z kruchością; i (2) badania obserwacyjne.
Rozważaliśmy dwa warunki medyczne, które są związane z wysokimi wskaźnikami kruchości – niewydolność serca i choroba Parkinsona.
W przypadku niewydolności serca przegląd systematyczny i metaanaliza wykazały, że ogólna szacowana częstość występowania kruchości wynosiła 44,5% (95% CI: 36,2-52,8%, z = 10,54, p < 0,001) . Podobnie, znaczna liczba osób z chorobą Parkinsona byłaby uważana za słabych, ponieważ choroba ta zwykle wpływa na mobilność.
W dwóch badaniach DBRCT z udziałem dorosłych z niewydolnością serca stwierdzono, że leki przeciwdepresyjne nie poprawiały depresji w porównaniu z placebo. Do badania Sertraline Against Depression and Heart Disease in Chronic Heart Failure (SADHART-CHF) włączono 469 osób w średnim wieku 62 lat. Po 12 tygodniach nie stwierdzono istotnej różnicy w punktacji depresji w przypadku sertraliny w porównaniu z placebo. Podobnie w badaniu Mortality, Morbidity, and Mood in Depressed Heart Failure Patients (MOOD-HF), do którego włączono 372 osoby dorosłe w średnim wieku 62 lat, wykazano brak istotnej poprawy w zakresie depresji w przypadku stosowania escitalopramu w porównaniu z placebo.
Przeanalizowaliśmy pięć metaanaliz leków przeciwdepresyjnych stosowanych w leczeniu depresji w chorobie Parkinsona. W trzech z metaanaliz nie znaleziono wystarczających dowodów na poparcie stosowania leków przeciwdepresyjnych w leczeniu depresji w chorobie Parkinsona. Dwie metaanalizy doszły do innych wniosków i stwierdziły, że leki przeciwdepresyjne znacząco poprawiły depresję w chorobie Parkinsona, chociaż jedna z tych metaanaliz obejmowała badania bez ramienia placebo, a druga badanie, które obejmowało osoby bez depresji.
W naszej metaanalizie, dwa badania, które obejmowały osoby z depresją i towarzyszącymi warunkami medycznymi, podobnie, nie wykazały statystycznie istotnych korzyści z leków przeciwdepresyjnych .
Ale badania randomizowane są najlepszym sposobem określenia skuteczności leków, badania obserwacyjne mogą sugerować potencjalne związki. Trzy badania obserwacyjne wspierają hipotezę, że ci, którzy są słabi, mogą być mniej wrażliwi na leki przeciwdepresyjne w porównaniu z tymi, którzy nie są słabi. W wieloośrodkowym, naturalistycznym, prospektywnym badaniu kohortowym przeprowadzonym w Holandii na 378 osobach w wieku powyżej 60 lat stwierdzono, że depresja z towarzyszącą kruchością ustępowała w mniejszym stopniu niż depresja bez kruchości. W badaniu tym pacjenci osłabieni osiągali 2-letnią remisję istotnie rzadziej niż ich solidni odpowiednicy (55,4% vs. 30,6%, χ2 = 8,3, df = 2, P = .016). Analogicznie, w badaniu podłużnym 189 osób z obniżonym nastrojem, prawdopodobieństwo remisji było mniejsze przy wyższym poziomie słabości fizycznej (hazard rate = 0,72, 95% przedział ufności 0,58-0,91, P = .005). Wreszcie, wykorzystując dane z Nordic Research on Ageing (NORA), Brown stwierdził, że połączenie depresji w późnym okresie życia i słabości wiązało się ze zwiększonym prawdopodobieństwem złych wyników. W tym badaniu starsze kobiety z depresją i słabością miały wyższy wskaźnik zgonów w porównaniu z kobietami słabymi, ale bez depresji.
Rozważania dotyczące wyników
W naszej metaanalizie dotyczącej starszych dorosłych z depresją nie stwierdzono statystycznie istotnej odpowiedzi lub remisji w przypadku leków przeciwdepresyjnych drugiej generacji w porównaniu z placebo. Nasze wyniki są podobne do metaanalizy przeprowadzonej przez Tedeschini, która również wykazała brak istotnego efektu leczenia lekami przeciwdepresyjnymi w porównaniu z placebo u osób w wieku powyżej 65 lat, chociaż autorzy zastrzegli, że wynik ten był ograniczony przez małą liczbę badań (n = 5). Z kolei, gdy w metaanalizie Tedeschini przyjęto próg wiekowy > 55 lat, stwierdzono istotną statystycznie korzyść z zastosowania leków przeciwdepresyjnych, co zdaniem autorów sugeruje, że w późniejszym wieku odpowiedź na leki przeciwdepresyjne może być mniejsza. Dzięki dodaniu czterech badań nasz przegląd stanowi rozwinięcie tej wcześniejszej metaanalizy.
W naszym przeglądzie zwracamy uwagę na brak badań klinicznych dotyczących słabych starszych dorosłych z depresją. Badani włączeni do naszej metaanalizy starsi dorośli nie mieli oczywistych cech kruchości. Jednak leczenie lekami przeciwdepresyjnymi wydaje się być powszechne w populacji osób słabych, o czym świadczy wysoki wskaźnik stosowania leków przeciwdepresyjnych wśród rezydentów opieki długoterminowej, gdzie występuje duże rozpowszechnienie słabości .
Co zatem można teoretyzować na temat oczekiwanej odpowiedzi na leki przeciwdepresyjne u słabych starszych dorosłych z depresją? Jeśli starsi dorośli z depresją, którzy nie są słabi, nie wykazują odpowiedzi lub remisji na leki przeciwdepresyjne, to podobnie można oczekiwać, że słabi dorośli nie zareagują. Faktycznie, wstępne dane z podłużnych badań kohortowych sugerują, że osoby słabe gorzej reagują na leki przeciwdepresyjne w porównaniu z osobami starszymi, które nie są słabe, co może być związane z kilkoma czynnikami. Po pierwsze, chociaż duża depresja może współistnieć z kruchością, objawy depresji i cechy kruchości pokrywają się, jak opisano powyżej. Błędne rozpoznanie depresji z kruchością może skutkować przepisaniem leku przeciwdepresyjnego w niewłaściwym wskazaniu. Innym problemem jest to, że skale depresji używane w badaniach mogą nie być klinicznie istotne dla osób słabych, ponieważ mierzą cechy wspólne dla słabości. Wreszcie, w warunkach klinicznych może być trudno odróżnić odpowiedź na lek od odpowiedzi na placebo, ponieważ około 40% uczestników metaanalizy wykazało odpowiedź na placebo.
Słabość wiąże się ze zwiększonym potencjałem zdarzeń niepożądanych. W związku z tym należy starannie rozważyć możliwość szkodliwego działania leków przeciwdepresyjnych, ponieważ mogą one być gorzej tolerowane u osób słabych w porównaniu z osobami bez słabości. W tej metaanalizie dotyczącej osób dorosłych w podeszłym wieku bez słabości, 13% uczestników w ramieniu leczenia wycofało się z powodu zdarzeń niepożądanych w porównaniu z 5,8% w ramieniu placebo (NNH = 14), przy czym najczęściej zgłaszano nudności (NNH = 11). W żadnym badaniu nie zgłoszono częstości występowania wydłużenia odstępu Q-Tc, a tylko w jednym badaniu zgłoszono występowanie hiponatremii, przy czym oba te działania są znanymi działaniami niepożądanymi leków przeciwdepresyjnych. W badaniach zgłaszano jedynie wyniki krótkoterminowe, co stwarza możliwość, że działania niepożądane mogły zostać niedoszacowane. W retrospektywnym badaniu kohortowym, w którym obserwowano 60 746 starszych dorosłych z depresją przez średni okres 5,0 lat (SD 3,3) , zdarzenia niepożądane występowały częściej w przypadku wszystkich klas leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z brakiem leku przeciwdepresyjnego, w tym śmiertelność, upadki i złamania.
Ograniczenia
Ten przegląd ma kilka ograniczeń. Skupienie się na osobach dorosłych w wieku powyżej 65 lat może być postrzegane jako arbitralne odcięcie. Jednak wiek 65 lat jest ogólnie akceptowany jako przejście w wiek podeszły, a średni wiek uczestników włączonych do metaanalizy wynosił od 71 do 82 lat. Następnie nie uwzględniono w pełni ryzyka związanego z niedostatecznym leczeniem depresji wysokiego ryzyka, ponieważ z większości badań wyłączono osoby zagrożone samobójstwem. Po trzecie, wysoki stopień heterogeniczności może wskazywać na zmienną odpowiedź na leki przeciwdepresyjne w zależności od czasu trwania objawów, ich nasilenia lub liczby nawrotów. Po czwarte, kilka badań obejmowało starszych dorosłych z demencją, co może negować wyniki dla osób bez demencji, koncepcja ta została poparta przez przegląd Cochrane, w którym stwierdzono, że dostępne dowody „nie dostarczają silnego wsparcia dla skuteczności leków przeciwdepresyjnych w leczeniu depresji w demencji.” Jednak w naszej analizie wrażliwości badań, z których wykluczono starszych dorosłych z demencją, nie stwierdzono istotnej statystycznie odpowiedzi lub remisji w przypadku leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z placebo. Ponadto, ta metaanaliza porównywała leki przeciwdepresyjne z placebo. Metaanaliza sieciowa może wykazać różnicę między konkretnymi środkami, które nie były testowane w bezpośrednich badaniach klinicznych. Wreszcie, badanie dotyczące tego, jak słabi starsi dorośli mogą reagować na leki przeciwdepresyjne, jest teoretyczne i nie opiera się na danych z badań. Dlatego nie jest możliwe wyciągnięcie ostatecznych wniosków. Brak dowodów dotyczących słabych osób w podeszłym wieku jest wezwaniem do działania, aby włączyć słabych starszych dorosłych do badań klinicznych, tak aby można było opracować oparte na dowodach naukowych wytyczne postępowania dla tej populacji.
.