Headley zadebiutowała jako aktorka pojawiając się w odcinku sitcomu NBC The Cosby Show w 1985 roku. Headley pojawiła się później w serialach Miami Vice, Quantum Leap i Matlock. W 1988 roku została obsadzona w głównej roli, naprzeciwko Eddiego Murphy’ego, w komedii romantycznej Coming to America. Film okazał się sukcesem kasowym, osiągając na całym świecie sumę 288 752 301 dolarów. W następnym roku, Headley zagrała główną rolę u boku Louisa Gossetta, Jr. w krótkim serialu ABC, Gideon Oliver. Jeszcze w tym samym roku zagrała główną rolę w serialu telewizyjnym Kojak. W 1991 roku Headley dołączyła do obsady dziennej telenoweli ABC, All My Children, grając policjantkę Mimi Reed. Podczas 25. gali NAACP Image Awards, otrzymała nominację do nagrody NAACP Image Award dla wybitnej aktorki w serialu dramatycznym, ale przegrała z Victorią Rowell. W All My Children występowała w latach 1991-1994, powróciła do serialu w 1995 i 2005 roku. Po odejściu z telenoweli występowała gościnnie w New York Undercover, Walker, Texas Ranger i Cosby. W 1996 roku zagrała drugoplanową rolę w komediodramacie The Preacher’s Wife w reżyserii Penny Marshall. W 1997 roku Headley dostała główną rolę w krótkim serialu FOX, 413 Hope St. u boku Richarda Roundtree. Seria została anulowana po zaledwie dziesięciu odcinkach, ale Headley otrzymał NAACP Image Award dla Outstanding Actress in a Drama Series nominacji dla jej performance.
W początku 2000 roku, Headley wrócił do telewizji dzień grając powtarzające się role na Guiding Light (2001-2002) i The Bold and the Beautiful (2004-2005). W 2004 roku zagrała żonę Macka Johnsona (portretowanego przez Steve’a Harveya), Jacqueline, w filmie komediowym Johnson Family Vacation. W 2007 roku wystąpiła w filmie komediodramatycznym Towelhead. Miała również gościnne role w serialach Veronica Mars, House, Castle i Switched at Birth. W 2014 roku dołączyła do obsady pierwszoplanowej telenoweli Oprah Winfrey Network, The Haves and the Have Nots stworzonej przez Tylera Perry’ego, grając prokurator okręgową Jennifer Sallison. Została awansowana do serii regularnej od sezonu czwartego. W 2019 roku miała powracającą rolę w serialu On Becoming a God in Central Florida. Headley powtórzyła swoją rolę Lisy McDowell z Coming to America w sequelu Coming 2 America w 2021 roku.
.