Research Journal of Infectious Diseases

Review

© 2014 Alexander P. Malyshkin ; licensee Herbert Publications Ltd.

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0), which allows unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Introduction

Recent advances in microbiology, infectology, and other sciences lead to understanding that our views on the biological meaning of interaction between infective microorganisms and susceptible host species should be revised. Zwykle uważamy mikroby za naszych wrogów, co jest naturalne, ponieważ wywołują one choroby, niektóre z nich śmiertelne. Jest to często postrzegane jako walka o byt w kategoriach teorii ewolucji Darwina.

Jednakże, po pierwsze, Darwin mówił o konkurencyjnej „walce o byt” metaforycznie, nie oznaczając, że konkurenci wyrządzają sobie nawzajem bezpośrednią krzywdę. Mówił o zdobywaniu przez organizmy ewolucyjnych nowości, które pozwalają im uniknąć konkurencji i zająć wolną niszę ekologiczną (jeśli możemy użyć współczesnego terminu).

Po drugie, mikroorganizmy w żaden sposób nie mogą być nazwane konkurentami metazoanów, ich potrzeby są zbyt różne.

Po trzecie i najważniejsze, mikroorganizmy nie mają biologicznego powodu do patogenności: żyją na składnikach odżywczych zawartych w ciele gospodarza, ale umierają, jeśli gospodarz umiera z powodu choroby. Stąd, patogeniczność nawet obniża sprawność mikroorganizmów i nie może być ewolucyjnie zdeterminowanym charakterem.

Podział mikroflor na „normalne” i „patogeniczne” nie jest oparty na żadnym obiektywnym kryterium. Nie tylko „patogeniczne”, ale również „normalne” mikroorganizmy mogą wykazywać patogeniczność, co było wielokrotnie zauważane zarówno w ubiegłym wieku, jak i obecnie .

W tym samym czasie, zdrowe przenoszenie jest bardziej charakterystyczne dla „normalnych” mikroorganizmów niż patogeniczność. Co więcej, coraz częściej stwierdza się zdrowe nosicielstwo zakaźnych bakterii chorobotwórczych. Według niektórych autorów, zdrowe lub bezobjawowe nosicielstwo drobnoustrojów zakaźnych jest częstsze niż choroby zakaźne. Koncepcja aktywnej podatności zakłada, że właśnie zdrowe nosicielstwo jest normalnym związkiem między zakaźnymi mikroorganizmami a gatunkami podatnymi. Na przykład, tysiące zdrowych nosicieli patogenu cholery żyją bez szwanku w Indiach . Zdrowi nosiciele patogenów gruźlicy, tyfusu, rzeżączki, kiły i dżumy również nie są rzadkością. Ogólnie rzecz biorąc, patogenność wygląda bardziej jak wyjątek niż reguła. Dlatego patogeniczność nie może służyć jako kryterium klasyfikacji mikroorganizmów, ani też nie może być korzystną cechą, którą wykształciły one w toku ewolucji. Zakaźność jest w tym przypadku surowszym kryterium klasyfikacyjnym, ponieważ zakaźność, w przeciwieństwie do patogenności, jest określona przez cechy gatunkowe zarówno mikroorganizmów, jak i gatunków podatnych.

Każenia przewlekłe i zakaźność
Każenia przewlekłe są poważnym problemem dla zdrowia publicznego. Trudności w ich kontrolowaniu byłyby łatwiejsze do zrozumienia, gdyby mikroorganizmy z ognisk przewlekłych wykazywały wysoką oporność na antybiotyki, lub gdyby niedobory odporności były niezmiennie stwierdzane u pacjentów z przewlekłymi infekcjami. Istnieje jednak wiele przypadków przewlekłych zakażeń, w których patogeny są wrażliwe na antybiotyki, a układ odpornościowy jest prawidłowy .

Prawdą jest, że bakterie oporne na antybiotyki również często znajdowano w ogniskach przewlekłych zakażeń; ponadto dobrze znany jest ochronny efekt biofilmów charakterystycznych dla przewlekłych zakażeń. To może tłumaczyć, dlaczego przewlekłe infekcje są trudne do leczenia, ale nie dlaczego ich pierwotne ogniska powstają w organizmie gospodarza. Niektóre choroby zakaźne (kiła, frambesia, choroba Pinty, ozena, rhinoscleroma, trąd, gruźlica, mykobakteriozy, itd, są przewlekłe od początku u wszystkich pacjentów, niezależnie od oporności ich patogenów na środki przeciwdrobnoustrojowe.

Prawdopodobnie przyczyny zakażeń przewlekłych i ich oporności na leczenie staną się jaśniejsze, jeśli spróbujemy powiązać powstawanie ich ognisk z pierwotną przyczyną zakaźności w kategoriach koncepcji podatności czynnej .

Należy pamiętać, że zakażenia, których patogeny są niezakaźne, tj, nie przenoszone z człowieka na człowieka (np. tężec, botulizm i zgorzel gazowa) nigdy nie przybierają postaci przewlekłej. Innymi słowy, tylko zakaźne mikroorganizmy wywołują przewlekłe infekcje. Najbardziej zaraźliwa jest mikroflora normalna: wszyscy przedstawiciele danego gatunku są nią zarażeni wkrótce po urodzeniu, ponieważ jest ona stale niezbędna gospodarzowi.

Z tego względu ustalenie przyczyny zaraźliwości wydaje się kluczowe dla zrozumienia zakażeń przewlekłych.

W tym względzie szczególnie interesujące są naturalne ogniska zakażeń przewlekłych tworzone przez zakaźną mikroflorę normalną w organizmach zdrowych ludzi i zwierząt. Oczywiście, normalna mikroflora jest zakaźna i zaraźliwa i przewlekle utrzymuje się w organizmie gospodarza, ponieważ jest dla niego niezbędna: „normalne” mikroorganizmy biorą udział w trawieniu pokarmu, w tym w rozkładzie białek i węglowodanów, a także we wchłanianiu substancji odżywczych i syntezie witamin. Prawidłowa mikroflora stymuluje odporność, kierując swoją aktywność ochronną przeciwko bakteriom chorobotwórczym. Bezpośrednio hamuje też rozmnażanie się niektórych mikroorganizmów chorobotwórczych. Właśnie te pożyteczne mikroorganizmy tworzą naturalne ogniska przewlekłych niepatogennych infekcji. Te i inne pożyteczne funkcje sprawiają, że konieczne jest, aby ciało gospodarza było chronicznie zainfekowane normalną mikroflorą.

Tak więc, to nie jest tak, że „mikroby nas zarażają”, ale raczej, że „zarażamy się” naszą normalną mikroflorą zaraz po urodzeniu, co określam jako podatność czynną. Jej zaraźliwość jest naszą koniecznością. Tak więc, zaraźliwość i zakaźność mikroorganizmów są w istocie zdolnością organizmu gospodarza do przyciągania mikroflory, której potrzebuje, a nie właściwością samych mikroorganizmów.

Zaraźliwość prionów jest pośrednim, ale ważnym dowodem na korzyść aktywnej roli organizmu gospodarza w infekcji. Podczas gdy powszechnie uważa się, że mikroorganizmy chorobotwórcze torują sobie drogę do ciała gospodarza „walcząc o życie”, co mogłoby tłumaczyć ich zakaźność i zaraźliwość, priony nie są organizmami i to wyjaśnienie zaraźliwości nie ma do nich zastosowania. Priony są jedynie cząsteczkami białka, których „sprawność” jest raczej sprawnością funkcjonowania niż przystosowaniem do przetrwania. Zakaźność prionów i podatność na nie są wytłumaczalne tylko przez aktywne zaangażowanie prionów w metabolizm gospodarza z jego własnej „inicjatywy”. Patologiczne priony (PrPsc) są izoformami normalnych wewnątrzkomórkowych prionów białkowych (PrPc); tzn. PrPsc i PrPc są do siebie bardzo podobne . Dlatego makroorganizm aktywnie włącza patologiczne priony, wraz z normalnymi, do swojego metabolizmu.

Kwestia zaraźliwości pociąga za sobą ważne pytanie: Jaka jest zasadnicza różnica między „normalną” mikroflorą a „patogennymi” mikroorganizmami? Oczywiście, nie ma między nimi zasadniczej różnicy: oba są infekcyjne, i oba mogą być patogenami chorób zakaźnych lub, alternatywnie, po prostu przetrwać w zdrowym nosicielu. Przewlekłe infekcje i epidemie są również charakterystyczne zarówno dla „normalnych” jak i „patogennych” mikroflor infekcyjnych. W rzeczywistości, największa „epidemia”, która nigdy się nie skończy, jest spowodowana przez normalną mikroflorę. Skoro chronizacja infekcji „normalną” mikroflorą wynika z jej stałej konieczności dla gospodarza, to biorąc pod uwagę zasadnicze podobieństwo między mikroflorą normalną i patogenną, można sobie wyobrazić, że chroniczne patogenne ogniska infekcyjne powstają również dlatego, że gospodarz ich potrzebuje.

Założenie to na pierwszy rzut oka może wydawać się absurdalne. Jakiej korzyści można by oczekiwać od mikrobów powodujących choroby? Jednakże, po pierwsze, „normalne” mikroorganizmy również czasami powodują choroby; po drugie, „patogenne” nie zawsze je powodują i mogą być użyteczne dla zdrowego nosiciela. Rzeczywiście, istnieje coraz więcej dowodów na to, że wiele zakaźnych, zaraźliwych „patogennych” mikroorganizmów jest pożytecznych w warunkach zdrowego lub bezobjawowego nosicielstwa.

Uważa się, że endogenne retrowirusy były powszechnymi egzogennymi wirusami w ewolucyjnej przeszłości i często powodowały wybuchy chorób u podatnych gatunków. Obecnie wirusy te, a dokładnie ich geny, stanowią znaczną część genomów ludzkich, zwierzęcych i roślinnych, gdzie służą jako elementy transpozycyjne .

Istnieją dowody, że geny retrowirusowe w genomie tytoniu biorą udział w obronie przeciwwirusowej. Utrata lub dysfunkcja niektórych genów endogennych retrowirusów wyrażonych w łożysku owcy zaburza formowanie się łożyska i prowadzi do poronienia. Należy zauważyć, że to raczej dysfunkcja, a nie funkcja genów retrowirusów endogennych prowadzi do patologii. Przyjmuje się, że samo pochodzenie ssaków łożyskowych jest wynikiem koewolucji zwierząt i retrowirusów .

Mikobakterie, wirus limfocytowego zapalenia opon mózgowych, filariae i schistosomy okazały się zapobiegać cukrzycy u myszy inbred . Wyciągi z paciorkowców i klebsiellae wstrzykiwane wraz z kompletnym adiuwantem Freunda mają podobny efekt ochronny. Mykobakterie mogą zapobiegać autoimmunologicznemu zapaleniu mózgu i rdzenia u zwierząt doświadczalnych. Te i podobne dane doprowadziły do powstania hipotezy higienicznej, która wiąże wzrastającą ostatnio częstość występowania niezakaźnych (alergicznych, autoimmunologicznych i niektórych innych) chorób somatycznych z nadużywaniem środków higienicznych mających na celu prawie całkowite wytępienie mikroorganizmów w naszym bliskim otoczeniu. Ostatnie badania nad stopniem zaawansowania choroby Alzheimera dostarczyły niezbitych dowodów na poparcie tej koncepcji. Spadek obciążenia mikrobiologicznego okazał się być związany ze wzrostem zachorowalności na chorobę Alzheimera .

Tak więc, wszelkie zakaźne i zaraźliwe mikroorganizmy, „normalne” lub „patogenne”, mogą być zarówno pożyteczne jak i szkodliwe. Ponieważ organizmy wielokomórkowe są aktywnie podatne na normalną mikroflorę, ponieważ jej pożyteczne właściwości są niezbędne dla gospodarza, pomimo tego, że te same mikroorganizmy mogą powodować choroby, powinniśmy wnioskować, że chroniczne ogniska „patogennych” mikroorganizmów powstają również dlatego, że gospodarz ich potrzebuje. Jest oczywiste, że jeśli jakieś zjawisko naturalne ma aspekty szkodliwe, to nie oznacza to, że jest ono zasadniczo szkodliwe. Wzrasta zrozumienie, że istnienie chorób zakaźnych nie oznacza, że mikroorganizmy zakaźne są tam po to, aby szkodzić podatnym gatunkom. Mikroorganizmy zakaźne mogą, w różnych warunkach, albo spełniać pożyteczne funkcje w organizmie gospodarza, albo wywoływać choroby, tak jak to jest w przypadku normalnej mikroflory. Jednak to właśnie konieczność pełnienia przez nie pożytecznych funkcji dla gospodarza decyduje o podatności czynnej na mikroorganizmy. Ich zaraźliwość, a nie patogeniczność jest gatunkową cechą zarówno mikroorganizmów, jak i podatnych gatunków gospodarzy. Fakt, że zaraźliwość jest stałą integralną częścią stosunków międzygatunkowych wskazuje na jej ewolucyjne, a nie przypadkowe pochodzenie i sugeruje, że jest ona konieczna zarówno dla mikroorganizmów jak i dla gospodarza.

Zaraźliwość jest właściwie zdolnością organizmu gospodarza do angażowania mikroorganizmów w jego funkcje życiowe (podatność czynna), a nie właściwością mikroorganizmów. Istnieje jednak również podatność bierna, np. wspomniana wcześniej podatność człowieka na patogeny tężca, botulizmu i zgorzeli gazowej. Te mikroorganizmy przypadkowo wnikają do organizmu człowieka, który okazuje się być dla nich dobrą pożywką. Dla podatności czynnej nie wystarczy odpowiedni zestaw składników odżywczych w organizmie gospodarza; wiele bakterii chorobotwórczych rośnie na pożywkach przygotowanych z tkanek zwierząt, u których w warunkach naturalnych nigdy nie wywołują chorób. Na przykład, vibrios cholery rosną na bulionie wołowym, ale bydło nigdy nie ma cholery. Aby gospodarz stał się podatny na mikroorganizmy, wymagana jest pewna aktywność ze strony ciała gospodarza; tzn. zaraźliwość mikroorganizmu jest bezpośrednią konsekwencją aktywnej podatności gospodarza. To dlatego niezaraźliwe mikroorganizmy mogą przypadkowo zainfekować ludzkie ciało, ale nie powodują przewlekłych infekcji.

Istnieją oczywiste wyjątki od tej reguły. Na przykład, uropatogenna Escherichia coli (UPEC), która czasami powoduje przewlekłe infekcje dróg moczowych, nie jest zaraźliwa.

Można to wyjaśnić w następujący sposób. Ponieważ zaraźliwość jest przede wszystkim konieczna i określana przez gospodarza, infekcja nie jest przenoszona, chyba że w bliskim otoczeniu znajduje się osoba aktywnie podatna. Jednakże, aktywna podatność może się różnić zarówno u różnych gatunków, jak i u różnych osobników w obrębie gatunku. Zmienność międzygatunkowa wyraża się w tym, że różne gatunki mają normalne mikroflory o różnym składzie. Zmienność osobnicza może polegać na tym, że osobniki różnią się między sobą stopniem aktywnej podatności, niektóre z nich są praktycznie niewrażliwe na dany patogen: nawet podczas ciężkich epidemii, nie wszystkie osoby mające bliski kontakt z pacjentem ulegają zakażeniu. Podatność czynna może również zmieniać się w trakcie ontogenezy. Wiadomo, że dzieci poniżej 1 roku życia, których układ odpornościowy jest jeszcze niedojrzały, rzadko chorują na cholerę. Te rozważania sugerują, że populacyjne zwiększenie czynnej wrażliwości na pewne mikroorganizmy w wyniku zmian warunków środowiskowych jest jednym z głównych warunków epidemii.

Możemy założyć, że czynna wrażliwość na UPEC rzeczywiście występuje w populacjach ludzkich, ale jest raczej rzadka, ponieważ ten mikroorganizm jest niezbędny tylko dla niektórych ludzi o specyficznych cechach indywidualnych. U niektórych z nich UPEC powoduje przewlekłe zakażenie. Jednakże, ponieważ częstotliwość występowania podatności UPEC w populacji jest niska, choroba ta prawie nigdy nie jest przenoszona z człowieka na człowieka; tzn. jest niezaraźliwa.

Podsumowując, powyższe rozważania prowadzą do zrozumienia, że patogenny mikroorganizm infekcyjny może być zarówno „wrogiem” jak i „przyjacielem”. Normalnie, wszystkie infekcyjne mikroorganizmy pełnią pożyteczne funkcje w organizmie gospodarza i dlatego są infekcyjne w pierwszej kolejności. Zakłócenie tych normalnych, ewolucyjnie określonych interakcji pomiędzy infekcyjnymi mikroorganizmami i ich gospodarzami prowadzi do chorób zakaźnych.

Praktyczne implikacje
Tak więc, konieczność istnienia chronicznych ognisk infekcji dla organizmu gospodarza jest prawdopodobnym powodem, dla którego choroby przez nie wywoływane są tak trudne do wyleczenia. Nawet jeśli naturalne chroniczne ognisko infekcji zostanie zlikwidowane, gospodarz „zarazi się” tymi samymi mikroorganizmami ponownie, ponieważ nadal ich potrzebuje. Przykładem tego mogą być zwierzęta pozbawione zarazków, urodzone i wychowane w sterylnych warunkach i pozbawione normalnej mikroflory. Po przeniesieniu do normalnego środowiska, zwierzęta te są natychmiast zarażane potrzebnymi mikroorganizmami. Można sobie wyobrazić, że dzieje się tak również w przypadku leczenia przewlekłych infekcji: jeżeli leczenie przeciwbakteryjne zabije wszystkie mikroorganizmy w ognisku infekcji (co prawdopodobnie ma miejsce), pacjent wkrótce zostanie ponownie zainfekowany. Dlatego właśnie infekcje przewlekłe nie dają się wyleczyć. Nie wiedząc o tym, traktujemy to niepowodzenie terapii przeciwinfekcyjnej jako dowód na to, że z jakichś powodów nie ma sposobu na radzenie sobie z przewlekłymi infekcjami. Powyższe rozważania pozwalają nam jednak zasugerować inne podejście do leczenia. Jak wspomniano wyżej, niektórzy badacze uważają, że endogenne retrowirusy były w odległej przeszłości powszechnymi wirusami egzogennymi. Ponieważ interakcje z nimi często prowadzą do wybuchów chorób wirusowych, ewolucja obrała kurs na włączenie niezbędnych genów tych wirusów do genomu wielokomórkowych gospodarzy; geny te są obecnie nazywane endogennymi genami retrowirusowymi. Jeśli chodzi o bakterie, to wiele ludzkich genów wykazuje oczywiste podobieństwo do genów bakteryjnych. W ten sposób mądra Natura „upiekła dwie pieczenie na jednym ogniu”: z jednej strony, podatne gatunki otrzymały od wirusów i bakterii to, czego potrzebują; z drugiej strony, gatunki te pozbyły się aktywnej podatności na te mikroorganizmy, a co za tym idzie, chorób przez nie wywoływanych. Teoretycznie, gdybyśmy zdołali, naśladując Naturę, zintegrować pewne geny mikroorganizmów tworzących chroniczne ognisko infekcji z genomem pacjenta, aktywna podatność na tę infekcję musiałaby zniknąć, a ognisko infekcji mogłoby zostać wyeliminowane za pomocą standardowego leczenia antybiotykami. Moglibyśmy nawet obejść się bez manipulacji transgenicznych w leczeniu przewlekłych infekcji u ludzi i zwierząt. Organizm ostatecznie potrzebuje raczej produktów pewnych genów mikrobiologicznych niż samych genów. Stąd produkty te mogłyby być izolowane i wykorzystywane jako leki. Wniosek o patent na nowatorską metodę zapobiegania chorobom zakaźnym został opublikowany przez Światową Organizację Własności Intelektualnej, jednak metoda ta nie została jeszcze opracowana eksperymentalnie .

Wnioski

Powyższe rozważania mogą wyjaśnić przyczyny przewlekłych infekcji i pokazać nowe podejścia do ich leczenia poprzez integrację pewnych genów bakteryjnych z genomem pacjenta lub podawanie produktów tych genów do organizmu. Przy obecnym stanie medycyny, gdy antybiotykooporność jest powszechna, poszukiwanie nowych metod leczenia chorób zakaźnych jest ważnym zadaniem. Jednak proponowane tu podejście rodzi wiele pytań, na które należy odpowiedzieć przed jego praktycznym zastosowaniem. Jakie są dokładnie użyteczne funkcje przewlekłych ognisk „patogennej” mikroflory w organizmie gospodarza? Dlaczego, w przeciwieństwie do genów endogennych retrowirusów, geny współczesnych patogenów egzogennych nie zostały przeniesione do genomów gatunków wrażliwych? Jakie czynniki sprzyjają przekształceniu zdrowej karetki w chorobę zakaźną? Które geny mikroorganizmów powinny zostać zintegrowane z genomem gospodarza, a dokładnie z genomem jakich komórek? Jak mamy to zrobić? Wydaje się, że ta lista pytań bez odpowiedzi jest daleka od kompletności. Istnieją jednak podstawy, by sądzić, że skoordynowane badania w wyżej wymienionych obszarach pozwolą nam w końcu rozsądnie podejść do procesów infekcyjnych, które z jednej strony są niezbędne dla gatunków wrażliwych, ale z drugiej strony, jeśli wymkną się spod kontroli, powodują choroby. Praca ta niewątpliwie będzie wymagała wiele wysiłku i udziału więcej niż jednego zespołu badawczego. Mam nadzieję, że niniejsza praca będzie krokiem w kierunku znalezienia potencjalnych uczestników takiej współpracy, w której moglibyśmy zdobyć fundamentalną wiedzę, jak również rozwinąć zastosowania medyczne.

Konkurencyjne interesy

Autor oświadcza, że nie ma konkurencyjnych interesów.

Podziękowanie

Jestem wdzięczny Prof. V.M. Boev, Prof. A.I. Smolyagin i V.L. Ushakov za pomoc w przygotowaniu tej pracy.

Historia publikacji

Editors: Triveni Krishnan, National Institute of Cholera and Enteric Diseases, India.
Daniel Hubert Darius J, Johns Hopkins School of Medicine, USA.
EIC: Ishtiaq Qadri, King Abdul Aziz University, Saudi Arabia.
Received: 21-May-2014 Final Revised: 22-Jul-2014
Accepted: 25-Jul-2014 Published: 08-Aug-2014

.