Dyskusja
Wpływ producentów i konsumentów wodoru (metanogenów i bakterii redukujących siarczany) zmieniających dostępność wodoru w wydychanym oddechu nie został odpowiednio rozważony ani oceniony. Z kolei interpretacja wyników LBT była oparta na niekompletnym obrazie. Ponieważ konsumenci wodoru przekształcają wodór w metan i siarkowodór, zmniejsza się ilość H2 pozostającego i dostającego się do krążenia oraz pojawiającego się w wydychanym oddechu. Ponieważ dostępne w handlu chromatografy gazowe mierzą tylko H2 i CH4, czy obecne podejście do interpretacji wyników gazów oddechowych może być błędne, skoro widać tylko część wymiany gazowej?
Stężenie wodoru wzrastało przez cały okres 3 h (ryc. 1), podczas gdy H2S w tym samym okresie stale malało w stosunku do wartości wyjściowych (ryc. 3). Ponieważ siarkowodór jest przekształcany z wodoru, można by się spodziewać proporcjonalnego wzrostu siarkowodoru wraz ze wzrostem wodoru.3, 10 Biorąc pod uwagę wysoce toksyczną naturę siarkowodoru, taki proporcjonalny wzrost mógłby być szkodliwy dla ludzkiego gospodarza. Tak więc brak bezpośredniego, proporcjonalnego związku między wodorem a siarkowodorem jest zgodny ze znanym istnieniem skutecznego mechanizmu gospodarza do usuwania i zapobiegania gromadzeniu się tego gazu poprzez detoksykację.11 Wiadomo, że H2S jest detoksykowany przez błonę śluzową jelita grubego poprzez utlenianie,11, 12 przez hepatocyty poprzez metabolizm oksydacyjny,13 i przez krew poprzez enzym metylotransferazę tiolową.14, 15 Dodatkowe mechanizmy detoksykacji obejmują wydalanie gazu jelitowego przez oddawanie stolca i wydalanie gazów drogami płucnymi i pozapłucnymi, takimi jak skóra.12, 15 Ponieważ stężenie wodoru nadal wzrasta w ciągu 3-godzinnego okresu, a stężenie siarkowodoru spada, możliwą interpretacją jest to, że redukcja siarczanów do przekształcania wodoru w siarkowodór jest nasycona, ale detoksykacja siarkowodoru nie jest. To wyjaśnienie tłumaczyłoby ciągły spadek stężenia siarkowodoru, podczas gdy stężenie wodoru wzrasta i mogłoby wyjaśnić gwałtowny spadek średniego stężenia H2S widoczny na 90-minutowym znaku (Rys. 3). Różnica w początkowych i końcowych średnich stężeniach H2S (tab. 2) również sugeruje, że mechanizm detoksykacji nie jest nasycony przez 3 h.
Levitt podał, że większość gazów mikrobiologicznych wytwarzanych u zdrowych osób pochodzi z okrężnicy.16 Od dawna oczekiwano, że czas do wzrostu stężenia wodoru w oddechu podczas LBT powinien zbiegać się z pojawieniem się laktulozy w okrężnicy (kątnicy). Doprowadziło to do wykorzystania LBT do pomiaru czasu przejścia przez oroceal w oparciu o założenie, że wzrost stężenia wodoru w oddechu będzie zbieżny czasowo z przybyciem laktulozy do kątnicy, gdzie rozpocznie się fermentacja, ponieważ fermentujący substrat napotka społeczność mikrobiologiczną okrężnicy. Jednakże, istnieje wiele odkryć, które przemawiają przeciwko tej tradycyjnej interpretacji. Na przykład, często występuje niewytłumaczalna rozbieżność między zakładanym czasem przejścia przez jelito ślepe, mierzonym jako „czas do wzrostu stężenia wodoru w oddechu”, a dotarciem do jelita ślepego radioaktywnego znacznika.4 Obserwacje te mogą mieć alternatywną interpretację opartą na dynamicznej równowadze między wytwarzaniem i zużywaniem wodoru przez metanogenezę lub redukcję siarczanów. Scyntygraficzne dotarcie do jelita ślepego mogłoby wskazywać na dotarcie główki bolusa laktulozy do jelita ślepego. Jednakże, wodór w oddechu wzrósłby tylko wtedy, gdy produkcja wodoru przekroczyłaby procesy zużywające wodór. Tak więc, czas narastania wodoru z oddechu byłby zawsze późniejszy w czasie niż scyntygraficzne wejście do jelita ślepego.
W badaniu Yu i wsp. scyntygrafia jelita grubego została porównana z wynikami LBT; autorzy ci stwierdzili, że w większości przypadków czas narastania wodoru w oddechu wystąpił po dotarciu scyntygrafii do jelita grubego.17 W badaniu tym stwierdzono, że biorąc pod uwagę czasową zależność między scyntygrafią a badaniem oddechu, LBT nie jest wiarygodna w diagnostyce SIBO.17 Tę rozbieżność można wyjaśnić działaniem mikrobów zużywających wodór. Ponieważ gazowy wodór jest szybko zużywany przez konsumentów wodoru w metanogenezie lub redukcji siarczanów, „opóźniony” czas narastania wodoru w oddechu, w porównaniu z scyntygraficznym badaniem jelita ślepego, można wyjaśnić w następujący sposób: po wejściu do jelita ślepego laktuloza jest fermentowana i wytwarzany jest wodór, ale wodór nie pojawia się w wydychanym oddechu, dopóki szlaki zużywające wodór nie zostaną nasycone. Ten dynamiczny proces wymiany energii jest dodatkowo ukryty przed interpretacją, gdy nie mierzy się siarkowodoru u pacjentów zależnych od redukcji siarczanów jako szlaku zużywającego wodór. Podczas scyntygrafii punkt końcowy czasu przejścia przez orocecal jest mierzony jako dotarcie znaczników radionuklidowych do kątnicy.7, 9, 18, 19 W przeciwieństwie do tego, czas do wzrostu wodoru w oddechu zależy zarówno od kontaktu fermentującego substratu z mikrobami wytwarzającymi wodór, jak i ich interakcji z mikrobami konsumującymi wodór w całym przewodzie jelitowym. W związku z tym powinno istnieć opóźnienie między pomiarami wodoru w oddechu a przybyciem radioaktywnego znacznika do kątnicy i wzrostem wodoru w oddechu.17, 20-23 Nie ma powodu, aby tranzyt scyntygraficzny i LBT idealnie pasowały do siebie pod względem czasu. Konieczne są dodatkowe badania w celu oceny wpływu H2S w odniesieniu do czasu tranzytu przez jelito ślepe, biorąc pod uwagę istotne zmiany odnotowane w stężeniu H2S w 90 minucie (ryc. 3).
Często w interpretacji LBT używa się terminu „nieproducenci wodoru” w odniesieniu do profilu stężenia wodoru, który jest „płaską linią”.7, 18, 22, 24-28 Ta koncepcja, że niektóre osoby mogą być nieproducentami wodoru, jest sprzeczna z opublikowanymi badaniami opisującymi powszechne włączenie do ludzkiej mikrobioty jelitowej Bacteroidetes, azylu gatunków produkujących wodór.3, 5 Oceniając osoby z „spłaszczonym” przebiegiem czasowym wodoru, stwierdziliśmy jednoczesną obecność metanu i siarkowodoru w wydychanym oddechu, co sugeruje, że wodór został wyprodukowany jako początkowa część fermentacji przez mikroby, ale że został całkowicie przekształcony w te inne gazy mikrobiologiczne (ryc. 4). Nasze wyniki potwierdzają, że konsumenci wodoru mają stosunkowo niskie punkty nasycenia i szybko osiągają swoje granice. Dopiero wtedy wodór zaczyna się gromadzić i przedostawać do krążenia, co prowadzi do jego pojawienia się w wydychanym oddechu i zarejestrowania go jako wzrostu stężenia H2 w oddechu na LBT. Opierając się na naszej interpretacji, jeżeli produkcja wodoru nie przekracza progu nasycenia dla wykorzystania wodoru przez konsumentów wodoru podczas 3-h LBT, może nie być żadnego mierzalnego wodoru docierającego do wydychanego oddechu, co prowadzi do „płaskiej linii” profilu wodorowego. Samo badanie oddechu nie może jednak zapewnić szczegółowego spojrzenia na punkty nasycenia związane z kinetyką gazu, ale raczej zapewnia mierzalne końcowe stężenia gazu.
Obecnie, szczytowe stężenie wodoru przekraczające 20 ppm jest często używane jako kryterium progowe dla określenia nieprawidłowego LBT. Zgodnie z tym zastosowaniem, płaski profil wodorowy nie byłby uznawany za nieprawidłowy. Jednakże w oparciu o wymianę energii z udziałem konsumentów wodoru, wysokie stężenie wodoru nie musi być zawsze obecne, nawet w warunkach nienormalnie nadmiernej fermentacji mikrobiologicznej i nienormalnie wysokiej produkcji wodoru, jeżeli zdolność do konsumpcji wodoru przewyższałaby zdolność do produkcji wodoru. Pomiar wodoru jednocześnie z metanem i siarkowodorem na LBT może być konieczny do obserwacji wymiany energii związanej z interakcją producentów i konsumentów wodoru. Brak wodoru w wydychanym oddechu nie powinien być interpretowany jako brak produkcji wodoru.
Powszechnym wzorcem obserwowanym w LBT jest zjawisko podwójnego szczytu, w którym występują dwa wyraźne wzorce wzrostu i spadku stężenia wodoru w oddechu, z pierwszym wzrostem reprezentującym fermentację w jelicie cienkim i drugim wzrostem reprezentującym fermentację w okrężnicy.29 Ten wzorzec był używany jako kryterium diagnozowania SIBO.4 Nasz średni profil wodoru wykazuje wzór zgodny z podwójnym szczytem, z wyższym SEM zauważonym w dwóch szczytach (ryc. 5). Stwierdziliśmy ciągły wzrost stężenia wodoru w oddechu przez cały okres badania, co sugeruje, że zjawisko podwójnego szczytu można lepiej wyjaśnić na podstawie dynamicznego procesu, w którym ilość wodoru produkowanego przez fermentację okresowo przekracza zdolność do pochłaniania wodoru, co powoduje skokowy wzrost stężenia wodoru. W ten sposób stężenie wodoru w oddechu wzrasta, gdy ilość wodoru przekracza zdolność konsumpcyjną wodoru, ale spada, gdy wyprodukowany wodór zostaje zużyty, ponieważ ilość dostępnego wodoru spada poniżej punktu nasycenia dla jego przemiany w metan lub siarkowodór. Ponadto nie jest zaskakujące, że zgłoszono, iż szczyty wodoru w oddechu „w jelicie cienkim” i „w jelicie grubym” nie odpowiadają lokalizacji radionuklidów scyntygraficznych.4
W niniejszym badaniu przeanalizowano alternatywną interpretację opartą na LBT z równoczesnymi wynikami stężenia wodoru, metanu i siarkowodoru, z których wszystkie były dostępne u tego samego pacjenta. Koncepcja, że stężenie wodoru w oddechu może zależeć od interakcji producentów i konsumentów wodoru, zapewnia nowe ramy koncepcyjne dla zrozumienia niektórych zagadkowych wyników obserwowanych podczas testu oddechowego z laktulozą oraz w kilku opublikowanych badaniach obejmujących LBT i jednoczesną scyntygrafię. Na dodanie siarkowodoru w pomiarach gazów oddechowych ma wpływ nie tylko redukcja siarczanów przez bakterie redukujące siarczany, ale także wiele mechanizmów detoksykacyjnych gospodarza. Rejestrowanie gazu metanowego jako jedynej drogi zużycia wodoru w LBT prowadzi do niepełnej interpretacji złożonych interakcji. Mamy nadzieję, że docenienie i lepsze zrozumienie tego dynamicznego systemu, z uwzględnieniem produkcji wodoru, jak również wielu dróg zużycia wodoru, zapewni badaczom bardziej kompletne podejście do przeglądu laktulozowych testów oddechowych i powinno zaoferować niezbędne narzędzia do prawidłowej interpretacji laktulozowych testów oddechowych w kontekście chorób takich jak SIBO i zespół jelita drażliwego.