Patogeneza
Etiologia i patofizjologia CP/CPPS pozostaje tajemnicą, chociaż centralne mechanizmy neurologiczne prawdopodobnie odgrywają pewną rolę. Pacjenci z PPS nie wykazują dowodów infekcji; nie mają zapalenia cewki moczowej, raka układu moczowo-płciowego, zwężenia cewki moczowej lub choroby neurologicznej obejmującej pęcherz moczowy i nie wykazują żadnej jawnej choroby dróg nerkowych. Dlatego też dokładna etiologia CP/ CPPS jest nieznana. Głównym czynnikiem, który nadal jest oceniany u pacjentów z CP / CPPS jest to, czy infekcja i stan zapalny są odpowiedzialne za symptomologię kliniczną tych pacjentów. Trudności w ustaleniu mechanizmów etiologicznych i uzyskaniu skutecznych terapii wynikają prawdopodobnie z heterogenności czynników, które przyczyniają się do powstawania CP/CPPS. Pomimo tej złożoności, większość ekspertów zgadza się, że ból jest cechą definiującą ten stan.
Wstępna koncepcja infekcji i zapalenia pojawiła się, gdy True i wsp. przeanalizowali wyniki histopatologii gruczołu krokowego w 368 biopsjach od 97 pacjentów z CP/CPPS. U tych chorych zapalenie gruczołu krokowego wykryto tylko u 33% pacjentów, w tym u 29% z łagodnym (mniej niż 10 leukocytów na 1 mm. pola) i u 4% z umiarkowanym (między 10 a 200) lub ciężkim (ponad 200) naciekiem. Spośród 3 pacjentów z umiarkowanym zapaleniem 1 miał naciek gruczołowy, 1 okołogruczołowy, a 3 wieloogniskowy lub rozproszony rozkład leukocytów w śródmiąższu. Chociaż 33% pacjentów miało stan zapalny w biopsji prostaty, tylko 5% z 97 pacjentów miało umiarkowany lub ciężki stan zapalny. Badanie to podważyło znaczenie i rolę stanu zapalnego w patogenezie CP/CPPS. Mimo to CP/CPPS nadal jest diagnozowany na podstawie objawów. Rozpoznaje się go na podstawie wywiadu dotyczącego uporczywego bólu w układzie moczowo-płciowym i braku innych patologii dolnych dróg moczowych. Ciężkość choroby, jej progresję i odpowiedź na leczenie można ocenić tylko za pomocą zatwierdzonego instrumentu oceny objawów.
Pacjenci z CP/CPPS są diagnozowani tradycyjnie za pomocą złotego standardu testu czterech szkieł w celu lokalizacji bakterii. Jednakże, ponieważ test ten jest uciążliwy do wykonania, a zatem skuteczność diagnostyczna może być zwiększona efektywnie kosztowo przez prostą procedurę przesiewową, czyli test dwóch szkieł lub przez test przed i po masażu (PPMT), przy czym PPMT jest w stanie wskazać prawidłową diagnozę u >96% pacjentów. Testy te wykorzystują pojęcie białych krwinek (WBC) jako markera stanu zapalnego. Białe krwinki można znaleźć w osoczu nasienia i płynie prostaty u pacjentów bezobjawowych i u pacjentów z bólem miednicy .
Schaeffer i wsp. zbadali, czy leukocyty i bakterie korelują z nasileniem objawów u mężczyzn z przewlekłym zapaleniem gruczołu krokowego/zespołem przewlekłego bólu miednicy. W tej przełomowej publikacji, 488 mężczyzn zostało zakwalifikowanych do kategorii CP/CPPS według kryteriów NIH. Uczestników zakwalifikowano do kategorii IIIa na podstawie liczby WBC wynoszącej 5 lub więcej, lub 10 lub więcej (5+, 10+) w wydzielinie gruczołu krokowego, lub 1+ lub 5+ w moczu po wydzielinie gruczołu krokowego (mocz 3) lub nasieniu. Uropatogeny klasyfikowano jako lokalizujące się, jeśli określone gatunki bakterii były nieobecne w moczu 1 i 2, ale obecne w wydzielinie gruczołu krokowego, moczu 3 lub nasieniu, lub obecne w wydzielinie gruczołu krokowego, moczu 3 lub nasieniu w stężeniu o 2 log wyższym niż w moczu 1 lub 2. Zależności między objawami a stanem zapalnym i zakażeniem badano uogólnionymi metodami Mantela-Haenszela. Spośród wszystkich uczestników 50% miało leukocyty w cewce moczowej, a spośród 397 z próbkami wydzieliny gruczołu krokowego 194 (49%) i 122 (31%) miało odpowiednio 5+ lub 10+ WBC w wydzielinie gruczołu krokowego. Częstość występowania kategorii IIIa wahała się od 90% do 54%, w zależności od złożonego zestawu punktów odcięcia. Żadna z miar wskaźnika nie różniła się statystycznie (p >0,10) dla wybranych podgrup leukocytozy. Na podstawie posiewów prostaty i nasienia, 37 z 488 mężczyzn (8%) miało co najmniej 1 lokalizujący uropatogen. Żadna z miar wskaźnika nie różniła się statystycznie (p >0,10) dla wybranych podgrup hodowli bakteryjnych. Autorzy doszli więc do wniosku, że mężczyźni z przewlekłym zapaleniem gruczołu krokowego rutynowo otrzymują leczenie przeciwzapalne i przeciwbakteryjne, mimo że liczba leukocytów i bakterii nie koreluje z nasileniem objawów. Wyniki te sugerują, że czynniki inne niż leukocyty i bakterie również przyczyniają się do objawów związanych z przewlekłym zespołem bólowym miednicy.
Na podstawie aktualnych badań uważa się, że czynnikiem inicjującym proces zapalny w CP / CPPS w obrębie gruczołu krokowego jest miejscowa infekcja, podrażnienie chemiczne, zaburzenia oddawania moczu, refluks wewnątrzprzewodowy, zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub proces immunologiczny. Niezależnie od czynnika wyzwalającego, w wyniku procesu zapalnego dochodzi do obrzęku tkanek i wzrostu ciśnienia wewnątrzprotostatycznego, co prowadzi do miejscowego niedotlenienia i uszkodzenia tkanek przez różne mediatory. Prowadzi to do zmian w neurotransmisji we włóknach nerwów czuciowych, co skutkuje bólem i innymi objawami związanymi z tym schorzeniem. Przedstawimy teraz każdą etiologię związaną z CP / CPPS.
Powszechne etiologie związane z CP / CPPS obejmują
-
4A. Infection
-
4B. Zapalenie i autoimmunizacja
-
4C. Neurological
-
4E. Psychological
-
4F. Schorzenia dodatkowe
4A. Zakażenie
Ostry epizod zapalenia gruczołu krokowego i nawracające epizody przewlekłego zapalenia gruczołu krokowego mogą być wywołane przez organizmy, które są powszechnie odpowiedzialne za zakażenia układu moczowego (UTI). Większość drobnoustrojów izolowanych w obu grupach pacjentów to Escherichia coli występująca w środowisku. Dodatkowo bakterie odpowiedzialne za ostre i przewlekłe zapalenie prostaty to Pseudomonas i Streptococcus faecalis. Objawy CP / CPPS są identyczne jak w przypadku infekcji gruczołu krokowego. Pontari i wsp. przeprowadzili badanie kwestionariuszowe w celu oceny cech demograficznych, behawioralnych, klinicznych i historii medycznej mężczyzn z przewlekłym zapaleniem gruczołu krokowego/zespołem bólowym miednicy mniejszej (CP/CPPS) oraz bezobjawowych osób z grupy kontrolnej. W swoim badaniu przeanalizowali wyniki 463 mężczyzn z CP/CPPS i 121 bezobjawowych, dobranych pod względem wieku osób z grupy kontrolnej. Co ciekawe, w porównaniu z grupą kontrolną, mężczyźni z CP/CPPS zgłaszali istotnie większą częstość występowania w ciągu całego życia niespecyficznego zapalenia cewki moczowej (12% vs 4%, P = 0,008), chorób układu krążenia (11% vs 2%, P = 0.004), choroby neurologiczne (41% vs 14%, P < 0,001), choroby psychiatryczne (29% vs 11%, P < 0,001) oraz choroby układu krwiotwórczego, limfatycznego lub zakaźnego (41% vs 20%, P < 0,001). W związku z tym, wyniki tej publikacji sugerują, że szereg samodzielnie zgłaszanych stanów chorobowych jest związanych z CP/CPPS, z wyższym odsetkiem zgłaszających w wywiadzie niespecyficzne zapalenie moczowodów spowodowane zakażeniami rzeżączkowymi, włośniczkowymi i opryszczkowymi. Sugerowano również, że rzadkie epizody nawracającego zapalenia pęcherza moczowego u młodych mężczyzn są spowodowane wtórnymi infekcjami przewodów gruczołu krokowego.
Ważnym czynnikiem związanym z nawracającymi infekcjami w CP jest wstępujące zakażenie cewki moczowej i refluks moczu do przewodów wytryskowych i gruczołu krokowego. Bakterie mogą być izolowane preferencyjnie z wydzieliny gruczołu krokowego (EPS) lub próbki moczu po masażu prostaty, a nie z próbki moczu ze środkowego strumienia (MSU) lub mogą być wykazane w próbce biopsji gruczołu krokowego. Koncepcja refluksu wewnątrzprostatykowego została przedstawiona przez Kirby’ego i wsp. W tej publikacji autorzy wstrzykiwali cząsteczki węgla do pęcherza moczowego mężczyzn, którzy mieli być poddani zabiegowi przezcewkowej resekcji prostaty (TURP). W analizie histologicznej wycinka po TURP wykazano obecność cząsteczek węgla, co sugerowało refluks wewnątrzpęcherzowy.
Blacklock i wsp. zauważyli, że niektórzy pacjenci z CP / CPPS mieli pewne patogeny zidentyfikowane w posiewach z pochwy ich partnerów seksualnych. Magri i wsp. ocenili 55 objawowych pacjentów z CP / CPPS, którzy zostali poddani testom segmentowym w celu zlokalizowania Chlamydia trachomatis w pierwszym oddanym moczu (VB1), wydzielinie z gruczołu krokowego (EPS), po masażu oddanego moczu (VB3) lub nasieniu. Pacjentów podzielono na trzy grupy lecznicze: grupa „z zajęciem cewki moczowej” (VB1 dodatni, EPS/VB3/Semen ujemny) była leczona azytromycyną w dawce 500 mg dziennie(-1) przez 3 dni. Grupę „zapalenie gruczołu krokowego” (VB1 ujemne, EPS/VB3/semen dodatnie) leczono 4-tygodniową kombinacją lewofloksacyny i azytromycyny. Trzecia grupa, „grupa cewki moczowej i gruczołu krokowego” (VB1, EPS/VB3/semen dodatni) otrzymywała kolejno obie metody leczenia. U pacjentów z zapaleniem cewki moczowej, eradykacji Chlamydia trachomatis towarzyszyła znaczna, trwała poprawa objawów oraz istotne obniżenie poziomu antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) w surowicy. W porównaniu z pacjentami z cewką moczową, u których nastąpiła szybka regresja objawów związanych z bolesnym mikcją po krótkotrwałym podaniu azytromycyny, pacjenci U+P wykazywali utrzymywanie się objawów i patogenu w VB3/EPS/semen i wymagali dodatkowego leczenia 4-tygodniowym levofloxacin-azithromycin, aby osiągnąć eradykację patogenu, regresję objawów i obniżenie PSA. Wyniki tej publikacji potwierdzają przyczynową rolę Chlamydia trachomatis w CP / CPPS.
Mardh i wsp , oceniali rolę Chlamydia trachomatis w nieostrym zapaleniu gruczołu krokowego badano za pomocą technik kulturowych i serologicznych w badaniu 53 dorosłych mężczyzn. C. trachomatis została wyizolowana z cewki moczowej tylko jednego z 53 pacjentów i z żadnej z 28 próbek płynu z gruczołu krokowego od tych samych pacjentów. Za pomocą zmodyfikowanego testu mikroimmunofluorescencyjnego, przeciwciała chlamydialne IgG w surowicy w mianie 1/64 lub większym, lub przeciwciała IgM w mianie 1/8 lub większym, lub oba zostały wykryte u sześciu pacjentów, co sugeruje niedawne lub aktualne zakażenie chlamydiami, podczas gdy przeciwciała IgG lub IgA w mianie 1/8 lub większym zostały wykryte w próbkach płynu gruczołu krokowego od dwóch z 28 badanych mężczyzn. U siedmiu pacjentów z dowodami zakażenia chlamydiami, jak również u kolejnych 13 z 53 badanych pacjentów, występujące objawy sugerowały raczej niegonokokowe zapalenie cewki moczowej (NGU) niż zapalenie gruczołu krokowego. Tak więc w tym badaniu, C. trachomatis wydaje się odgrywać niewielką rolę etiologiczną, jeśli w ogóle, w CP / CPPS.
W oparciu o aktualną literaturę i dowody, nadal istnieją rozbieżności w odpowiedzi na leczenie przeciwbakteryjne i niemożność konsekwentnego wyizolowania jakichkolwiek organizmów patogennych w odpowiednich próbkach u pacjentów z CP / CPPS.
4B. Zapalenie i autoimmunologia
Obecnie uważa się, że zarówno ostre jak i przewlekłe zapalenie jest związane z CP / CPPS. Istota zapalenia polega na obecności cytokin zarówno pro jak i przeciwzapalnych obecnych w prostacie w porównaniu z normalnymi bezobjawowymi pacjentami. Główne cytokiny związane z CP / CPPS to Interleukina – 8 , Interleukina – 10 i Tumour Necrosis Factor – alfa (TNF-α) .
Stężenie kwasu cytrynowego jest istotnym parametrem funkcji gruczołu krokowego . Znaczne ilości kwasu cytrynowego są produkowane i magazynowane w gruczole. Obniżenie jego stężenia obserwuje się w przypadkach zapalenia lub raka gruczołu krokowego. Oprócz kwasu cytrynowego obecnie nowe zainteresowanie budzi ocena stężenia leukocytów wielojądrzastych (PMN) i elastazy PMN u chorych z PC / CPPS. Zdrodowska-Stefanow i wsp. oceniali stężenie leukocytów PMN, elastazy PMN i kwasu cytrynowego u chorych na przewlekłe zapalenie gruczołu krokowego niezależnie od etiologii oraz w równoległej grupie z zakażeniem C trachomatis. W niniejszej pracy dokonano analizy wydzieliny gruczołu krokowego (EPC) 46 pacjentów z przewlekłym zapaleniem gruczołu krokowego pod kątem liczby leukocytów, elastazy PMN (ELISA) i stężenia kwasu cytrynowego. U wszystkich pacjentów wykonano dodatkowo analizę w kierunku zakażenia C. trachomatis (ligase chain reaction). Analiza potwierdziła zwiększoną liczbę komórek PMN (≥10 w polu wysokiej mocy) u 73,9% pacjentów i zwiększone stężenie elastazy PMN (<250 ng/ml) u 78,3%. U 44,4% pacjentów stężenie elastazy wskazywało na umiarkowane (250-1000 ng/ml), a u 55,6% na ostre zakażenie (≥1000 ng/ml). Obniżone stężenie kwasu cytrynowego (<18,12 mg/ml) w EPS stwierdzono u 65,2% mężczyzn. Zakażenie prostaty C. trachomatis wykryto u 17,4% pacjentów i wszyscy ci mężczyźni mieli podwyższone parametry stanu zapalnego i niższe stężenie kwasu cytrynowego. Autorzy stwierdzili, że CP /CPSS związanemu z zakażeniem C. trachomatis towarzyszył wzrost markerów stanu zapalnego i spadek stężenia kwasu cytrynowego.
Autoimmunizacja charakteryzuje się rozpoznawaniem przez układ odpornościowy własnego „ja” i wynikającą z tego odpowiedzią immunologiczną niszczącą lub uszkadzającą prawidłowe komórki i tkanki. Limfocyty T są w głównej mierze odpowiedzialne za rozpoznawanie antygenów przez układ odpornościowy. Komórki T CD4 rozpoznają przetworzone antygeny peptydowe w asocjacji z cząsteczką MHC klasy II i odgrywają istotną rolę w funkcji efektorowej komórek T CD8 oraz aktywacji komórek B. We wcześniejszych pracach wykazaliśmy, że rozpuszczalne składniki w normalnym nasieniu mogą być rozpoznawane przez limfocyty CD4 T u mężczyzn z CP/CPPS . Współczesna koncepcja autoimmunizacji jest najlepiej poznana u pacjentów z nieswoistym ziarniniakowym zapaleniem gruczołu krokowego (NSGP). W tej grupie pacjentów to właśnie allel HLA klasy II DRB1*1501 u mężczyzn rasy kaukaskiej jest związany z CP/CPPS .
W przełomowej pracy oceniającej związek między autoimmunizacją a CP/CPPS, Kouiavskaia i wsp , postawili sobie za cel ocenę, czy limfocyty T z grupy mężczyzn z CP/CPPS rozpoznają peptydy pochodzące z prawidłowych białek własnych gruczołu krokowego: swoistego antygenu gruczołu krokowego (PSA) i kwaśnej fosfatazy gruczołu krokowego (PAP). Autorzy użyli oczyszczonych komórek CD4 T z krwi obwodowej 31 pacjentów z CP/CPPS oraz z preparatu z kożuszka 27 normalnych dawców krwi, które były stymulowane in vitrow panelem immunogennych peptydów pochodzących z PSA i PAP i oceniane pod względem reaktywności z peptydami za pomocą testu IFN-γ ELISPOT. Dane z badań sugerują, że peptydy takie jak PAP133-152, PAP173-192, PSA171-190, PSA221-240 reprezentują epitopy promiskuityczne, które mogą być prezentowane przez różne allele HLA-DR. Wysoki poziom promiskuityczności peptydów potwierdzają wyniki zarówno analizy ekspresji alleli MHC klasy II u osób reagujących na peptydy w teście ELISPOT z IFN-γ, jak i analizy bezpośredniego wiązania peptydów do cząsteczek MHC klasy II. Badania in vitrofunkcjonalne wykazały, że autoreaktywne komórki T specyficzne dla peptydów są obecne i mogą być aktywowane u pacjentów z CP/CPPS i u normalnych dawców krwi płci męskiej, zidentyfikowały PAP jako możliwe białko docelowe dla reaktywności autoimmunologicznej u pacjentów z CP/CPPS i wykazały, że reakcje autoimmunologiczne na immunodominujący peptyd PAP173-192 mogą być zaangażowane w rozwój choroby. Dane te potwierdzają autoimmunizację jako potencjalną etiologię CP/CPPS u niektórych pacjentów i sugerują, że terapie immunosupresyjne mogą być logicznie testowane w leczeniu tego złożonego i frustrującego zaburzenia. Autorzy stwierdzili, że peptyd PAP173-192 był częściej rozpoznawany przez komórki T CD4 pacjentów z CP/CPPS w porównaniu do zdrowych dawców. Reaktywność peptydowa była częściej obserwowana u chorych w porównaniu z normalnymi męskimi dawcami krwi dla każdego peptydu PSA lub któregokolwiek z badanych peptydów. Badanie to wykazało silny związek między autoimmunizacją a CP / CPPS w tym, że komórki T CD4 od pacjentów z CP / CPPS miały wyższą częstotliwość rozpoznawania własnych białek prostaty PAP i PSA w porównaniu z normalnymi męskimi dawcami krwi.
4C. Neurologiczne
CP/CPPS wiąże się z występowaniem u pacjentów bólu, co sugeruje możliwy związek neurologiczny z diagnozą. Ból odczuwany przez tych pacjentów może być kombinacją zarówno bólu miejscowego w obrębie miednicy, jak i bardziej centralnego. Stąd, jedna z kolejnych hipotez w rozwoju CP/CPPS obejmuje dysfunkcję układu nerwowego, która przypisuje pacjentom objawy. Pomimo przypisywania silnego związku neurologicznego, niewiele środków, które były badane w próbach klinicznych, celuje bezpośrednio w drogi bólowe, szczególnie te w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS). Ostatnie badania na modelach zwierzęcych dotyczące wstecznego znakowania prostaty i dna miednicy wskazują, że istnieją podwójnie znakowane komórki w zwoju korzenia grzbietowego w rdzeniu lędźwiowym i krzyżowym. Uważa się, że pacjenci z CPPS mają zmienione odczuwanie krocza w porównaniu z pacjentami kontrolnymi bez CP/CPPS. Mechanizm tego „zmienionego” unerwienia jest słabo poznany i uważa się, że jest związany z odruchową dystrofią współczulną krocza i dna miednicy .
4E. Psychologiczny
Stres psychologiczny jest również powszechnie związany z zaostrzeniem objawów związanych z CP/CPPS. Pierwsze dowody na istnienie silnego psychologicznego związku pojawiły się po tym, jak Wallner i wsp. zebrali dane od 703 mężczyzn zapisanych do Flint Men’s Health Study, populacyjnego badania zdrowia afroamerykańskich mężczyzn. Z uczestnikami przeprowadzono wywiady dotyczące historii ich zdrowia i czynników stylu życia, takich jak aktywność fizyczna. Odpowiadali również na pytania dotyczące stresu i zdrowia emocjonalnego. W tym badaniu słabe zdrowie emocjonalne, wysoki poziom stresu (postrzegany przez uczestników badania) i brak wsparcia społecznego były związane z historią CP. Wyniki były zgodne z wcześniejszym badaniem przeprowadzonym przez Collins i wsp., które również potwierdziło, że pacjenci, którzy doświadczali silnego stresu w pracy lub w domu, byli odpowiednio 1,2 i 1,5 raza bardziej narażeni na CP niż ci, których życie było względnie wolne od stresu.
Ullrich i wsp. uznali stres za ważny czynnik odpowiedzialny za rozwój CP/CPPS. W tym badaniu przeprowadzono wywiad telefoniczny z 200 mężczyznami na temat poziomu stresu i stopnia nasilenia bólu miesiąc po zdiagnozowaniu u nich CP, a następnie ponownie trzy, sześć i 12 miesięcy później. W publikacji tej stwierdzono, że mężczyźni z większym odczuwanym stresem w ciągu sześciu miesięcy od rozpoznania mieli większy ból po roku niż ci, którzy doświadczali mniejszego stresu. Pomimo ograniczeń badania, takich jak brak danych o stanie zdrowia uczestników przed diagnozą, w pracy stwierdzono, że leczenie u pacjentów z CP / CPPS powinno obejmować techniki radzenia sobie ze stresem.
4F. Dodatkowe warunki zdrowotne
Dodatkowe warunki zdrowotne związane z CP / CPPS obejmują – zespół jelita drażliwego, fibromialgię i zespół przewlekłego zmęczenia.
4F.