Subskrybuj
Click Here to Manage Email Alerts
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio
Back to Healio
Amerykańska Akademia Okulistyki opublikowała kilka zaleceń dotyczących dawkowania i badań przesiewowych dla hydroksychlorochiny w celu uniknięcia potencjalnej toksyczności siatkówki, jednak niektórzy pacjenci nadal doświadczają trwałej utraty wzroku wynikającej z retinopatii hydroksychlorochinowej z powodu nieprawidłowego dawkowania leku i nieprawidłowych badań przesiewowych.
A cookie-cutter approach to dosing Plaquenil (hydroxychloroquine, Sanofi-Aventis), lek przeciwmalaryczny, który był stosowany jako leczenie tocznia rumieniowatego układowego i reumatoidalnego zapalenia stawów, przez reumatologów i lekarzy chorób wewnętrznych może prowadzić do zwiększonego ryzyka retinopatii hydroksychlorochiny (HCQ), według OSN Retina/Vitreous Section Editor Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA.
„Plaquenil występuje w tabletkach 200 mg, a wielu lekarzy po prostu od niechcenia kładzie wszystkich na 200 mg dwa razy dziennie. I czują się jak oni dają dobrą opiekę, jeśli pamiętają, aby wysłać tego pacjenta do „lekarza oczu” co roku lub nawet częściej, nie wiedząc, jakie badania przesiewowe są potrzebne lub jeśli ten lekarz oczu wie, co robić. Badania przesiewowe są dobre, ale mogłyby znacznie zmniejszyć prawdopodobieństwo zachorowalności lub rzeczywistą potrzebę zaprzestania stosowania leku przez tych pacjentów, gdyby odpowiednio dawkowali tych pacjentów w pierwszej kolejności”, powiedział.
Obraz: USC Roski Eye Institute
AAO zrewidowane wytyczne
AAAO opublikowało w 2016 roku zalecenia dotyczące dawkowania i badań przesiewowych dla chlorochiny i hydroksychlorochiny, rewidując wcześniejsze zalecenia opublikowane w 2011 roku. Aktualna maksymalna dawka dobowa HCQ zalecana przez AAO wynosi 5 mg/kg rzeczywistej masy ciała. Wytyczne z 2011 roku sugerowały maksymalną dawkę 6,5 mg/kg idealnej masy ciała.
Największą różnicą między zaleceniami z 2011 roku a obecnymi jest konieczność dawkowania pacjentów według ich rzeczywistej masy ciała, a nie idealnej masy ciała. Wytyczne dotyczące dawkowania według idealnej wagi były oparte na zestawie artykułów napisanych na temat eksperymentów naukowych przeprowadzonych na szczurach i „kilku wychudzonych małpach” prawie pół wieku temu, według Michaela Marmora, MD, profesora okulistyki na Uniwersytecie Stanforda i przewodniczącego komitetu, który zrewidował wytyczne AAO w 2016 r.
„Z tych artykułów wynikało, że HCQ nie wiąże się z tkanką tłuszczową. Więc dlatego chcesz zmierzyć jego skuteczną wagę w organizmie z tkanki beztłuszczowej, która jest co idealna waga jest, mniej więcej,” Marmor powiedział. Jednak inne dowody wyraźnie pokazuje, że wzór toksyczności u małp biorąc długoterminowe chlorochiny, podobny lek do HCQ, powoduje uszkodzenie ich komórek, które jest zupełnie inny od choroby człowieka, powiedział.
Innymi słowy, eksperymenty na zwierzętach mogą być potężne i użyteczne, ale nie są one dowodem choroby człowieka, he said.
„Jeśli czytasz te stare badania HCQ ostrożnie, co oni są naprawdę pokazując jest to, że HCQ wiąże się przede wszystkim do pigmentowanych (melanotic) tkanek i tkanek gruczołowych i wątroby, i to jest o tym. To nie wiąże się dużo do mięśni, mózgu lub cokolwiek innego, w tym tłuszczu. To nie jest to, że nie jest tylko wiązanie w tłuszczu, to jest to, że nie jest wiązanie do wielu z niczego. Te eksperymenty nie są bardzo przekonujące dla stosowania idealnej wagi,” powiedział Marmor. „A teraz mamy duże badanie demograficzne na ludziach, które porównuje wartość predykcyjną dawkowania przy rzeczywistej i idealnej wadze. Wniosek: Prawdziwa waga jest lepsza.”
Do 2011 roku zasadniczo nie było dobrych badań demograficznych nad tym lekiem ze względu na liczbę lat, które zajmuje nagromadzenie toksyczności i brak czułych testów, takich jak OCT, aby rozpoznać wczesne uszkodzenie siatkówki. Do tego czasu jedynym sposobem na wykazanie toksyczności było szukanie w dnie oka byka, co jest obecnie uważane za nieodwracalne uszkodzenie, powiedział Marmor. Ale teraz sytuacja uległa zmianie.
Realna masa ciała
Based on new scientific evidence, which Marmor and Ronald B. Melles, MD, published in JAMA Ophthalmology, it was clear that new dosing guidelines were needed, Marmor said.
„We had almost 2,500 patients who were using the drug for more than 5 years in whom we could document toxicity with OCT as well as visual fields and autofluorescence in different patients. Mogliśmy to naprawdę udokumentować”, powiedział.
Badanie wykazało, że rzeczywista masa ciała przewidywała ryzyko toksyczności lepiej niż idealna masa ciała dla wszystkich pacjentów. Ponadto współautorzy stwierdzili, że częstość występowania toksyczności w odniesieniu do dawkowania według rzeczywistej masy ciała była niezależna od budowy ciała, podczas gdy osoby szczupłe dawkowane według idealnej masy ciała miały znacznie wyższe ryzyko rozwoju toksyczności.
„Kiedy używasz rzeczywistej masy ciała do obliczania dawki, ryzyko jest dokładnie takie samo, niezależnie od tego, czy ważysz 90 funtów czy 250 funtów. Według mnie, tak właśnie powinno działać przewidywanie leków” – powiedział Marmor. „Dawanie mniej ciężkim pacjentom poprzez obliczanie ich dawki według wzrostu nie ma sensu, nawet jeśli jest 'bezpieczniejsze’ – podajemy leki, aby mieć skuteczną dawkę na pokładzie, bez względu na to, ile waży pacjent.”
Dawkowanie oparte na idealnej wadze powinno być odrzucone całkowicie, ponieważ było oparte na starej nauce, która została źle odczytana i propagowana w literaturze, według Marmor.
„Okulistyka ma teraz dobre dowody na ludziach, które pokazują, że lepsze przewidywanie pochodzi z prawdziwej wagi, a my wszyscy powinniśmy praktykować medycynę opartą na dowodach. Kiedy ktoś wymyśli nową porównywalną serię, która pokazuje, że idealna waga lub inna formuła jest lepsza, w porządku, zmienię się. Ale musimy korzystać z najlepszych dowodów, jakie mamy” – powiedział.
Better dosing practices
„Wielu naszych pacjentów jest przedawkowanych. Badanie z 2018 roku opublikowane w Arthritis Research & Therapy wykazało, że już około jedna trzecia pacjentów z normalnym wskaźnikiem masy ciała była przedawkowana przy dawkowaniu opartym na idealnej masie ciała. Jednak w przypadku obliczeń według zaktualizowanych wytycznych dotyczących dawkowania z wykorzystaniem rzeczywistej masy ciała, ponad połowa osób z prawidłowym BMI była nadmiernie dawkowana. Dlatego więcej pacjentów będzie musiało zmniejszyć dawkowanie zgodnie z nowymi wytycznymi” – powiedziała Judy E. Kim, MD, OSN Retina/Vitreous Board Member.
„Oznacza to, że powinniśmy w praktyce pytać naszych pacjentów o ich masę ciała podczas każdej wizyty w celu wykonania badań przesiewowych HCQ i obliczać bezpieczną dawkę w oparciu o rzeczywistą masę ciała, nawet u tych, którzy wcześniej byli uważani za znajdujących się w bezpiecznym zakresie w oparciu o idealną masę ciała. Zmiana z idealnej masy ciała na rzeczywistą masę ciała faktycznie ułatwia te obliczenia. Wymaga to również dalszych badań w celu znalezienia sposobów konsekwentnego przypominania lekarzom o konieczności dokładnego dawkowania, np. za pośrednictwem elektronicznej dokumentacji medycznej, a także badań mających na celu określenie bezpiecznego i skutecznego dawkowania”, powiedziała.
Oprócz dawkowania, długi czas stosowania HCQ może narażać pacjentów na większe ryzyko rozwoju toksyczności siatkówkowej. Inne czynniki ryzyka, takie jak makulopatia podstawowa, choroba nerek i stosowanie tamoksyfenu, również zwiększają ryzyko toksyczności, powiedziała Kim.
Jednakże wcześniejsze czynniki ryzyka, takie jak wiek, choroba wątroby i otyłość, nie zostały uwzględnione w poprawionych zaleceniach, powiedziała.
Dawanie pacjentowi większej dawki niż jest to konieczne przez długi czas trwania jest najbardziej znaczącym czynnikiem ryzyka rozwoju toksyczności siatkówki HCQ, zgodnie z wytycznymi AAO.
Obliczanie prawidłowej dawki przy użyciu rzeczywistej wagi nie jest trudne, ale tabletki HCQ występują tylko w tabletkach 200 mg. „Jeśli pacjent potrzebuje 265 mg HCQ, jak lek może być dokładnie przepisany dla pacjenta?” zapytał Marmor.
„W rzeczywistości jest to bardzo łatwe, ponieważ lek powoli stabilizuje się w organizmie, więc nie musi być przyjmowany w dokładnie takiej samej dawce każdego dnia. Wszystko, co robisz, to obliczenie dawki tygodniowej; innymi słowy, jeśli chcesz 265 mg dziennie, mnożysz przez siedem, aby uzyskać dawkę tygodniową. Następnie dzielisz przez 200, a to powie ci, ile tabletek musisz wziąć na tydzień (w tym przypadku dziewięć) – łatwo jest dowiedzieć się, które dni wziąć dwie tabletki, a które jedną. Jeśli wyjdzie nierówna liczba, zaokrąglij ją o jeden lub drugi dzień. W naszym przykładzie, 5 dni w tygodniu pacjent brałby jedną tabletkę, a 2 dni w tygodniu brałby dwie”, powiedział.
Okulista musi tylko ustalić względnie stabilny poziom HCQ we krwi, więc „bardzo łatwo jest podać ludziom właściwą i dokładną dawkę”, powiedział Marmor.
Ryzyko toksyczności
Zgodnie z AAO, pacjenci, którzy przyjmują odpowiednią dawkę opartą na rzeczywistej wadze, mają mniej niż 1% ryzyko rozwoju toksyczności siatkówki HCQ w ciągu pierwszych 5 lat użytkowania i mniej niż 2% w ciągu pierwszych 10 lat użytkowania. Ryzyko wzrasta do prawie 20% po 20 latach stosowania, ale pacjent, który ekranuje jako normalny po 20 latach, ma tylko 4% ryzyko przekształcenia się w toksyczność w kolejnym roku.
Retinopatia HCQ jest zwykle bezobjawowa u pacjentów, którzy są we wczesnych stadiach choroby, zgodnie z badaniem z 2015 roku opublikowanym w Indian Journal of Ophthalmology przez Hemang K. Pandya, MD, i współpracowników, więc ciągłe badania przesiewowe pacjentów w celu monitorowania oznak jest ważne.
Jednakże, gdy choroba postępuje, może to spowodować pogorszenie ostrości wzroku, widzenia obwodowego i widzenia nocnego. Kiedy pacjenci pojawiają się z klasyczną makulopatią byczego oka, choroba jest zazwyczaj zaawansowana i spowodowała nieodwracalne uszkodzenia, zgodnie z badaniem.
„Kiedy bierzesz ten lek i bierzesz go niewłaściwie, zbyt długo lub w zbyt dużej dawce, rozwijasz zanik plamki żółtej w pierścieniowym wzorze otaczającym początkowo centrum plamki żółtej. Jeśli pacjent nadal go przyjmuje i nie przestanie, będzie on powodował postępujące uszkodzenia, które obejmą sam środek plamki żółtej, podobnie jak w przypadku suchego zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem i zaawansowanej postaci zaniku geograficznego. Podobnie jak w przypadku suchego AMD, jakiekolwiek uszkodzenie, które pojawi się w tym momencie, jest nieodwracalne”, powiedział Moshfeghi.
Co więcej, poważne uszkodzenie będzie nadal postępować i pogarszać się, nawet jeśli lek zostanie zatrzymany.
Prawidłowe praktyki przesiewowe
Ponieważ rozległe i nieodwracalne uszkodzenie, które może wynikać z toksyczności siatkówki HCQ, prawidłowe praktyki przesiewowe nabierają podwyższonego poziomu ważności.
Ophthalmologists should use Humphrey visual field test and OCT – and fundus autofluorescence if available can help, too – to detect signs of HCQ toxicity, Moshfeghi said.
„The bottom line is, we use a multitude of tests at each visit. Powodem, dla którego to robimy, jest to, że chcemy spróbować podnieść najwcześniejsze możliwe oznaki toksyczności. Jeśli zrobiłeś tylko jeden test, na przykład OCT, który jest bardzo specyficzny w wyłapywaniu toksyczności, może się okazać, że widzisz problemy związane z wiekiem, które właśnie wyglądają jak toksyczność HCQ. Lub test terenowy, który jest bardzo czuły, mógł nie być rzetelnie przeprowadzony. Nie chcesz zatrzymać leku niepotrzebnie, ponieważ może to być jedyny lek, który jest pomocny dla tego pacjenta reumatologicznego stanu, takiego jak toczeń lub reumatoidalne zapalenie stawów. I co ważniejsze, Plaquenil ma mniej ogólnoustrojowych działań niepożądanych niż inne leki stosowane w toczniu, więc istnieje prawdziwa korzyść w stosowaniu go tak długo, jak można. Chcesz mieć wysoki próg, aby powiedzieć, że powinieneś zatrzymać ten lek”, powiedział.
Dodatkowo, znając różnice wśród objawów toksyczności w różnych grupach etnicznych może pomóc potwierdzić toksyczność HCQ i znaleźć oznaki tego, zanim spowoduje nieodwracalne szkody, Brian Toy, MD, z USC Roski Eye Institute, powiedział.
Na przykład, szerokokątne obrazowanie pola musi być używane na azjatyckich pacjentach w dodatku do obrazowania mniejszego pola używanego na kaukaskich pacjentach. Azjatyccy pacjenci mają tendencję by mieć toksyczność , która zaczyna się trochę dalej od fovea w porównaniu z kaukaskimi pacjentami, często w regionie arkady, więc badanie obrazowania szerokiego pola jest potrzebne, Toy powiedział.
„Szerokie pole fundus autofluorescencji i OCT może być pomocne dla wykrywania toksyczności w azjatyckich pacjentach , którzy mogą przedstawić z pericentralnym wzorem. Konieczne jest również badanie pola widzenia Humphrey’a 24-2 oprócz 10-2. To może znacznie wydłużyć czas badania, ale gdy pacjentom powie się, do czego to służy, są z tym na ogół w porządku”, powiedział.
Objawy mogą być łatwo przeoczone u azjatyckich pacjentów, jeśli test szerokiego pola nie jest używany, Moshfeghi zgodził się, a jeśli okuliści nie są na bieżąco z najnowszymi wytycznymi AAO, mogą nie wiedzieć, że test jest konieczny.
„Jeśli wykonujesz tylko to, co było wcześniej zalecane, np. to, czego nauczyłeś się na stażu, czyli pole widzenia 10-2 Humphreya, to będzie to test tylko centralnych 10° widzenia pacjenta. Jeśli zrobisz to u azjatyckiego pacjenta, który rzeczywiście ma uszkodzenie, często je przeoczysz. Nie uczono cię tego w czasie rezydentury lub stażu, ponieważ są to najnowsze wytyczne – musisz wykonać 24-2 zamiast tego u tych pacjentów”, powiedział.
Testy pola widzenia zajmują dużo czasu i mogą być trudne dla pacjentów. Tradycyjny test 10-2 zajmuje co najmniej 15 minut na oko, a jeśli doda się 24-2, pacjent wykonuje testy przez godzinę lub dłużej, powiedział Marmor.
„Do czasu, gdy to zrobisz, ludzie zasypiają, są źli, gotowi wyjść. To nie działa. Istnieje jednak odmiana testu terenowego zwana SITA Fast. SITA Fast trwa o połowę krócej i nawet większość osób z jaskrą zdaje sobie sprawę, że jest to równie dobry test. Tak więc, dla moich azjatyckich pacjentów, robię zarówno 10-2 jak i 24-2 SITA Fast; robienie obu pól nie zajmuje więcej czasu niż standardowe 10-2,” powiedział Marmor.
Używanie elektronicznej dokumentacji medycznej
Ponieważ potrzeba ciągłych badań przesiewowych dla pacjentów, którzy biorą HCQ, Toy powiedział, że ważne jest, aby pacjenci nie byli traceni na odsyłanie. Elektroniczny rekord medyczny może być interesującym narzędziem do śledzenia badań przesiewowych i zapewnienia właściwego dawkowania jest wykorzystywany, powiedział.
„System pozwala nam zrobić rejestr pacjentów przyjmujących HCQ, aby śledzić, kiedy muszą przyjść na ich badania przesiewowe. Myślę, że jest to szczególnie pomocne w realizacji zalecenia AAO, aby odroczyć badania przesiewowe na pierwsze 5 lat, kiedy istnieje niewielkie ryzyko rozwoju toksyczności, ale nie chcemy, aby pacjenci byli traceni w obserwacji przez 10 do 15 lat,” Toy said.
Aby poprawić wskaźniki badań przesiewowych, Toy i koledzy współpracują z Cerner w celu poprawy ich EMR. Programiści pracują nad włączeniem automatycznego sprawdzania dawki do EMR pacjenta, któremu przepisano HCQ, aby automatycznie obliczyć odpowiednią dawkę leku w oparciu o rzeczywistą wagę pacjenta.
Drugim pomysłem jest opracowanie rejestru pacjentów w systemie opieki zdrowotnej hrabstwa Los Angeles, którzy są obecnie na HCQ, aby śledzić je dla przyszłych potrzeb przesiewowych. Jak IRIS Registry, to zawierałoby tablicę rozdzielczą, którą oftalmolodzy mogliby podnieść, aby automatycznie zaplanować pacjentów na przyszłe badania przesiewowe, powiedział.
„Trzecią rzeczą jest standaryzacja naszego przepływu pracy. Myślę, że dla każdej kliniki, ale szczególnie dla naszej kliniki powiatowej, gdzie mamy ograniczone zasoby w zakresie techników i sprzętu, musimy zoptymalizować nasze wykorzystanie zasobów. Przyjęliśmy więc podejście telemedyczne, w którym pacjent przychodzi na OCT, badanie pola widzenia i fotografię, nie widząc na tej wizycie lekarza. Wyniki badań są interpretowane przez jednego z naszych lekarzy siatkówki, a my możemy wysłać zalecenia dotyczące dawki i kontynuacji do naszych kolegów medycyny,” Toy said.
Toy powiedział, że badania przesiewowe będą oceniane i umówione wizyty dla pacjentów, którzy wykazują oznaki rozwoju toksyczności HCQ.
Improved HCQ retinopatii screenings mogą być osiągnięte z lepszą edukacją i lepszą komunikacją z reumatologami i internistami, Kim said.
„Musimy dostać naszą wiadomość do innych na ich spotkaniach i czasopismach. Musimy wysyłać listy do nich po ocenie ich pacjentów,” she said.
Educating pacjentów, którzy są na wyższym ryzyku toksyczności na znaczeniu badań oczu i kontynuacji może być również pomocny. Chociaż badania kontrolne zwykle nie są konieczne w ciągu pierwszych 5 lat, Kim powiedziała, że będzie zlecać pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka, takim jak pacjenci przyjmujący tamoksyfen lub pacjenci z makulopatią lub chorobą nerek, badania kontrolne wcześniej niż po upływie zalecanych 5 lat.
Postępująca choroba
Nowe dane przedstawione przez firmę Marmor na tegorocznym spotkaniu Association for Research in Vision and Ophthalmology pokazują, że gdy u pacjenta dojdzie do uszkodzenia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE) w wyniku toksyczności HCQ, choroba nigdy nie przestanie postępować. U pacjentów z wczesną toksycznością, przed zaobserwowaniem „byczego oka”, choroba ustabilizuje się, a ryzyko utraty wzroku jest niskie. Lek można odstawić i wszystko będzie w porządku, powiedział.
„Ale jak tylko dojdzie do uszkodzenia RPE, jak tylko pojawią się jakieś dowody na obecność byczego oka, ci pacjenci nigdy nie przestaną się pogarszać i to było coś, czego się nie spodziewaliśmy. Myśleliśmy, że to może potrwać kilka lat, ale tak się nie stało. To jest choroba postępująca. Coś jest zdestabilizowane i nigdy nie przestaje się pogarszać,” powiedział Marmor.
ToksycznościHCQ można uniknąć stosując odpowiednią dawkę i przeprowadzając właściwe badania przesiewowe, powiedział.
„Retinopatia byczego oka jest plagą, która powinna być wyeliminowana razem z trądem i ospą wietrzną. Jeśli badasz ludzi, nigdy nie powinieneś jej zobaczyć. Jest to poważne uszkodzenie” – powiedział Marmor. – Robert Linnehan
- Jorge AM, et al. Arthritis Res Ther. 2018;doi:10.1186/s13075-018-1634-8.
- Marmor MF, et al. Ophthalmology. 2016;doi:10.1016/j.ophtha.2016.01.058.
- Melles RB, et al. JAMA Ophthalmol. 2014;doi:10.1001/jamaophthalmol.2014.3459.
- Melles RB, et al. Ophthalmology. 2015;doi:10.1016/j.ophtha.2014.07.018.
- Modi YS, et al. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2016;doi:10.3928/23258160-20160229-02.
- Pandya HK, et al. Indian J Ophthalmol. 2015;doi:10.4103/0301-4738.167120.
- Pham B, et al. Długoterminowa progresja retinopatii hydroksychlorochinowej poza lekiem. Przedstawione na: Association for Research in Vision and Ophthalmology annual meeting; April 29-May 3, 2018; Honolulu.
- Saurabh K, et al. Indian J Ophthalmol. 2018;doi:10.4103/ijo.IJO_787_17.
- Więcej informacji:
- Judy E. Kim, MD, można uzyskać w Medical College of Wisconsin, 925 N. 87th St, Milwaukee, WI 53226; email: [email protected].
- Michael Marmor, MD, można skontaktować się z Byers Eye Institute, 2452 Watson Court, Palo Alto, CA 94303-3216; email: [email protected].
- Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA, można skontaktować się z USC Roski Eye Institute, Keck School of Medicine, University of Southern California, 1450 San Pablo St, 4th Floor, Los Angeles, CA 90033; email: [email protected].
- Brian Toy, MD, can be reached at Keck Medicine of USC, Ophthalmology, HC4 4900 1450 San Pablo St., Health Sciences Campus, Los Angeles, CA 90033; email: [email protected].
Disclosures: Kim, Marmor, Moshfeghi i Toy zgłaszają brak istotnych ujawnień finansowych.
Kliknij tutaj, aby przeczytać 
, „Czy pacjent z objawami toksyczności siatkówki powinien zostać całkowicie odstawiony od HCQ, czy też zmniejszona dawka i dodatkowe badania przesiewowe są bardziej odpowiednie?”
Subskrybuj
Click Here to Manage Email Alerts
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio
Powrót do Healio
.