W lutym 2006 roku 33-letnia Mary Krohn z Hartford w stanie Wisconsin odwiedziła swojego lekarza z powodu, jak sądziła, infekcji zatok. Pomimo ponownej wizyty w klinice i zażycia dwóch różnych rodzajów antybiotyków, jej objawy pogorszyły się w ciągu następnych czterech dni, co skłoniło ją do ponownego wykonania badań krwi, które ujawniły, że ma białaczkę.
„Nie miałam pojęcia, czym jest białaczka”, mówi Krohn. „W ciągu 24 godzin od postawienia diagnozy, lekarz Krohn wykonał biopsję szpiku kostnego, która potwierdziła, że ma ostrą białaczkę szpikową, a w ciągu niespełna pięciu miesięcy otrzymała przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT), wykorzystując komórki od swojej siostry, która była dobrym dawcą.
HSCT odnosi się do procesu infuzji do chorej osoby hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCs), wyspecjalizowanych komórek „matek” zdolnych do rozwoju w czerwone i białe krwinki, płytki krwi i inne komórki macierzyste krwiotwórcze, zasadniczo tworząc nowe zdrowe komórki w miejsce nieprawidłowych.
Ale HSCT może być stosowany w leczeniu różnych chorób nienowotworowych, jest częściej stosowany w leczeniu kilku nowotworów krwi i szpiku kostnego, takich jak ostra białaczka szpikowa, ostra białaczka limfocytowa, przewlekła białaczka szpikowa, chłoniak nieziarniczy, chłoniak Hodgkina i szpiczak mnogi.
Początki HSCT można prześledzić do lat 50-tych, kiedy to Edward Donnall Thomas, MD, i jego koledzy osiągnęli pierwszy udany przeszczep u dwóch pacjentów z białaczką, którzy otrzymali HSCs pobrane ze szpiku kostnego ich identycznych bliźniaków. Chociaż ich remisje były krótkotrwałe (około dwa do trzech miesięcy), wpływ tej pracy był długotrwały i ostatecznie doprowadził do otrzymania przez Thomasa Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny w 1990 roku. (Znany jako „ojciec transplantacji szpiku kostnego”, Thomas zmarł w październiku w wieku 92 lat.)
Od tego czasu naukowcy odkryli, że małe liczby HSCs podróżują do krwiobiegu i mogą być pobierane z krwi obwodowej (krążącej) lub z krwi pobranej z pępowiny i łożyska noworodka. Ta mniej inwazyjna procedura uprościła proces pobierania i przekształciła pole, dramatycznie zwiększając liczbę dawców na całym świecie.
Jeszcze przeszczepianie komórek macierzystych krwi obwodowej nadal wymaga stymulacji szpiku kostnego dawcy czynnikami komórek macierzystych podawanych dożylnie, a następnie kilka dni później, trzy- do czterogodzinnej sesji, w której krew krąży przez maszynę do fererezy, która wybiera komórki macierzyste, które są następnie pobierane i zamrażane, aż będą gotowe do infuzji.
Przed wykonaniem HSCT pacjenci otrzymują wysokie dawki chemioterapii i/lub promieniowania w celu zniszczenia szybko dzielących się komórek, które mogą obejmować zarówno komórki nowotworowe, jak i zdrowe komórki szpiku kostnego. Gdy komórki zostaną zniszczone, pacjent otrzymuje infuzję uprzednio pobranych zdrowych HSCs. Komórki te wędrują do szpiku kostnego, gdzie w ciągu około dwóch do trzech tygodni wytwarzają zdrowe, wolne od nowotworu komórki krwi, które ostatecznie ponownie zasiedlają krew, pomagając w odbudowie układu odpornościowego.
Źródłem HSC może być pacjent (zwany przeszczepem autologicznym) lub dawca (zwany przeszczepem allogenicznym). Pacjenci, którzy dostarczają własne HSC, mają je usunięte ze szpiku kostnego lub krwiobiegu przed chemioterapią lub radioterapią, a komórki są zamrażane do późniejszego wykorzystania. W innych przypadkach HSC pochodzą od dawcy, którym może być bliźniak jednojajowy, inny bliski krewny (często rodzeństwo), osoba niespokrewniona lub nawet niespokrewniony noworodek.
Najważniejszym czynnikiem w przypadku komórek macierzystych dawcy jest to, że grupa genów związanych z układem odpornościowym dawcy musi być zgodna z genami układu odpornościowego pacjenta. Jeśli nie pasują wystarczająco ściśle, system immunologiczny pacjenta mógłby odrzucić nowych przybyszów (komórki dawcy) lub, co gorsza, komórki dawcy mogłyby rozpocząć atak na pełną skalę na ciało pacjenta.
Bliźnięta jednojajowe są dokładnym dopasowaniem, a rodzeństwo ma większe szanse na dopasowanie do pacjenta niż populacja ogólna, ale możliwe jest, że niespokrewnione osoby są również wystarczająco blisko dopasowane, co dało początek rejestrom szpiku kostnego, takim jak Be The Match Registry prowadzonym przez National Marrow Donor Program, które starają się zidentyfikować dopasowania dla pacjentów z dużej puli niespokrewnionych dawców. Z drugiej strony, komórki dawcy mogą również przeprowadzać atak immunologiczny na resztkowe komórki złośliwe, co jest określane jako „efekt przeszczep przeciwko białaczce” i może skutkować mniejszą liczbą nawrotów w porównaniu z przeszczepem autologicznym.
Badania opublikowane w sierpniu w Bone Marrow Transplantation pokazują, że rasa i pochodzenie etniczne mają bezpośredni wpływ na powodzenie przeszczepu. Rejestr osiągnął 90 procentowy wskaźnik dopasowania dla osób rasy kaukaskiej, 70 procent dla Latynosów i Azjatów oraz 60 procent dla osób pochodzenia afrykańskiego.
Jedno dopasowanie dokonane poprzez rejestr w 2007 roku było dla Krohn, która dowiedziała się, że jej rak rozwinął się rok po otrzymaniu pierwszego przeszczepu. Mimo że tak szybko potrzebowała kolejnego przeszczepu, pozostała zdeterminowana, mówiąc: „Zrobię wszystko, co będzie trzeba, aby to pokonać”. Na szczęście, cztery miesiące później, otrzymała drugi przeszczep od dawcy z Niemiec. Prawie pięć lat po przeszczepie jej białaczka pozostaje w remisji, a ona sama mogła niedawno wyrazić mu swoją wdzięczność, gdy odwiedził ją w USA
„Po prostu wpatrywałam się w niego, myśląc, że gdyby on nie żył, ja też bym nie żyła” – mówi Krohn. Obaj szybko się zaprzyjaźnili podczas jego czterodniowej wizyty i planują spotkać się ponownie, kiedy ona i jej mąż odwiedzą go w Niemczech w przyszłym roku.
Wśród czynników, które określają, jaki rodzaj przeszczepu będzie najbardziej korzystny dla pacjenta, jednym z najważniejszych jest rodzaj nowotworu. Większość przeszczepów autologicznych wykonuje się u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem, natomiast większość przeszczepów allogenicznych wykonuje się u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi i białaczką lub chłoniakiem opornym na leczenie. Jednak Philip Bierman, profesor medycyny wewnętrznej na University of Nebraska Medical Center, twierdzi, że u niektórych pacjentów, zwłaszcza z chłoniakiem nieziarniczym, choroba może być stosowana w obu typach przeszczepów.
Szacunki przeżycia po przeszczepie różnią się drastycznie w zależności od wieku pacjenta, rodzaju choroby, stadium choroby, rodzaju przeszczepu i rodzaju komórek dawcy. Pacjenci z chłoniakiem Hodgkina, którzy są w remisji przed autologicznym przeszczepem mają najlepsze wskaźniki przeżycia, osiągając około 70 procent przeżycia w ciągu sześciu lat. I odwrotnie, dorośli pacjenci z zaawansowaną ostrą białaczką limfocytową leczeni przeszczepem od dawcy niespokrewnionego mają około 10 do 20 procent przeżycia w sześć lat po przeszczepie.
Odsetki przeżycia po przeszczepie różnią się drastycznie w zależności od wieku pacjenta, rodzaju choroby, stadium choroby, rodzaju przeszczepu i rodzaju komórek dawcy.
Ponieważ biorcy przeszczepu autologicznego otrzymują z powrotem własne komórki, nie mają ryzyka odrzucenia. Jednakże, ponieważ ich własny układ odpornościowy nie wykazuje aktywności przeciwko nowotworowi, wszelkie pozostałości komórek nowotworowych w organizmie lub pobrane komórki macierzyste mogą prowadzić do nawrotu choroby. Tak było w przypadku Penny Lancaster z Neenah, Wis., u której w czerwcu 2000 r., w wieku 48 lat, zdiagnozowano zaawansowanego chłoniaka pęcherzykowego. Ponieważ chłoniak pęcherzykowy jest wolno rosnącym typem raka, Penny mogła cieszyć się czterema latami względnie dobrego zdrowia, podczas których przebiegła 20 maratonów, poddając się z przerwami chemioterapii, dopóki nie powiedziano jej, że rak przekształcił się w znacznie bardziej agresywną formę chłoniaka, która będzie wymagała autologicznego przeszczepu. Chociaż procedura zakończyła się sukcesem i była w stanie przebiec maraton dziewięć miesięcy po przeszczepie, jej rak powrócił 18 miesięcy później.
Przy przeszczepie allogenicznym, główną zaletą jest to, że HSCs dawcy są wolne od raka (ponieważ są pobierane od zdrowej osoby) i mogą być w stanie zidentyfikować i zaatakować wszelkie komórki rakowe pozostające u pacjenta. W rzeczywistości, zauważa Bierman, w przeciwieństwie do autologicznej transplantacji, „jest to leczenie, które jest potencjalnie lecznicze.” Kiedy lekarz Lancaster zalecił jej przeszczep allogeniczny po powrocie raka, nie wahała się, mówiąc: „To dało mi nadzieję na dłuższą przyszłość.”
Jednakże z dużą nagrodą wiąże się duże ryzyko. Przeszczep allogeniczny niesie ze sobą szereg poważnych konsekwencji, w tym ryzyko śmierci z powodu powikłań samej procedury, więc nie zawsze może być idealnym rozwiązaniem dla początkowego leczenia większości chorób. „Wśród onkologów i lekarzy transplantologów panuje zgoda co do tego, że opóźnienie przeszczepu allogenicznego w przypadku niektórych chorób, na przykład chłoniaków, może dać pacjentowi szansę na skorzystanie z konwencjonalnego leczenia i cieszenie się dobrą jakością życia do czasu, aż to leczenie przestanie działać” – mówi dr Mohamed Sorror, badacz z Fred Hutchinson Cancer Research Center w Seattle. W innych sytuacjach, takich jak niektóre przypadki ostrej białaczki szpikowej lub limfocytowej wysokiego ryzyka, może to być najlepsze początkowe leczenie, w zależności od wieku pacjenta, stanu zdrowia i dostępności dobrego dopasowania.
Zobacz ilustrację: To the Bone and Beyond
Zgony związane z przeszczepami są spowodowane przede wszystkim albo chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), albo zakażeniami. Czasami są one spowodowane uszkodzeniem narządów w wyniku chemioterapii w dużych dawkach. W przypadku GVHD, HSCs dawcy (przeszczep) rozpoznają tkanki pacjenta (gospodarza) jako „obce” i atakują te tkanki. GVHD może powodować wiele powikłań dotyczących różnych części ciała, takich jak przewód pokarmowy i skóra, a niektóre z tych powikłań mogą być śmiertelne.Lancaster doświadczyła tylko niewielkich powikłań z powodu GVHD – swędzącej wysypki i bolesnych owrzodzeń w jamie ustnej, które utrudniały jedzenie.
Inna główna przyczyna zgonu związanego z przeszczepem – zakażenie – jest bardziej prawdopodobna w przypadku przeszczepów alogenicznych niż autologicznych, ze względu na immunosupresję i ryzyko GVHD. W rok po drugim przeszczepie Krohn przeszła wiele infekcji, za każdym razem lądując w szpitalu na kilka dni, aby wyeliminować infekcję z organizmu. Choć bardzo chciała wrócić ze szpitala do domu, za każdym razem, gdy dostawała wiadomość o zwolnieniu, ogarniał ją niepokój, że w domu coś może pójść nie tak. „Wiedziałam, że nie tylko moja choroba może mnie zabić, ale również powikłania GVHD,” mówi Krohn.
Wprowadzenie miniprzeszczepu może być największym usprawnieniem w dziedzinie transplantacji w najnowszej historii, według Parameswaran Hari, MD, dyrektora klinicznego programu przeszczepu szpiku kostnego dla dorosłych w Medical College of Wisconsin w Milwaukee. Chociaż nie do końca kwalifikuje się jako nowa – była stosowana w badaniach klinicznych od lat 90-tych – „Minitransplantacje otwierają drzwi dla nowych pacjentów, którym można zaoferować potencjalnie leczniczy przeszczep allogeniczny z dużą szansą na przeżycie”, mówi Sorror.
Minitransplantacja działa poprzez zastosowanie niższych dawek chemioterapii i promieniowania przed przeszczepem allogenicznym, co skutkuje niepełnym zniszczeniem szpiku kostnego, ale odpowiednim stłumieniem układu odpornościowego pacjenta, aby umożliwić akceptację nowych pacjentów. Podczas gdy takie podejście zwiększa szansę, że komórki nowotworowe mogą przetrwać chemioterapię, zachowuje ono również pewną naturalną odporność, a nie pozostawia pacjenta całkowicie bezbronnym. W przypadku miniprzeszczepu, HSCs dawcy przejmują kontrolę i mogą rozwinąć odpowiedź immunologiczną na nowotwór. Mini-transplantacja jest zwykle lepiej tolerowana przez pacjentów ze względu na niższe dawki chemioterapii, co czyni ją realną alternatywą dla starszych pacjentów i tych o słabym zdrowiu, którzy nie byliby w stanie poradzić sobie z toksycznością konwencjonalnej chemioterapii. Co więcej, morfologia krwi pacjenta nie spada tak nisko, ponieważ niektóre komórki macierzyste przeżywają, aby stworzyć więcej komórek krwi.
Jednakże, jak można się spodziewać, kompromisem tych korzyści jest wyższe ryzyko nawrotu raka z powodu niepełnej eradykacji komórek nowotworowych. „Większość pacjentów, którzy zgłaszają się do nas na mini-transplantację, wyczerpała już wszystkie inne możliwości leczenia raka” – mówi Sorror. Pomimo tego, że dla większości pacjentów jest to ostateczność, wyniki są zachęcające. Sorror i jego koledzy opublikowali niedawno wyniki kilku badań klinicznych z zastosowaniem tego podejścia, informując, że 35 procent pacjentów poddanych miniprzeszczepowi przeżyło pięć lat później.
Pacjenci, którzy przeżyli co najmniej pięć lat po przeszczepie, mogą oczekiwać, że będą mieli o wiele więcej lat, mówi Hari. Podczas gdy ryzyko nawrotu może zanikać do tego czasu, nadal są oni narażeni na długą listę późnych skutków, z których niektóre mogą zagrażać życiu, takich jak wtórne nowotwory i uszkodzenia narządów, w tym wątroby, serca i płuc. Inne późne efekty, takie jak zaćma, zmiany hormonalne i niepłodność, mogą nie wpływać na długość życia, ale z pewnością mogą wpływać na jakość życia.
Lancaster miała szczęście, że nie doświadczyła żadnych długoterminowych komplikacji związanych z jej przeszczepami, poza dokuczliwym zmęczeniem. Oczywiście, może to być dla niej pojęcie względne, biorąc pod uwagę, że po drugim przeszczepie przebiegła kilka półmaratonów i trenowała do kolejnego pełnego maratonu, który planuje przebiec w wieku 61 lat. Dwanaście lat po diagnozie raka mówi: „Czuję, że starzeję się jak każda inna osoba bez raka.”
Głównym celem badań nad przeszczepami jest wyeliminowanie zgonów spowodowanych nawrotem raka, infekcjami i GVHD. Obecnie badania sprawdzają kilka metod, które wykorzystują przeszczepy do lepszej walki z nowotworami. Podejmowane są również próby zaprojektowania ukierunkowanych komórek, które będą zapobiegać infekcjom wirusowym u pacjentów po przeszczepach. W Niemczech zespół badaczy pracuje nad wytworzeniem w laboratorium krwiotwórczych komórek macierzystych, co wyeliminowałoby zarówno konieczność znalezienia pasującego dawcy, jak i problem choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Chociaż żadna z tych koncepcji nie jest nawet bliska korzyści dla dzisiejszych pacjentów, ilustrują one potencjalną rzeczywistość leczenia tych nowotworów w przyszłości.
Badanie opublikowane w październiku w The New England Journal of Medicine wykazało, że u pacjentów, którzy otrzymali HSC pobrane ze szpiku kostnego dawcy niespokrewnionego, prawdopodobieństwo wystąpienia przewlekłej GVHD było znacznie mniejsze niż w przypadku otrzymania komórek macierzystych z krwi obwodowej dawcy, co skłoniło ekspertów w dziedzinie transplantacji do zalecenia zmiany praktyki pobierania HSC głównie z krwi. Nie wiadomo jeszcze, czy bardziej inwazyjna procedura będzie miała negatywny wpływ na dawców.
Z przeszczepem w odległej przeszłości, Krohn w końcu rozpakowała torbę, która stała w jej sypialni, gotowa do zabrania w każdej chwili na nocny pobyt w szpitalu. Chociaż początkowo czuła się nieswojo, nie będąc przygotowaną na potencjalne komplikacje, to jednak zasygnalizowało to jej gotowość do nadziei na przyszłość bez białaczki.
„Wyniki mojego leczenia były wspaniałe” – mówi Krohn.
.