Genetyka szlaków nagrody
Od późna wykazano, że uzależnienie i współuzależnienie od alkoholu jest uwarunkowane wpływem genów. Obecność takich genów nie potwierdza, czy dana osoba stanie się uzależniona od alkoholu, ale istnieje wysoka korelacja między nosicielami takich genów a uzależnieniem od alkoholu.
Kandydackie geny sugerowane w rozwoju uzależnienia od alkoholu są zaangażowane w szlaki dopaminergiczne, serotoninergiczne, GABA i glutaminianowe.
Scieżka dopaminergiczna
W ścieżce dopaminergicznej jednym z takich genów jest receptor dopaminowy D2 (DRD2), który koduje receptor dopaminy.
Dopamina jest ważnym neuroprzekaźnikiem zaangażowanym w mechanizm nagrody w mózgu, a tym samym wpływa na rozwój i nawroty AZS. Szlaki dopaminy i serotoniny są przedstawione w następujący sposób.
Diagram przedstawiający szlaki dopaminowe (niebieski) i serotoninowe (czerwony) w mózgu wraz z odpowiednimi funkcjami każdego z nich
Jest ona klasyfikowana jako katecholamina (klasa cząsteczek, które służą jako neuroprzekaźniki i hormony). Jest to monoamina (związek zawierający azot, powstały z amoniaku poprzez zastąpienie jednego lub więcej atomów wodoru rodnikami węglowodorowymi). Dopamina jest prekursorem (poprzednikiem) adrenaliny i blisko spokrewnionej z nią cząsteczki, noradrenaliny.
Znaleziono, że gen DRD2 na chromosomie 11 (q22-q23) jest związany ze zwiększonym spożyciem alkoholu poprzez mechanizmy obejmujące atrybucje ważności bodźców i łaknienie u pacjentów uzależnionych od alkoholu. DRD2 jest receptorem sprzężonym z białkiem G, zlokalizowanym na postsynaptycznych neuronach dopaminergicznych, który jest centralnie zaangażowany w szlaki mezokortykolimbiczne pośredniczące w nagradzaniu. Gen DRD2 koduje 2 odrębne molekularnie izoformy o odmiennych funkcjach. Sygnalizacja poprzez receptory dopaminowe D2 reguluje funkcje fizjologiczne związane z lokomocją, produkcją hormonów i nadużywaniem narkotyków.
Ten gen DRD2 wykazuje polimorfizmy 3 rodzajów mianowicie: -141c ins/del; Taq1B; Taq1A. Allele -141c ins/del oraz allel Taq1A zostały powiązane z wyższym ryzykiem wystąpienia choroby Alzheimera. W odniesieniu do allelu Taq1A, pacjenci z AD z allelem DRD2 A (1) charakteryzują się większym nasileniem zaburzeń w zakresie wskaźników picia problemowego, w porównaniu z pacjentami bez tego allelu. Polimorfizm Taq1A został również powiązany z zaburzeniami zachowania, fenotypem impulsywności i problemowym używaniem alkoholu/narkotyków wśród młodzieży. Co więcej, ten szczególny wariant alleliczny został powiązany ze zwiększoną śmiertelnością w okresie 10 lat u osób z AD. Allel A1 DRD2 był istotnie związany z ojcowską historią alkoholizmu (χ2 (1) = 4,66; P = 0,031) i męską, boczną historią alkoholizmu pierwszego stopnia (χ2 (1) = 4,40; P = 0,036). Wiek w momencie pojawienia się problemów alkoholowych jako główny dyskryminator między typem I i typem II AD nie wydaje się być związany przez polimorfizm Taq1A DRD2. Jednakże allel A1 DRD2 może być markerem rodzinnego alkoholizmu mężczyzn, który został powiązany z typem II AD.
Pomimo pozytywnej korelacji, niektóre badania przyniosły sprzeczne wyniki. A study conducted by to assess the association of Taq1A polymorphism and AD in south Indian population yielded negative results. also did not find any association with Taq1A polymorphism and AD amongst Mexican-Americans. Wśród innych badań, które wykazały negatywną korelację pomiędzy polimorfizmem Taq1A a alkoholizmem są te przeprowadzone przez. W badaniu przeprowadzonym przez Hana Chinese, Caucasians i Europejczyków uzyskano sprzeczne wyniki dotyczące częstości alleli Taq1A w grupie kontrolnej z oceną i bez oceny oraz wśród alkoholików z oceną i bez oceny. Częstość alleli Taq1A w grupie kontrolnej bez oceny była większa niż w grupie alkoholików bez oceny. Natomiast częstość alleli u ocenianych alkoholików była 3 razy większa niż u ocenianych kontrolnych. The study by found conflicting results for male and female subjects, with female subjects showing AD only on the basis of alcohol disorder. W ich badaniu uzależnienia od alkoholu w populacji polskiej odnotowano negatywny związek między allelem Taq1A i AD.
Drugi allel, -141c ins/del przyniósł znacznie więcej sprzecznych wyników. Na przykład, badanie przeprowadzone przez hiszpańskich kaukaskich pacjentów z chorobą Alzheimera nie znalazło żadnego związku z genem i wynikiem leczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. Nawet nie znaleziono żadnego związku z allelem – 141c ins/del i AD mężczyzn rasy kaukaskiej. Według nich nie można dostarczyć dowodów na to, że u kaukaskich mężczyzn z AD genetyczna predyspozycja do alkoholizmu wraz z funkcjonalnymi wariantami genów DRD2 i DRD3 wiąże się z różnicami we wrażliwości receptorów dopaminowych. W badaniu przeprowadzonym w populacji meksykańsko-amerykańskiej stwierdzono natomiast istotną korelację pomiędzy polimorfizmem -141c ins/del a chorymi na AD. Częstość występowania genotypu dla allelu DRD2 -141C ins/del była istotnie różna u alkoholików i osób z grupy kontrolnej (P = 0,007). Interesujące wyniki przyniosło również badanie przeprowadzone przez. Według nich, pomimo braku istotnych różnic w częstości występowania alleli pomiędzy całą grupą lub podgrupami alkoholików a zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, wariant – 141c del DRD2 może być czynnikiem chroniącym przed rozwojem objawów odstawiennych. Jednakże może być również czynnikiem ryzyka w wysoce obciążonej podgrupie alkoholików z ojcowskim i dziadkowym wywiadem alkoholowym i może przyczyniać się do istotnie wyższego prawdopodobieństwa samobójstwa u alkoholików.
Polimorfizm jednonukleotydowy Taq1B znajduje się bliżej regulacyjnych i strukturalnych regionów kodujących (region 5′) DRD2 i dlatego przypuszcza się, że może odgrywać ważną rolę w funkcji genu. Rzadko był badany pod kątem związku z chorobą Alzheimera. W dwóch badaniach przeprowadzonych w populacji meksykańsko-amerykańskiej uzyskano sprzeczne wyniki dotyczące związku tego polimorfizmu z chorobą Alzheimera. W badaniu przeprowadzonym przez nie stwierdzono allelicznego lub genotypowego związku polimorfizmu Taq1B z AZS u Indian Północnych, co jest zgodne z wynikami badania, w którym również odnotowano negatywny związek polimorfizmu Taq1B z AZS u Meksykanów. Jednak w późniejszym badaniu, ta sama grupa zgłosiła związek polimorfizmu Taq1B z wczesnym wiekiem rozpoczęcia picia alkoholu u Meksykanów-Amerykanów.
Szlak serotoninowy
Oprócz szlaków dopaminowych, uzależnienie od alkoholu zostało również zasugerowane poprzez szlaki serotoninowe. Serotonina jest kolejnym neuroprzekaźnikiem, który jest dotknięty przez wiele leków nadużywania, w tym kokainy, amfetaminy, LSD i alkoholu. Serotonina jest produkowana przez neurony w jądrach raphe. Jądra Raphe neurony rozszerzyć procesy do i zrzutu serotoniny na prawie cały mózg, jak również rdzenia kręgowego. Serotonina odgrywa rolę w wielu procesach mózgowych, w tym regulacji temperatury ciała, snu, nastroju, apetytu i bólu. Problemy ze szlakiem serotoninowym mogą powodować zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, zaburzenia lękowe i depresję. Serotonina moduluje również reakcję behawioralną na niesprawiedliwość. Większość leków stosowanych w leczeniu depresji dzisiaj działa poprzez zwiększenie poziomu serotoniny w mózgu. Obraz poniżej, pokazuje, regiony mózgu, gdzie serotonina osiąga .
Diagram przedstawiający różne regiony mózgu pod wpływem serotoniny
Chemicznie, serotonina jest neuroprzekaźnikiem monoaminowym, znany jako 5-HT. Jest to pochodna tryptofanu i jest szeroko znaleźć w przewodzie pokarmowym, płytek krwi i OUN. Niektóre z funkcji serotoniny w OUN obejmują regulację nastroju, apetytu, snu, jak również skurcz mięśni. Serotonina ma również pewne funkcje poznawcze, w tym w pamięci i uczenia się. Większość mózgu serotoniny nie jest degradowana po użyciu, ale jest zbierana przez neurony serotoninergiczne przez transportery serotoniny na ich powierzchni komórkowej. Badania wykazały, że prawie 10% całkowitej wariancji w osobowości związanej z lękiem zależy od różnic w opisie, gdzie, kiedy i ile transporterów serotoniny neurony powinny wdrożyć i efekt tej zmienności znaleziono do interakcji ze środowiskiem w depresji. Serotonina jest uwalniana do przestrzeni między neuronami i dyfunduje przez stosunkowo szeroką szczelinę (>20 μm), aby aktywować receptory 5-HT znajdujące się na dendrytach, ciałach komórek i zakończeniach presynaptycznych sąsiednich neuronów. Działanie serotoninergiczne jest zakończone głównie poprzez wychwyt 5-HT z synapsy. Jest to realizowane przez specyficzny transporter monoamin dla 5-HT, transporter serotoniny (SERT), na neuronie presynaptycznym.
Ostatnio mutacje w genie SERT, powszechnie znany jako 5′- hydroxtryptamine transporter linked polymorphic region (5′-HTTLPR), został implikowany w przypadkach alkoholizmu. Gen ten znajduje się na chromosomie 17 w 17q11.1-q12. W genie 5′-HTT występują przede wszystkim dwie mutacje. Jedna mutacja jest znana jako „długi” allel, a druga jako „krótki” allel. Różnica pomiędzy tymi dwoma allelami polega na tym, że „krótka” wersja allelu posiada delecję 44 bp w 5′ regionie regulatorowym genu. Ta delecja 44 bp występuje 1 kb w górę od miejsca inicjacji transkrypcji genu. Jest to przedstawione za pomocą następującego schematu .
Diagram przedstawiający różnicę między długim allelem transportera 5′-hydrokryptaminy (5-HTT) a krótkim allelem 5-HTT
Badanie miało na celu sprawdzenie różnic w częstości występowania alleli wśród osób kontrolnych bez alkoholu i pacjentów uzależnionych od alkoholu w populacji Yunnan Han. W badaniu stwierdzono istotne różnice w częstości alleli u pacjentów uzależnionych od alkoholu i w kontrolach niealkoholowych. Przy (P < 0,05), proporcja genotypów L/L i L/S była znacząco mniejsza w grupie przypadków niż w grupie kontrolnej (iloraz szans =0,581, P = 0,026). Według badania, polimorfizm 5′-HTTLPR może być związany z pacjentami z AD, a genotyp L/L lub L/S może być czynnikiem genetycznym odpowiedzialnym za zmniejszenie podatności na AD w populacji Yunnan Han.
Inne badanie miało na celu przyjrzenie się dostępności SERT u pacjentów z AD. W badaniu, 11 zdrowych kontroli i 28 pacjentów alkoholowych zostały zrekrutowane. Dostępność SERT mierzono in vivo za pomocą tomografii komputerowej z emisją pojedynczego fotonu i (123) I znakowanego 2-((2-((dimetylo-amino) metylo) fenylo) tio)-5-jodofenyloaminy w śródmózgowiu, wzgórzu i prążkowiu. Dodatkowo u każdego uczestnika badania wykonano genotyp polimorfizmu 5′-HTTLPR. Badanie wykazało, że w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, pacjenci z czystą postacią AD mieli znacząco niższą dostępność SERT w śródmózgowiu. Nosiciele jednego allelu L (long) wykazywali istotnie wyższą dostępność SERT w striatum w porównaniu z nosicielami alleli innych niż L. Badanie kończy się stwierdzeniem, że czyści alkoholicy mogą mieć niższą dostępność SERT w śródmózgowiu i że polimorfizm 5′-HTTLPR może wpływać na dostępność SERT u pacjentów z lękiem, depresją i AD.
Likewise, w badaniu na estońskich dzieciach i młodzieży, znalazł pozytywną korelację między nadużywaniem substancji wśród młodzieży i 5′-HTTLPR polimorfizm. Badanie obejmowało 583 dzieci z Estonian Children Personality Behavior and Health Study, które zostały zapisane w wieku 9 lat i przywołane następnie w wieku 15 i 18 lat. Według badania, 5′-HTTLPR miał zależny od wieku wpływ na alkohol, tytoń i używanie narkotyków: używanie substancji nie różniło się w zależności od genotypu w wieku 9 lat, ale w wieku 15 lat uczestnicy z krótkim (s)/s genotypem mieli wyższe używanie tytoniu, a w wieku 18 lat byli bardziej aktywnymi użytkownikami alkoholu, narkotyków i tytoniu.
Wyniki zespołu kierowanego przez produkować podobne ustalenia. W ich badaniu, 360 leczenie poszukujących afroamerykańskich pacjentów płci męskiej z pojedynczych i co morbid DSM-IV diagnozy życia uzależnienia od alkoholu, kokainy i heroiny i 187 afroamerykańskich mężczyzn kontroli były genotypowane dla triallelic 5′-HTTLPR funkcjonalny polimorfizm w 5-HT transportera genu (SLC6A4). W badaniu stwierdzono, że niska aktywność 5′-HTTLPR (P = 0,011, OR = 2,5 ) ze względu na obecność krótkiego allelu, były bardziej powszechne u mężczyzn z uzależnieniem od alkoholu w porównaniu z kontrolami.
Jednakże badanie przez produkowane raczej sprzeczne wyniki. W ich badaniu studenci college’u (N = 360; 192 kobiety) zgłaszali motywy picia i negatywne wydarzenia życiowe przez okres do 4 lat za pomocą ankiety internetowej. Uczestnicy badania dostarczali ślinę do genotypowania triallelicznych (LA vs. LG lub S) wariantów 5-HTTLPR. Badanie wykazało, że wśród mężczyzn osoby z dwoma allelami ryzyka (LG lub S), w porównaniu z osobami z allelem LA/LA, wykazywały niższe motywy picia w celu poradzenia sobie z problemami. Wśród kobiet osoby z jednym allelem ryzyka (LG lub S), w porównaniu z osobami z allelem LA/LA, wykazywały silniejsze motywy picia w celu poprawy sytuacji. Związek między rocznymi zmianami w zakresie negatywnych wydarzeń życiowych a motywami radzenia sobie z piciem był zróżnicowany w zależności od genotypu 5-HTTLPR i płci i był najsilniej dodatni u kobiet z wariantem LA/LA. W podsumowaniu badania stwierdzono, że uzyskane wyniki nie są zgodne z wcześniejszymi spekulacjami, że silniejsze pozytywne związki między stresem życiowym a używaniem alkoholu wśród osób z allelem LG lub S wynikają z częstszego używania alkoholu jako metody radzenia sobie ze stresem. The badania dalej dodać, że więcej badań jest potrzebne w zrozumieniu różnic płci w odniesieniu 5′-HTTLPR polimorfizm z nadużywania substancji.
Podobnie, w badaniu przeprowadzonym przez który miał na celu zrozumienie roli 5′-HTTLPR polimorfizm z ryzykownego używania alkoholu w okresie dojrzewania, nie było korelacji z picia do radzenia sobie motywy i 5′-HTTLPR polimorfizm. Stwierdzono natomiast dodatnią korelację między motywami picia w celu poradzenia sobie z problemami a polimorfizmem Taq1A genu DRD2.
Wyniki wspomnianego badania były zatem w całkowitej sprzeczności z wynikami opublikowanymi przez które stwierdzono pozytywną korelację krótkiego (S) allelu z zachowaniami typu binge-drinking, piciem większej ilości alkoholu na okazję, jak również częstszym piciem w celu upicia się.
Gen SERT lub SERT, znany również jako SLC6A4 ma inny polimorfizm w intronie 2. Polimorfizm ten został więc odpowiednio nazwany jako serotonin intron 2 (STin2). Jest to zmienna liczba powtórzeń tandemowych (VNTR) z trzema różnymi allelami. Te allele są z 9 powtórzeń pary bazowej, 10 powtórzeń pary bazowej, jak również 12 powtórzeń pary bazowej. Powtórzenie 9 par zasad jest niezwykle rzadkie i w badaniach statystycznych, często łączone z powtórzeniem 10 par zasad.
Ostatnio, badanie znaleziono związek między polimorfizmem STin2 a wynikiem leczenia u pacjentów z chorobą Alzheimera. Według badania, nosiciele polimorfizmu SLC6A4 STin2 12/12 wykazywali słabe wyniki leczenia w 6-miesięcznym punkcie czasowym (32,8% w grupie dobrego wyniku vs. 64,0% w grupie słabego wyniku). Z drugiej strony, pacjenci posiadający genotyp 10/10 mieli lepsze wyniki leczenia. W podsumowaniu badania stwierdzono, że funkcjonalny polimorfizm genu SLC6A4 może mieć wpływ na wyniki leczenia u chorych na AD.
Jednakże w kolejnym badaniu nie stwierdzono roli polimorfizmu STin2 VNTR w AD. W badaniu tym 165 pacjentów z AD, 113 pacjentów uzależnionych od heroiny i 420 zdrowych osób z jednorodnej hiszpańskiej populacji kaukaskiej poddano genotypowaniu przy użyciu standardowych metod. Badanie wykazało, że częstości genotypowe polimorfizmu STin2 VNTR nie różniły się znacząco w tych trzech grupach. Badanie kończy się stwierdzeniem, że ich dane nie wspierają roli polimorfizmów serotoninergicznych w AD.
Scieżka GABA
GABA lub GABA jest trzecim neuroprzekaźnikiem, którego funkcjonowanie jest krytyczne w zrozumieniu genetyki uzależnienia od alkoholu. Od dawna wiadomo, że na GABA jako neuroprzekaźnik wpływa spożywanie alkoholu. Ostatnio, dwa podtypy receptora GABAA znalazły się w centrum uwagi, aby pokazać, co może być genetyczną predyspozycją do uzależnienia od alkoholu. Te dwa podtypy to receptor GABA A α1 (GABRA1) i receptor GABA A α6 (GABRA6). Gen kodujący GABRA1 znajduje się na chromosomie 5 w pozycji 5q34-35, natomiast gen kodujący GABRA6 znajduje się na tym samym chromosomie w pozycji 5q34. Według badań stwierdzono istotną korelację z genotypem GABRA1 i Collaborative Study of the Genetics of Alcoholism (COGA) AD, historią blackoutów, wiekiem pierwszego upicia się, a także poziomem reakcji na alkohol. Badanie kończy się stwierdzeniem, że wysiłki w celu scharakteryzowania genetycznych wkładów do AD mogą być korzystne poprzez badanie zachowań związanych z alkoholem oprócz klinicznego AD.
Furthermore, badanie na populacji koreańskiej przez znalazł pozytywny związek między alkoholizmem i receptorów GABRA1 i GABRA6. Według badaczy, polimorfizmy genetyczne genu receptora GABAA α1 i GABAA α6 mogą być związane z rozwojem alkoholizmu, a genotyp GG genu receptora GABAA α1 odgrywa istotną rolę w rozwoju wczesnego początku i ciężkiego typu alkoholizmu.
Inne badanie przeprowadzone na tajwańskiej populacji Han przyniosło podobne wyniki. W badaniu przeprowadzonym przez stwierdzono, że GABRA6 i GABRA1 geny konto dla podatności na alkohol w Han i wywierają swoje wpływy genetyczne w nieco dominujący i synergistyczne fashion.
Jednak nie wszystkie badania przyniosły korzystne wyniki. W badaniu przeprowadzonym przez, który spojrzał na dane zebrane z dużej liczby multipleksowych, alkoholowych rodzin w ramach COGA, nie znaleziono żadnego związku między markerami GABRA1 i GABRA6 a AD. Podobnie w innym badaniu przeprowadzonym przez nie znaleziono związku między genami kodującymi GABRA1 i GABRA6 z alkoholizmem.
Scieżka glutaminianowa
Czwarta ścieżka, która nas interesuje i ma znaczenie dla uzależnienia od alkoholu, to ścieżka glutaminianowa. Przeprowadzono kilka badań nad zaangażowaniem tej drogi w proces uzależnienia od alkoholu. Według jednego z badań opublikowanych przez uzależnienie fizyczne, które odnosi się do farmakologicznej tolerancji wywołanej przez przewlekłe spożywanie alkoholu, powoduje AWS i jest neurobiologicznie wspierany przez brak równowagi między GABA i glutaminian-NMDA neurotransmisji.
W dodatku, jeden z najnowszych badań na tej ścieżce znalazł związek między polimorfizmem w promotorze genu podjednostki receptora glutaminianu i alkoholizmu. Badanie zostało przeprowadzone przez i badanie wykazało, że krótkie allele były znacznie rzadsze wśród osób z AD. Badanie kończy się stwierdzeniem, że po raz pierwszy znaleziono takie powiązanie z podanym polimorfizmem i chorobą Alzheimera.