Clinical trials – efficacy
W celu zidentyfikowania opublikowanego, pierwotnego piśmiennictwa badającego preparat ER w zaburzeniu dwubiegunowym przeprowadziliśmy wyszukiwanie w bazie Ovid Medline. Nasze hasła wyszukiwania obejmowały zaburzenie dwubiegunowe, manię, depresję, diwalproeks o przedłużonym uwalnianiu, diwalproeks o opóźnionym uwalnianiu, diwalproeks i schizofrenię. Nie uwzględniliśmy żadnych informacji, które nie zostały opublikowane w piśmiennictwie podstawowym, dlatego też wszelkie dane „Data on File” z Abbott Laboratories, które nie zostały opublikowane, nie zostały uwzględnione w tym przeglądzie. W wyniku naszych poszukiwań uzyskaliśmy niewielką liczbę badań klinicznych dotyczących stosowania diwalproeksu o przedłużonym uwalnianiu w zaburzeniu dwubiegunowym. Trzy z tych badań są badaniami otwartymi z udziałem od 10 do 55 pacjentów. Pozostałe trzy uwzględnione zestawy danych zostały opublikowane jako „Listy do redakcji”, ale włączono je dla kompletności dyskusji. Włączono jedno dodatkowe badanie, w którym analizowano stosowanie diwalproeksu o przedłużonym uwalnianiu w celu stabilizacji nastroju i rozszerzenia działania leków przeciwpsychotycznych w schizofrenii.
Pierwszym omawianym badaniem jest otwarte, siedmiodniowe badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo konwersji pacjentów psychiatrycznych z DR na ER (Horne i Cunanan 2003). Większość uczestników nosiła rozpoznanie choroby dwubiegunowej lub dużej depresji, odpowiednio 36% i 27%. Inne rozpoznania psychiatryczne obejmowały schizofrenię i zaburzenia schizoafektywne. Łącznie konwersją objęto 55 pacjentów, z czego 75% stanowili pacjenci ambulatoryjni, a 25% pacjenci hospitalizowani z powodu ostrych objawów. Uczestnicy byli leczeni DR od 2 dni do >4 lat w dawkach od 500 do 5000 mg/dobę. Leki towarzyszące zostały opisane i obejmowały takie środki, jak leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i anksjolityczne.
Po wykonaniu podstawowych pomiarów stężenia kwasu walproinowego w osoczu, uczestnicy badania zostali przełączeni na ER w dawce równej ich całkowitej dawce dobowej DR. Kolejne monitorowanie leków terapeutycznych obejmowało ocenę stężenia kwasu walproinowego w osoczu, które uzyskano 10 do 12 godzin po podaniu ostatniej dawki w dniach 3, 5 i 7 badania. U ponad połowy pacjentów biorących udział w badaniu (58%) wystąpiło zwiększenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu po zmianie postaci dawkowania z DR na ER. We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem trzech, stężenie w osoczu pozostawało w zakresie terapeutycznym 50-125 μg/ml. W dwóch przypadkach stężenie w osoczu zwiększyło się po rozpoczęciu stosowania postaci dawkowania ER bez objawów toksyczności i powróciło do wartości w zakresie terapeutycznym po zmniejszeniu dawki. W trzecim przypadku poziom kwasu walproinowego w surowicy pacjenta zmniejszył się poniżej dolnej granicy normy, ale wzrósł po miareczkowaniu dawki.
Skuteczność oceniano za pomocą Skali Syndromu Pozytywnego i Negatywnego (PANSS) na poziomie początkowym i w punkcie końcowym. Po przeanalizowaniu całej populacji pacjentów, zaobserwowano statystycznie istotną poprawę w średnim całkowitym wyniku PANSS, podskali pozytywnej i podskali ogólnej psychopatologii od wartości wyjściowej do punktu końcowego. Średnia całkowita punktacja w skali PANSS na poziomie wyjściowym wynosiła 71,5 ± 21,4, a średnia zmiana -4,3 ± 11,1 w punkcie końcowym. Chociaż zmiana statystyczna została doceniona, kliniczny wpływ poprawy był najprawdopodobniej niewielki.
Zdarzenia niepożądane oceniano za pomocą skali Udvalg for Kliniske Undersogelser (UKU) Side Effect Rating Scale. Pacjenci zgłaszali zmniejszenie liczby i nasilenia działań niepożądanych w punkcie końcowym. Po zakończeniu badania 54 z 55 uczestników zdecydowało się kontynuować leczenie preparatem ER.
Moc statystyczna nie została omówiona w projekcie badania. Ta cecha projektu staje się mniejszym problemem w przypadku miar wyników, w których obserwuje się poprawę statystyczną. Ogólnie rzecz biorąc, konwersja z DR na ER w tej stacjonarnej i ambulatoryjnej populacji psychiatrycznej nie była związana z pogorszeniem stanu psychicznego. Dodatkowo, zmniejszenie zarówno częstości występowania, jak i nasilenia działań niepożądanych zostało docenione w przypadku postaci dawkowania ER, co najprawdopodobniej jest wynikiem niższych stężeń szczytowych.
W drugim opublikowanym, otwartym badaniu zwrócono uwagę na konwersję DR na ER u dziesięciu uczestników w ciągu czterech tygodni (Stoner i wsp. 2004). Uczestnicy kwalifikowali się do badania, jeżeli przyjmowali DR przez co najmniej 8 tygodni i byli uważani za „stabilnych” w ciągu dwóch tygodni poprzedzających zapisanie się do badania. Uczestnicy musieli również doświadczać dwóch „łagodnych” zdarzeń niepożądanych lub jednego „umiarkowanego” zdarzenia niepożądanego, które było uważane za potencjalny efekt uboczny DR. Wszyscy uczestnicy stosowali DR z powodu objawów związanych z nastrojem lub zachowaniem, przy czym u większości z nich zdiagnozowano schizofrenię, zaburzenie dwubiegunowe lub zaburzenie schizoafektywne typu dwubiegunowego. Dodatkowo, u ośmiu uczestników badania stwierdzono nadużywanie substancji.
Siedmiu z dziesięciu uczestników badania przeliczono na równi miligram na miligram, podczas gdy pozostali trzej otrzymali zwiększenie dawki 250 mg do 500 mg, ponieważ w czasie badania dostępne były tylko tabletki ER o mocy 500 mg. Średnia dawka DR w punkcie początkowym wynosiła 2 475 ± 1 010 mg/dobę, przy czym w punkcie końcowym badania obserwowano nieco większą średnią dawkę ER, wynoszącą 2 550 ± 985 mg/dobę. W grupie badanej było 6 mężczyzn i 4 kobiety w średnim wieku 39,4 lat i o średnim czasie trwania choroby psychicznej 21,4 lat. U badanych rozpoznano głównie schizofrenię (n = 4), zaburzenie dwubiegunowe (n = 2) i zaburzenie schizoafektywne (n = 2). U ośmiu badanych stwierdzono nadużywanie substancji.
Główną miarą wyników w tym badaniu była 18-itemowa Krótka Psychiatryczna Skala Oceny (BPRS), wybrana w celu identyfikacji wszelkich zmian w objawach psychiatrycznych, behawioralnych lub związanych z nastrojem. Skalę BPRS wypełniano na początku badania, a następnie w dniach 7, 14, 21 i 28. Wyniki tego badania wykazały, że uczestnicy zachowali stabilność psychiatryczną i nastroju. Co szczególnie interesujące, nie zaobserwowano istotnych zmian w tygodniowej punktacji BPRS, chociaż liczbowo średnia punktacja poprawiła się od wartości wyjściowej (29,10 ± 6,28) do wartości końcowej (26,5 ± 7,14, p = 0,208). Żadna z poszczególnych pozycji BPRS nie wykazywała istotnej statystycznie zmiany, jednak tendencja sugerowała zmniejszenie dolegliwości somatycznych (p = 0,057).
Siedmiogodzinne stężenia kwasu walproinowego w surowicy po podaniu były zbierane w dniach 14 i 28. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w stężeniach kwasu walproinowego w surowicy DR baseline (90,5 ± 29,11 μg/ml) i stężeniach kwasu walproinowego w surowicy ER „Day 28” 11-hour post-dose (95,50 ± 13,68; p = 0,493). Dodatkowe parametry monitorowania obejmowały ocenę zmian masy ciała oraz gromadzenie wyników badań hematologicznych, nerkowych, wątrobowych, elektrolitowych, lipidowych i glukozy w punkcie początkowym i końcowym badania. Nie zaobserwowano istotnych zmian masy ciała pomiędzy punktem początkowym a końcowym badania. Monitorowanie chemii surowicy wykazało istotne statystycznie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL i potasu, chociaż spadek stężenia potasu nie był istotny klinicznie. W trakcie trwania badania nie zaobserwowano istotnych zmian w liczbie płytek krwi. Tolerancję i ocenę zdarzeń niepożądanych oceniano za pomocą kwestionariusza SAFTEE (Systematic Assessment for Treatment Emergent Effects) na początku badania, a następnie w dniach 7, 14, 21 i 28. Wyniki badania SAFTEE wykazały statystycznie istotne zmniejszenie nasilenia objawów uspokojenia, dyskomfortu żołądkowego i brzusznego oraz drżenia od wartości wyjściowej do punktu końcowego badania. Ograniczeniem tego badania była mała liczebność próby i włączenie do niego tylko pacjentów w stanie stabilnym, co nie pozwoliło na kliniczne zastosowanie wyników badania ER w ostrej fazie leczenia. Dodatkowo, uczestnicy badania wykazywali szerokie zróżnicowanie rozpoznań z osi I, nie ograniczone do zaburzeń dwubiegunowych. Pomimo tych ograniczeń, badanie to dostarcza pewnych dowodów na to, że ER może być stosowany zamiast DR, aby pomóc w utrzymaniu stabilności psychiatrycznej.
Trzecie otwarte, sześciodniowe badanie miało na celu porównanie konwersji stabilnych pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi typu I, II lub schizoafektywnymi (n = 12) z DR na preparat ER (Centorrino i wsp. 2003). Przy włączaniu do badania od uczestników wymagano wyjściowego stężenia kwasu walproinowego w surowicy w zakresie terapeutycznym 50-120 μg/ml i stabilnego przyjmowania leków przez co najmniej cztery tygodnie przed rozpoczęciem badania.
Uczestnicy zostali przestawieni na preparat ER w celu utrzymania stabilnego stężenia kwasu walproinowego w surowicy. Ponieważ w czasie badania preparat ER był dostępny tylko w postaci tabletek o mocy 500 mg, dawki zaokrąglono do najbliższych 500 mg/dobę. Stężenia kwasu walproinowego w surowicy pobierano na początku, w 7. dniu, w 6. tygodniu i tydzień po dostosowaniu dawki leku. W tej kohorcie pacjentów zaobserwowano, że dawki ER musiały być o 20,7% większe niż poprzednie dawki DR, aby utrzymać poziom kwasu walproinowego w surowicy, co jest zgodne z etykietą opakowania ER.
Numeryczne pomiary skuteczności oceniano na początku i co tydzień w późniejszym okresie i obejmowały one skalę Young Mania Rating Scale (YMRS), 17-pozycyjną skalę oceny depresji Hamiltona (HAM-D 17), kliniczną ogólną ocenę nasilenia (CGI-S) i poprawy (CGI-I), globalną ocenę funkcjonowania (GAF) i 17-pozycyjną skalę Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Średni wyjściowy wynik YMRS wynosił 3,00 ± 3,86, a w punkcie końcowym wzrósł do 3,42 ± 2,53. Średni wyjściowy wynik w skali HAM-D 17 wynosił 11,2 ± 9,3, a w punkcie końcowym uległ poprawie do 7,67 ± 6,97. Średni wynik CGI w skali ciężkości na początku wynosił 2,58 ± 0,79, a w punkcie końcowym 2,75 ± 0,65. Średni wyjściowy wynik GAF wynosił 68,3 ± 6,2, a w punkcie końcowym uległ nieznacznej poprawie, osiągając wartość 69,2 ± 6,0. Średni wyjściowy wynik BPRS wynosił 39,8 ± 10,2, a w punkcie końcowym 37,8 ± 7,82. Żadna z obserwowanych zmian nie została uznana za istotną w odniesieniu do stabilności psychiatrycznej.
Tolerancję oceniano za pomocą skali UKU Side Effect Rating Scale pod kątem działań niepożądanych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, zarówno w punkcie początkowym, jak i końcowym, były zaburzenia koncentracji, zmęczenie, depresja i zmniejszenie ślinienia. Jedynym istotnym statystycznie działaniem niepożądanym, które obserwowano częściej w przypadku postaci dawkowania ER w porównaniu z DR, było nasilenie wielomoczu i polidypsji. Wszyscy uczestnicy zdecydowali się kontynuować leczenie preparatem w postaci dawki ER po zakończeniu badania. Badanie to nie było również pozbawione ograniczeń, przede wszystkim małej liczebności próby i włączenia do badania tylko pacjentów w stanie stabilnym.
Trzy małe badania, które zostały opublikowane jako „Letter to the Editors”, są przydatne w zgłaszaniu konwersji z DR do postaci dawkowania ER u psychiatrycznych pacjentów ambulatoryjnych (Longo 2005; Minirth i Veal 2005; Jackson i wsp. 2006). W pierwszym z tych badań, małym, 12-tygodniowym, otwartym badaniu pilotażowym, badano pacjentów ambulatoryjnych z rozpoznaniem zaburzenia dwubiegunowego typu I lub II lub zaburzenia schizoafektywnego (Longo 2005). Pacjenci opisywani w tym badaniu byli leczeni preparatem DR, ale zgłaszali związane z nim działania niepożądane. Zamiana dawek została przeprowadzona zgodnie z etykietą na opakowaniu, która zaleca zwiększenie dawki o maksymalnie 20% w przypadku zamiany preparatu DR na ER. Podczas 12-tygodniowego okresu obserwacji nie wolno było zmieniać żadnych dodatkowych leków. Pierwszorzędowymi miarami wyników były skale Clinical Global Impression Scale (CGI) i Global Assessment of Functioning Scales (GAF).
Zgodnie z tymi miarami wyników, 9 z 10 pacjentów uznano za wykazujących brak zmian lub niewielką poprawę objawów, podczas gdy 5 z 10 zgłosiło poprawę w zakresie zdarzeń niepożądanych. Zebrano podstawowe dane psychometryczne, informacje o dawkowaniu, długości wcześniejszego leczenia i parametry monitorowania leków terapeutycznych, jednak żadna z tych wartości nie została podana. Badanie to ma kilka ograniczeń, jednak dostarcza pewnych informacji na temat praktycznych doświadczeń związanych z zamianą pacjentów.
Druga z publikacji „Letter to the Editor” opisuje retrospektywny przegląd kart, który koncentrował się na ocenie skuteczności, tolerancji i wpływu na przestrzeganie zaleceń podczas zamiany DR na ER (Minirth i Veal 2005). Do badania włączono pacjentów psychiatrycznych, w tym z rozpoznaniem zaburzeń dwubiegunowych typu I i II. Uczestnicy kwalifikujący się do włączenia do badania musieli przyjmować DR przez co najmniej trzy miesiące przed zmianą.
Pacjenci byli oceniani przy użyciu skali CGI-S w dniu przejścia z DR na ER i ponownie podczas wizyty kontrolnej. Dodatkowe oceny wtórne, które oceniano na poziomie początkowym i w punkcie końcowym, obejmowały samoocenę objawów i przegląd notatek klinicysty dotyczących symptomatologii pacjenta.
Badanie przeprowadzono w jednym ośrodku badawczym i obejmowało ono zapisy 32 pacjentów. Dawki diwalproeksa sodowego DR wynosiły od 125 do 1000 mg/dobę, a po zamianie miligrama na miligram pacjenci otrzymywali 500-2000 mg/dobę ER.
Pomimo że raport ten sugeruje poprawę kliniczną, zdolność do krytycznej oceny badania jest ograniczona brakiem danych przedstawiających punkt wyjściowy i końcowy dla miar wyników. Monitorowanie leków terapeutycznych, zwłaszcza stężenia kwasu walproinowego w surowicy, nie było uwzględnione w projekcie badania i nie zostało przedstawione w raporcie. Adherence, jedna z drugorzędowych miar wyników, została oceniona przez pacjenta i oceniona w wywiadzie telefonicznym przeprowadzonym przez oceniających. Nie przeprowadzono analizy statystycznej zebranych danych.
Trzeci „Letter to the Editor” krótko opisał konwersję 52 pacjentów ustabilizowanych na DR, którzy zostali przekonwertowani na podstawie równej liczby miligramów na miligram na preparat ER na okres do 24 tygodni (Jackson i wsp. 2006). Psychometryczne miary oceny obejmowały HAM-D 21 (skala 21-itemowa) i YMRS. Stosując metodę statystyczną analizy powtarzanych środków, stwierdzono istotną statystycznie poprawę od momentu przejścia na leczenie do punktu końcowego badania zarówno w przypadku skali HAM-D 21, jak i YMRS. Nie stwierdzono istotnych zmian w wartościach laboratoryjnych w ramach monitorowania leków terapeutycznych, a pacjenci zgłaszali ogólnie lepszą tolerancję preparatu ER.
Stosowanie ER w leczeniu objawów psychiatrycznych nie ogranicza się wyłącznie do choroby dwubiegunowej. Jedno 4-tygodniowe, otwarte badanie konwersji z DR na ER obejmowało trzydziestu pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii (Citrome, Tremeau i wsp. 2004). Aby zostać włączonym do badania, pacjenci musieli przyjmować stabilną dawkę (1000 do 3000 mg/dobę) DR przez co najmniej 4 tygodnie. Pacjenci byli zamieniani w stosunku 1:1 mg (n = 12) dla DR na ER, jeśli wyjściowe stężenie walproinianu w surowicy wynosiło ⩾85 μg/mL i w stosunku 1:1,2 mg (n = 18) dla DR na ER, jeśli wyjściowe stężenie walproinianu w surowicy wynosiło <85 μg/mL. Ze względu na brak dostępności tabletek 250 mg w czasie trwania badania, dawkowanie wymagało stosowania dawek 500 mg w krokach co 500 mg. Pierwszorzędową miarą wyniku była BPRS, a działania niepożądane oceniano za pomocą skali UKU Side Effect Rating Scale.
Dwadzieścia siedem z 30 pacjentów ukończyło 4-tygodniowe badanie. Średni wyjściowy całkowity wynik BPRS wynosił 37,9 ± 9,2 (n = 30), a średni końcowy wynik BPRS wynosił 35,7 ± 11,2 (n = 29), co daje znaczącą średnią redukcję o 2,3 ± 5,4 punktu (p = 0,0322). Istotną poprawę odnotowano w grupie stosującej zamianę 1:1 mg (p = 0,0561), ale nie w grupie stosującej zamianę 1:1,2 mg (p = 0,2223). Średnia punktacja UKU również wykazała znaczącą poprawę, zmniejszając się ze średniej 8,8 ± 6,7 (n = 29) na początku do 7,5 ± 5,8 (n = 28) w punkcie końcowym, chociaż w przypadku pacjentów z ocenianą punktacją na początku i w punkcie końcowym średnia zmiana była mniejsza o 2.2 ± 4,1 (n = 27, p = 0,0111).
Średnia dawka DR na początku badania wynosiła 1 592 mg ± 498 mg/dobę, co powodowało średnie wyjściowe stężenie walproinianu (12 godzin po podaniu) wynoszące 80,1 ± 20,4 μg/ml. Dawkowanie ER w punkcie końcowym badania wynosiło 1 950 mg ± 592 mg/dobę, co spowodowało średnie stężenie końcowe (24 godziny po podaniu) wynoszące 73,1 ± 24,2 μg/mL. Grupa, w której dokonano zamiany 1:1 mg, wytworzyła stężenie w punkcie końcowym istotnie niższe w porównaniu z punktem początkowym (p = 0,0006), chociaż różnica w stężeniu w punkcie początkowym i końcowym w grupie, w której dokonano zamiany 1:1,2 nie była istotna (p = 0,7102).
Zamiana DR na ER nie wiązała się z żadnymi doniesieniami o dekompensacji psychiatrycznej. Chociaż odnotowano poprawę BPRS w całej grupie, niewielka redukcja nie powinna być interpretowana jako bardziej skuteczna, ponieważ badanie to jest ograniczone przez otwartą etykietę, małą liczebność próby, krótki czas trwania, a rzeczywista poprawa wyniosła tylko 6% redukcji całkowitego wyniku BPRS. Poprawa wyników w skali UKU jest zgodna z innymi doniesieniami o lepszej tolerancji związanej z postacią ER.
.