PMC

Mechanizmy oporności na antybiotyki u bakterii

Wiele mechanizmów, które bakterie wykazują w celu ochrony przed antybiotykami można podzielić na cztery podstawowe typy (rys (rys1).1). Modyfikacja antybiotyków jest najbardziej znana: oporne bakterie zachowują ten sam wrażliwy cel, co szczepy wrażliwe na antybiotyki, ale antybiotyk nie może do niego dotrzeć. Dzieje się tak na przykład z β laktamazami – β laktamaza enzymatycznie rozszczepia czteroczłonowy pierścień β laktamowy, czyniąc antybiotyk nieaktywnym. Opisano ponad 200 typów β laktamaz (tabela). Większość β laktamaz działa w pewnym stopniu zarówno przeciwko penicylinom, jak i cefalosporynom; inne są bardziej specyficzne – są to cefalosporynazy (na przykład enzym AmpC występujący u Enterobacter spp) lub penicylinazy (na przykład penicylinaza Staphylococcus aureus). Laktamazy β są szeroko rozpowszechnione wśród wielu gatunków bakterii (zarówno Gram dodatnich, jak i Gram ujemnych) i wykazują różny stopień hamowania przez inhibitory laktamazy β, takie jak kwas klawulanowy.1

Niektóre bakterie oporne na antybiotyki chronią cel działania antybiotyku, uniemożliwiając antybiotykowi wniknięcie do komórki lub wypompowując go szybciej, niż może on wpłynąć (raczej jak pompa zęzowa w łodzi). Antybiotyki laktamowe u bakterii Gram ujemnych uzyskują dostęp do komórki, która jest zależna od antybiotyku, poprzez wypełnione wodą puste białko błonowe znane jako porina (rys. (rys. 2).2). W przypadku Pseudomonas aeruginosa opornych na imipenem, brak specyficznej poriny D2 powoduje oporność, ponieważ imipenem nie może wniknąć do komórki. Mechanizm ten jest również obserwowany przy niskim poziomie oporności na fluorochinolony i aminoglikozydy. Zwiększony odpływ przez pompę transportową wymagającą energii jest dobrze poznanym mechanizmem oporności na tetracykliny i jest kodowany przez wiele pokrewnych genów, takich jak tet(A), które zostały rozpowszechnione w enterobakteriach.2

Alteracje w pierwotnym miejscu działania mogą oznaczać, że antybiotyk przenika do komórki i dociera do miejsca docelowego, ale nie jest w stanie zahamować aktywności celu z powodu zmian strukturalnych w cząsteczce. Enterokoki są uważane za z natury oporne na cefalosporyny, ponieważ enzymy odpowiedzialne za syntezę ściany komórkowej (wytwarzanie polimeru peptydoglikanu) – znane jako białka wiążące penicyliny – mają do nich niskie powinowactwo i dlatego nie są hamowane. Większość szczepów Streptococcus pneumoniae jest wysoce wrażliwa zarówno na penicyliny, jak i cefalosporyny, ale może pozyskać DNA od innych bakterii, które zmieniają enzym w taki sposób, że rozwijają niskie powinowactwo do penicylin, a zatem stają się oporne na hamowanie przez penicyliny.3 Zmieniony enzym nadal syntetyzuje peptydoglikan, ale ma on teraz inną strukturę.4 Mutanty Streptococcus pyogenes, które są oporne na penicyliny i wyrażają zmienione białka wiążące penicyliny, mogą być wyselekcjonowane w laboratorium, ale nie zaobserwowano ich u pacjentów, prawdopodobnie dlatego, że ściana komórkowa nie może już wiązać antyfagocytarnego białka M.

Ostatni mechanizm, dzięki któremu bakterie mogą chronić się przed antybiotykami, to wytwarzanie alternatywnego celu (zwykle enzymu), który jest odporny na hamowanie przez antybiotyk przy jednoczesnym kontynuowaniu wytwarzania pierwotnego wrażliwego celu. Pozwala to bakteriom przetrwać w obliczu selekcji: alternatywny enzym „omija” działanie antybiotyku. Najbardziej znanym przykładem tego mechanizmu jest prawdopodobnie alternatywne białko wiążące penicylinę (PBP2a), które jest wytwarzane obok „normalnych” białek wiążących penicylinę przez metycylinooporny Staphylococcus aureus (MRSA). Białko to jest kodowane przez gen mecA, a ponieważ PBP2a nie jest hamowane przez antybiotyki, takie jak flukloksacylina, komórka kontynuuje syntezę peptydoglikanu, dzięki czemu ma strukturalnie zdrową ścianę komórkową.5 Pojawienie się w 1987 r. enterokoków opornych na wankomycynę wzbudziło duże zainteresowanie, ponieważ zaangażowane geny mogą być przenoszone na S. aureus, co teoretycznie może prowadzić do powstania MRSA opornego na wankomycynę. Mechanizm ten stanowi również wariant mechanizmu oporności na cel alternatywny.6 U enterokoków wrażliwych na wankomycynę normalnym celem wankomycyny jest prekursor ściany komórkowej, który zawiera pentapeptyd z terminusem d-alanina-d-alanina, z którym wiąże się wankomycyna, uniemożliwiając dalszą syntezę ściany komórkowej. Jeśli jednak enterokok nabędzie klaster genów vanA, może teraz wytwarzać alternatywny prekursor ściany komórkowej zakończony d-alaniną-d-mleczanem, z którym wankomycyna się nie wiąże.