PMC

Discussion

Niski status witaminy D jest niezwykle powszechny na całym świecie, gdy stosuje się punkt odcięcia <30-32 ng/mL. W Stanach Zjednoczonych poziom witaminy D spadł w ciągu ostatnich kilku dekad z powodu mniejszej ilości aktywności na świeżym powietrzu związanej z pracą i rekreacją, w tym większej ilości klimatyzacji w domach i biurach, oglądania telewizji, korzystania z komputera i celowego unikania słońca (tj. stosowania ekranów przeciwsłonecznych).20 Fortyfikacja mleka i suplementy diety nie zlikwidowały tej luki. Badania National Health and Nutrition Examination Surveys przeprowadzone w latach 1988-1994 w porównaniu z badaniami przeprowadzonymi w latach 2001-2006 wykazały średnie zmniejszenie stężenia 25-OH D w zależności od wieku o 5-10 ng/mL u mężczyzn rasy kaukaskiej i 2-6 ng/mL u kobiet rasy kaukaskiej. Inne grupy rasowe zazwyczaj wykazywały niższe poziomy witaminy D nawet w dekadach referencyjnych. Choroby współistniejące, których częstość występowania wzrasta w związku z prowadzonym stylem życia lub starzeniem się społeczeństwa, w tym nefropatia cukrzycowa oraz zaburzenia metabolizmu kostnego i mineralnego, mogą być również związane z niedoborem lub niedostatkiem witaminy D.21,22 Kilka agencji i przewodników kategoryzuje obecnie poziom 25-OH D w surowicy <10.0 ng/mL jako bardzo niedobór z upośledzoną mineralizacją kości (krzywica/osteomalacja), <20 ng/mL jako niedobór, 20-29 ng/mL jako niedobór, a powyżej 30 ng/mL witaminy D jako normalny poziom w surowicy. Instytut Medycyny niedawno zrewidował zalecane dawki żywieniowe witaminy D w celu utrzymania stężenia 25-OH D w surowicy na poziomie 50 nM (20 ng/mL) lub wyższym, aby utrzymać gęstość kości i wchłanianie wapnia oraz zminimalizować ryzyko osteomalacji i krzywicy.23 Ponieważ jednak niedobór witaminy D wydaje się być związany z szeregiem niekorzystnych skutków zdrowotnych, naukowcy i pracownicy służby zdrowia opowiadają się za zwiększeniem statusu witaminy D do poziomu powyżej 75 nM (30 ng/mL) 25-OH D.24. Ponadto w dużym badaniu kohortowym wykazano, że związek stężenia 25-OH D w surowicy ze śmiertelnością z wszystkich przyczyn jest nieliniowy, odwrotny, a ryzyko wzrasta nieznacznie przy stężeniu 25-OH D <75 nM (30 ng/mL) i jest najsilniej zwiększone u osób z niedoborem witaminy D.25 W tej serii średni poziom 25-OH D dla znacznie większej liczby pacjentów z PSC był poniżej tej wartości (ryc. 1).

Witamina D jest głównym regulatorem wapnia ogólnoustrojowego, a także poziomu wapnia w surowicy i wodnistym humorze. Poziomy witaminy D w surowicy są ujemnie (P<0,01) skorelowane z parathormonem (PTH). Istnieje stabilne plateau dla stężenia PTH w surowicy tak długo, jak stężenie 25-OH D w surowicy pozostaje powyżej 31 ng/mL, ale wzrasta, gdy stężenie 25-OH D spada poniżej 31 ng/mL.26 Obserwacje historyczne sugerują również, że PSC może być związane z zaburzeniami PTH.27,28 Doświadczalnie wykazano, że zaburzenie homeostazy wapnia w soczewce powoduje jej zmętnienie na drodze kilku mechanizmów, w tym agregacji białek soczewki, nasilonej migracji komórek nabłonka soczewki (LEC) do torebki tylnej, nieprawidłowego różnicowania się LEC w fibrocyty, rozszczelnienia połączeń między włóknami soczewki oraz utraty aktywności kanałów wapniowych.29,30 Paradoksalnie, zarówno hipokalcemia jak i hiperkalcemia zostały zaobserwowane w związku z eksperymentalnymi modelami zaćmy oraz w innych postaciach zaćmy u ludzi.31 Możliwe jest, że czynniki sprawcze zaćmy PSC mieszczą się w dwumodalnym wzorcu dystrybucji dla poziomu witaminy D, gdzie jedna klasa zaćm PSC rozwija się u osób z poziomem 25-OH D powyżej 28-32 ng/mL, a druga u osób z niższym poziomem. Grupa z poziomem poniżej 28-32 ng/mL może nie mieć innych znanych czynników ryzyka PCS, poza ogólnoustrojową hipokalcemią/niskim poziomem wapnia wodnistego. Grupa powyżej ∼ 30 ng/mL może mieć znane czynniki ryzyka, takie jak ogólnoustrojowa ekspozycja na steroidy, stosowanie suplementów wapnia lub zapotrzebowanie na leki przeciw osteoporozie.

Pacjenci z PCS w opisywanej tu serii, którzy stosują lub stosowali ogólnoustrojowe steroidy (ale nie steroidy miejscowe), wykazywali średni poziom 25-OH D wynoszący 30 ng/mL, znacznie wyższy niż pacjenci z PSC bez ogólnoustrojowej ekspozycji na steroidy, u których średni poziom wynosił 22 ng/mL (Tabela 2 i Rycina 1). W kilku badaniach zauważono związek między stosowaniem wziewnych lub doustnych kortykosteroidów a długoterminowym ryzykiem zaćmy.32 Sugerowano kilka kataraktogennych mechanizmów działania steroidów, w tym modulację migracji LEC33 i zmniejszenie regulacji receptora czynnika wzrostu fibroblastów LEC i białka β-krystaliny.32 LEC wykazują białko błonowe wiążące steroidy, którego aktywność jest częściowo mediowana przez wapń.34 Podawanie związków zawierających wapń może odwrócić wywołujące zaćmę działanie steroidów w modelu zwierzęcym.35 Brak związku pomiędzy poziomem witaminy D u osób z PSC, a chorobami współistniejącymi, takimi jak astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc, w przypadku których należałoby się spodziewać stosowania steroidów, może być wynikiem stosowania przez nich innych leków, niewystarczającego czasu stosowania steroidów lub po prostu ograniczenia wielkości próby. Udział sygnalizacji wapniowej w powstawaniu PSC wydaje się złożony, biorąc pod uwagę, że osoby przyjmujące suplementy wapnia i leki na osteoporozę miały wyższe stężenia 25-OH D pomimo powstawania PSC. W przypadku pacjentów przyjmujących suplementy Ca2+, zwykle z powodu rozpoczynającej się osteopenii lub rozpoznania osteoporozy, suplementy te często zawierają witaminę D w składzie, co przyczynia się do podwyższonego poziomu 25-OH D. Wykazano, że tak długo, jak poziom witaminy D jest odpowiedni, spożycie wapnia nie musi być większe niż 800 mg/dobę36 w przypadku osteoporozy. Osoby przyjmujące blokery kanałów wapniowych miały podobny poziom witaminy D jak osoby nie stosujące tych leków. Ponieważ blokery kanału Ca2+ są przepisywane na nadciśnienie, również nie silnie skorelowane z niedoborem witaminy D, może to również nie być nieoczekiwane.

W początkowym stadium ASC i PSC, niedobór witaminy D wpływa na metabolizm wapnia w LEC, powodując oddzielenie się połączeń komórkowych i tworzenie torbielowatych wakuoli, które są widoczne jako torbiele z rozszczelnieniem wodnym. Z czasem tkanka soczewki staje się mętna i zniekształcona przez odkładanie się wapnia; mikroskopowo, przejrzyste LEC zmieniają się w mętne fibrocyty, ostatecznie rozpadając się i odkładając Ca2+ na torebce, tworząc białe retrodoty soczewki.37 U pięciu pacjentów z tej serii z dowodami na wczesne osiowe podtorebkowe torbiele wodne,38 ich soczewki nieoczekiwanie unormowały się po przyjęciu 5000 IU witaminy D3 przyjmowanej w celu leczenia ich niskiego poziomu witaminy D.

Ale 25-OH D jest dostępny w diecie człowieka, może być również syntetyzowany z promieniowania ultrafioletowego 7-dehydroksycholesterolu, prekursora obecnego w skórze ssaków. Po wytworzeniu przez skórę lub wchłonięciu w jelitach ze źródeł pokarmowych, jest metabolizowany do 25-OH D3 w wątrobie przez cytochrom P450 (CYP) 27A1. Następnie CYP27B1 w nerce przekształca ten związek do fizjologicznie aktywnego hormonu, 1α,25-dihydroksywitaminy D (kalcytriolu).39 Kalcytriol wiąże się z wewnątrzkomórkowym receptorem witaminy D (VDR), który heterodimeryzuje z receptorem retinowym X i wiąże się z DNA. Zapoczątkowana w ten sposób transkrypcja białek reguluje gospodarkę wapniową. Gen dla VDR wykazuje wariantowe polimorfizmy u części populacji amerykańskiej z różnymi chorobami.40 U pacjentów z mutacją E420A formy VDR znana jest krzywica oporna na witaminę D, wymagająca suplementacji witaminy D w dawkach do 100 000 IU dziennie w celu utrzymania odpowiedniego stężenia we krwi.41 Podejrzewa się, że mniej nasilone formy upośledzenia VDR utrudniają niektórym osobom utrzymanie odpowiedniego stężenia witaminy D3 bez suplementacji. Istnieje nadzieja, że wraz z rosnącymi i niedrogimi metodami badania genów, inne haplotypowe warianty VDR mogą zostać scharakteryzowane, aby pomóc w identyfikacji pacjentów, którzy mogliby odnieść korzyści z dodatkowej suplementacji witaminy D, a tym samym zmniejszyć ryzyko powstania zaćmy PSC i innych pokrewnych zaburzeń.