Patologiczne podstawy stwardnienia rozsianego: Current Considerations

Mechanisms of Multiple Sclerosis

Patogeneza SM obejmuje inicjację i utrwalanie mediatorów zapalnych, co prowadzi do apoptozy oligodendrocytów i uszkodzenia osłonki mielinowej aksonu.2 Mielina jest niezbędna do przewodzenia impulsów z jednego ciała komórki nerwowej do drugiego.7 Zmniejszona zdolność przewodzenia powoduje zaburzenia czucia, ruchu, poznania lub innych funkcji w zależności od tego, które nerwy zostały uszkodzone.8. Dochodzi do remielinizacji, jednak powtarzające się ataki na mielinę prowadzą do coraz mniej skutecznej remielinizacji, aż do powstania wokół uszkodzonego aksonu zmiany przypominającej bliznę – blaszki miażdżycowej.2,8

Aktywna zmiana jest ogniskowym obszarem utraty mieliny, który został nacieczony zmiennymi składnikami zapalnymi, produktami degradacji mieliny, bliznowaceniem (gliozą) i względnym zachowaniem aksonów.9 Zapalenie, które jest widoczne w ostrych zmianach, zmienia się w czasie i zmniejsza się wraz z wiekiem pacjenta i czasem trwania choroby.9 We wczesnym okresie choroby te ogniskowe zmiany są zlokalizowane głównie w WM,2 a w miarę postępu choroby rozległa demielinizacja z utratą aksonów powoduje głęboki zanik tkanki w mózgu i rdzeniu kręgowym.2

Dokładny mechanizm bezpośredniego uszkodzenia oligodendrocytów i aksonów nie jest do końca poznany, ale prawdopodobnie obejmuje on aktywność komórek T CD 4+ i CD8+, aktywność komórek B, produkcję przeciwciał, aktywację mikrogleju i makrofagów oraz pośredni wpływ cytokin prozapalnych, takich jak interleukina-17, czynnik martwicy nowotworów alfa i tlenek azotu.1 Wyniki ostatnich badań znacznie poszerzyły pogląd na patogenezę SM. Chociaż wczesne koncepcje skupiały się głównie na interakcjach komórek T jako kluczowych mediatorach uszkodzenia zapalnego w obrębie OUN, pojawiające się dowody sugerują, że komórki B i inne komórki immunologiczne odgrywają równie ważną rolę.10,11 Rolę komórek B w SM potwierdza sukces badań klinicznych z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych, które celują w marker powierzchniowy komórek B CD20 w celu zmniejszenia powstawania nowych zmian zapalnych w chorobie nawrotowej.1,10 Korzyści płynące z terapii anty-CD20 nie wydają się być związane z redukcją przeciwciał, a nieprawidłowe poziomy przeciwciał pozostają w płynie mózgowo-rdzeniowym, co wskazuje na niezależną od przeciwciał rolę komórek B.11

Uważa się, że immunopatogeneza stwardnienia rozsianego obejmuje wiele złożonych zdarzeń, w tym aktywację limfocytów T reagujących na mielinę. Adaptacyjny układ odpornościowy wymaga limfocytów, takich jak limfocyty T CD4+ i CD8+ oraz komórki B, do wykrywania obcych antygenów i odpowiadania na nie.8,10 W MS komórki B mogą być zdolne do prezentowania antygenów peptydu mieliny autoreaktywnym limfocytom T, co prowadzi do ich aktywacji i proliferacji.10 Ostatnio wydaje się, że istnieje możliwość bardziej dynamicznej, dwukierunkowej wymiany komórek B między OUN a peryferiami, podobnej do ekspansji klonalnej, która występuje w obu tych obszarach.11 Limfocyty uzyskują dostęp do OUN poprzez przerwanie bariery krew-mózg (BBB), prawdopodobnie przez czynnik wywołujący, taki jak wirus.1,8 Historycznie, zapoczątkowanie kaskady zapalnej przypisywano limfocytom T CD4+ ograniczonym do głównego układu zgodności tkankowej (MHC) klasy II2,8; jednakże populacje limfocytów T CD8+ ograniczonych do MHC klasy I w rzeczywistości wykazują dominującą ekspansję klonalną w zmianach chorobowych MS.2

Limfocyty dostają się do OUN i uruchamiają kaskadę zapalną, prowadząc do uwolnienia cytokin i chemokin. Niektóre z nich wywierają działanie prozapalne, powodujące bezpośrednie uszkodzenie neuronów i oligodendrocytów, a niektóre działają przeciwzapalnie, ograniczając uszkodzenie.1 Dodatkowo komórki B mogą przyczyniać się do uszkodzenia OUN poprzez wydzielanie przeciwciał reagujących na mielinę, które po związaniu się z powierzchniami tkanek sprzyjają uszkodzeniu struktur neuronalnych.10 Początkowe uszkodzenie tkanek w OUN wiąże się również z rekrutacją innych mediatorów immunologicznych, w tym mikrogleju, makrofagów i astrocytów, które mogą wywierać zarówno szkodliwy, jak i ochronny wpływ na mielinę i aksony.1,12 Makrofagi, gdy są aktywowane, wydzielają mediatory prozapalne, takie jak tlenek azotu, cytokiny, glutaminian i reaktywne formy tlenu.12 I odwrotnie, do wzrostu aksonów i remielinizacji konieczna jest fagocytoza resztek mieliny przez makrofagi/mikroglej.11 Astrocyty uwalniają mediatory prozapalne1,9, jednocześnie przyczyniając się do funkcji homeostatycznych komórki, takich jak utrzymywanie BBB.1 Podwójne mechanizmy i rola wielu z tych składników zapalnych w SM nie zostały w pełni wyjaśnione.1

Patologia istoty szarej i istoty białej

MS klasycznie było uważane za chorobę istoty białej.13 Chociaż obecnie wiadomo, że GM odgrywa ważną rolę w przebiegu choroby, zrozumienie progresji zmian w WM zapewnia cenny wgląd w patologiczną zmienność zmian.

Obecnie aktywne zmiany w WM są klasyfikowane do 4 wzorców immunologicznych, z których każdy reprezentuje inny cel uszkodzenia (Tabela 2).9 Każdy wzorzec reprezentuje odrębny mechanizm patofizjologiczny, który obejmuje aktywację makrofagów i jednoczesną degradację mieliny.9 We wzorcach zmian I i II demielinizacja jest wywołana przede wszystkim przez bezpośrednie uszkodzenie składników mieliny, podczas gdy wzorce zmian III i IV charakteryzują się utratą okołotorebkowych składników mieliny i śmiercią oligodendrocytów.9 Wszystkie 4 wzorce zmian ostatecznie ulegają całkowitej demielinizacji i przechodzą we wspólny stan nieaktywny.7

Od czasu wprowadzenia immunohistochemii mieliny, wiedza na temat patologii GM związanej z SM znacznie się poszerzyła.13,14 Dodatkowo, nowe metody obrazowania rezonansem magnetycznym (MRI) poprawiły wykrywanie in vivo, chociaż większość zmian korowych nadal nie jest widoczna w żadnej technice MRI.9 Pojawienie się neurodegeneracji GM kory i głębokiej istoty szarej (deep grey matter, DGM) jest ważnym wczesnym etapem patogenezy SM.9,15,16 Patologia GM jest nie tylko wysoce heterogenna u różnych pacjentów,15 ale demielinizacja i neurodegeneracja kory jest rozległa i manifestuje się we wszystkich fazach choroby nawracająco-remisyjnej.9,17-19 W badaniach pacjentów z CIS i RRMS we wczesnym okresie choroby stwierdzano jedynie zanik GM.16,20 Ponadto w badaniach pośmiertnych i klinicznych badaniach MRI nie stwierdzono korelacji między objętością zmian korowych a objętością zmian w WM.21,22 Stwierdzono, że zmiany w GM różnią się istotnie od zmian w WM i charakteryzują się mniejszą immunoaktywnością lub jej brakiem.14 Tak więc demielinizacja GM i zwyrodnienie aksonalne mogą być spowodowane niezależnym, pierwotnym procesem chorobowym, który powstaje w GM lub wtórnym procesem chorobowym spowodowanym uszkodzeniem WM.9,13

W ostatnich latach GM pojawiło się jako centralny punkt badań nad MS. Neurodegeneracja GM może być bardziej istotna dla zrozumienia niepełnosprawności MS niż neurodegeneracja WM. Wczesne badania nad związkiem między objętością całego mózgu a niepełnosprawnością wykazały, że pacjenci z SM mieli niską całkowitą objętość mózgu (P = .003) i objętość GM (P = .003). Istniał nieistotny trend dla małej objętości WM (P = .052) w stosunku do grupy kontrolnej.23 Objętość GM była związana z postępującym klinicznym zajęciem stwardnienia rozsianego i wysokim wynikiem w skali EDSS (P <.01), co wskazuje, że zanik GM może być bardziej istotny dla postępu klinicznego niż zanik WM.23 Badania oceniające obciążenie zmianami w WM dały podobne wyniki.

Wyniki przeglądu systematycznego i metaanalizy badań pierwotnych, które odnoszą funkcje poznawcze do obciążenia zmianami w WM, zidentyfikowały umiarkowaną korelację u pacjentów z SM (r = -0,30; 95% CI, -0,34 do -0,26) z MRI pomiarów całkowitych zmian w WM i funkcji poznawczych. Nie przeprowadzono badania obejmującego ponad 100 pacjentów, którego wyniki wskazywałyby na silną korelację między zmianami w WM a funkcjami poznawczymi.24 W podłużnym badaniu MRI pacjentów z SM nie stwierdzono istotnej różnicy w objętości zmian w WM w 3-letniej obserwacji u pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie stanu klinicznego, w porównaniu z pacjentami, u których stan kliniczny był stabilny.25 Objętość zmian korowych na poziomie podstawowym i w czasie obserwacji korelowała z wynikiem w skali EDSS na poziomie podstawowym (r = .36; P ≤.001) i w czasie (r = .51; P ≤.001).25 Uszkodzenie WM może być niezależne od zdarzeń patologicznych w GM, a zmiany w WM nie mogą być obecnie wykorzystywane w praktyce klinicznej do wyodrębniania pacjentów z rozległą chorobą GM lub do przewidywania długoterminowych wyników klinicznych.22

Wyniki wielu badań przekrojowych i podłużnych, w których oceniano związek zmian w GM z niepełnosprawnością, wskazują, że zmiany korowe są związane z upośledzeniem sprawności fizycznej i poznawczej.25-28 Demielinizacja, zanik neuronów, utrata neuronów i aksonów w DGM mogą przyczyniać się do niepełnosprawności klinicznej i długotrwałego upośledzenia sprawności u pacjentów z SM.29 Nelson i wsp. podjęli próbę klasyfikacji zmian korowych na podtypy w celu lepszego zrozumienia ich wpływu na wyniki poznawcze.28 Odkryli oni, że wielkość zmiany, a nie jej tkanka, może lepiej wyjaśniać korelację z zaburzeniami poznawczymi.28

Z powodu słabej wizualizacji, objętość mózgu w badaniu MRI, czyli zanik mózgu, jest często stosowana jako alternatywa dla oceny zmian korowych w badaniach klinicznych. Wyniki kilku badań przekrojowych wskazują na związek między rozległym zanikiem GM a niepełnosprawnością poznawczą i fizyczną.23-33 Ponadto we wszystkich fenotypach wykazano silny związek między zanikiem GM a zanikiem DGM w odniesieniu do kilku miar postępu choroby.34,35 Co więcej, wykazano, że zanik GM jest istotną zmienną MRI, jeśli chodzi o pomiar EDSS.31

Szczególnie interesujący jest związek między funkcjonowaniem poznawczym a neurodegeneracją GM. DGM (np. zwoje podstawy, caudate, wzgórze, putamen, claustrum, podwzgórze i amygdala) odgrywa rolę w funkcji poznawczej. Zanik poszczególnych regionów koreluje z upośledzeniem funkcji poznawczych. Utrata objętości wzgórza i prążkowia ma istotny wpływ na szybkość przetwarzania informacji,36 a zmiany w hipokampie wykazują silny związek z zaburzeniami pamięci wzrokowo-przestrzennej i szybkości przetwarzania informacji.26 Nowe dane sugerują, że utrata objętości DGM może być przyczyną progresji SM, zwłaszcza w zaawansowanym stadium choroby. Wyniki dużego wieloośrodkowego badania wykazały, że utrata objętości DGM była szybsza niż obserwowana w innych regionach mózgu we wszystkich fenotypach klinicznych, a utrata objętości DGM była jedynym regionem związanym z narastaniem niepełnosprawności.35 Co ciekawe, wskaźniki atrofii regionów korowych w poszczególnych obszarach i fenotypy kliniczne nie były ze sobą powiązane.35 WM nie wykazywała znaczącego tempa utraty objętości w zdrowych grupach kontrolnych ani w żadnym fenotypie klinicznym.35

Azevedo i wsp. przedstawili wyniki, które wskazują, że zanik wzgórza może być wykorzystany jako potencjalny biomarker do oceny neurodegeneracji u pacjentów z SM.37 Zanik wzgórza występuje we wczesnym okresie choroby i dobrze koreluje z upośledzeniem sprawności fizycznej i poznawczej; czyni go to atrakcyjnym, potencjalnym biomarkerem.37 Neurodegeneracyjny zanik DGM postępuje przez cały okres choroby i może mieć silny potencjał predykcyjny dla niepełnosprawności i upośledzenia funkcji poznawczych. Znajomość mechanizmów leżących u podstaw GM i identyfikacja progresji choroby może pomóc w identyfikacji biomarkerów prognostycznych i umożliwić indywidualizację terapii u osób, u których rozwinie się patologia korowa.

Zwyrodnienie GM występuje nie tylko w mózgu, ale także w całym OUN, w tym w rdzeniu kręgowym. Oceniano korelację zaniku GM i WM w rdzeniu kręgowym u chorych na SM z niepełnosprawnością w zależności od typu choroby.38 Niezależnie od zaniku GM, obszary GM w rdzeniu kręgowym korelują z niepełnosprawnością i przyczyniają się do niej bardziej niż objętość WM lub GM.38 Uszkodzenie rdzenia kręgowego jest bardziej wyraźne w postępującym MS niż w nawracającym MS i przyczynia się do niepełnosprawności pacjentów częściej niż zanik WM rdzenia kręgowego lub GM mózgu.38

Obrazowanie

MRI odegrało ważną rolę w przyczynianiu się do zrozumienia naturalnej historii MS w mózgu i rdzeniu kręgowym. Chociaż ocena MRI jest standardowym narzędziem w diagnostyce SM, konwencjonalne metody MRI (T1, T2, fluid attenuated inversion recovery) mają ograniczenia w badaniu wizualizacji patologii GM przy słabej czułości i niskim stosunku sygnału do szumu; dlatego zwykle mierzy się zanik mózgu.39,40 Patologiczne zmiany GM są obecne w mózgu wcześnie i mają wyraźny związek z upośledzeniem funkcji poznawczych. Chociaż patologia GM stała się bardziej oczywista, głównie dzięki nowym technikom obrazowania, te nowe metody obecnie nie zostały włączone do klinicznego środowiska opieki nad pacjentem.40

Wizualizacja zmian GM zawsze była uważana za trudne do osiągnięcia. Zmiany w GM są zwykle małe i mają słabą rozdzielczość kontrastową.25 Ogólnie rzecz biorąc, czułość MRI jest znacznie niższa niż ocena histopatologiczna w przypadku zmian w GM.41 W ciągu ostatnich kilku lat wprowadzenie 2 sekwencji impulsów MRI, podwójnej inwersji (DIR – double inversion recovery) i fazowo czułej inwersji (PSIR – phase sensitive inversion recovery), poprawiło wykrywanie zmian korowych u pacjentów z SM.28,39 Dzięki DIR można wykryć 5-krotnie więcej zmian w GM kory, a połączenie DIR i PSIR pozwala na bardziej wiarygodne wykrycie tych zmian niż samo DIR.28,39 Wykrywanie zmian korowych uległo poprawie i obecnie wykorzystuje się rezonans magnetyczny o ultrawysokim polu, jednak nie jest on powszechnie dostępny.39 Pomimo tych ulepszeń, oceny zmian korowych nie włączono do kryteriów diagnostycznych40 i nie są one wykorzystywane jako punkty końcowe w próbach leczenia.41 Dodatkowo, brakuje standaryzowanych akwizycji i analiz obrazowych dla zmian korowych.

Progresja niepełnosprawności

Chociaż opublikowano wiele informacji na temat roli zaniku GM w progresji choroby, zanik WM może nadal okazać się cennym wskaźnikiem w ocenie pacjentów i progresji niepełnosprawności. Wykorzystanie kombinacji parametrów WM i GM może zapewnić bardziej wszechstronny obraz patologii SM niż pojedyncze oceny. Aby to wykazać, Moccia i wsp. przeprowadzili 10-letnie retrospektywne badanie kohortowe 149 pacjentów z nowo rozpoznanym RRMS42 i oceniali stosunek objętości GM do prawidłowo wyglądającej WM, występowanie nawrotów klinicznych, progresję niepełnosprawności i konwersję do SPMS.42 Wyniki badania wykazały, że niski stosunek GM do prawidłowej WM jest predyktorem 10-letniego ryzyka progresji niepełnosprawności i konwersji do wtórnej progresji we wczesnych stadiach RRMS. Sugeruje to, że stopień, w jakim GM i prawidłowa WM są dotknięte, różni się i może być określony przez ewolucję choroby od wczesnych faz SM.42

Rudick i wsp. oceniali 70 pacjentów z SM i 17 zdrowych osób z grupy kontrolnej w celu określenia powiązań między atrofią całego mózgu, GM i WM z progresją niepełnosprawności w SM.43 Wyniki wykazały, że atrofia całego mózgu, GM i WM przewidywała progresję niepełnosprawności w ciągu kolejnych 6,6 lat, chociaż wskaźniki atrofii GM w ciągu 4 lat badania były związane z funkcjonalnym zespołem stwardnienia rozsianego (MSFC), a nie z wynikiem EDSS. Chociaż EDSS jest znany by być bardziej wrażliwy do ambulacji, 4-letnie dane pokazują , że zanik GM korelował z MSFC ale nie EDSS.43 Te wyniki sugerują , że zanik GM koreluje z postępem niepełnosprawności i że MSFC powinien być użyty by zdefiniować postęp niepełnosprawności.

Utrzymanie Neurologicznej Rezerwy

Neurologiczna Rezerwa jest zdolnością mózgu by zachować funkcję i zapewnić funkcjonalną kompensację po atrofii spowodowanej przez aktywność choroby stwardnienia rozsianego44 i obejmuje mózgową rezerwę i poznawczą rezerwę. Ponieważ nowe dane coraz wyraźniej wskazują na zakres uszkodzeń GM i WM, do których dochodzi we wczesnym okresie choroby SM,15,20,34 coraz ważniejsze staje się zachowanie objętości i funkcji mózgu. Przed postępującą fazą choroby mózg wyczerpuje rezerwy neurologiczne. Dlatego wczesne rozpoznanie ma zasadnicze znaczenie.44,45

Rezerwa mózgowa, czyli objętość mózgu, odnosi się do wielkości mózgu i liczby neuronów, które są dostępne do przetwarzania informacji.44 Zmniejsza się ona wraz ze starzeniem się mózgu, ale proces ten jest przyspieszony u chorych na SM.44 Zmiany objętości mózgu oceniano w najwcześniejszych i ostatnich stadiach choroby. Utrata objętości mózgu wiąże się z postępem niepełnosprawności i zaburzeniami poznawczymi.45

Pomimo że koncepcja rezerwy mózgowej sugeruje, że mózg może poradzić sobie z patologią przed osiągnięciem krytycznego progu, po przekroczeniu którego objawy kliniczne stają się widoczne, rezerwa poznawcza proponuje, aby po uszkodzeniu mózgu mózg aktywnie próbował poradzić sobie z tym problemem, wykorzystując przetwarzanie poznawcze, co pozwala pacjentom z dużą rezerwą poznawczą lepiej reagować na uszkodzenie mózgu niż tym z mniejszą rezerwą poznawczą.46 Zrozumienie rezerwy poznawczej otworzyło możliwości analizy poprzez badania obrazowania funkcjonalnego i dalsze badania zmian w zachowaniu mózgu wraz z wiekiem.46

W badaniu podłużnym, które monitorowało rezerwę poznawczą u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, badacze zmierzyli, w jaki sposób rezerwa mózgowa i rezerwa poznawcza wpływają na zanik podkorowej istoty szarej (SCGM) i pogorszenie funkcji poznawczych u pacjentów.47 Badana populacja składała się z 71 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i 23 osób z grupy kontrolnej, z których wszyscy przeszli badanie MRI i ocenę funkcji poznawczych na początku i w okresie obserwacji wynoszącym 3 lata. Chociaż nie zaobserwowano wpływu na pamięć, objętość SCGM i wyniki poznawcze były niższe u pacjentów z SM w porównaniu z grupą kontrolną (P ≤.001). Ponadto, niska rezerwa poznawcza (P = .002) była związana ze spadkiem szybkości przetwarzania poznawczego u pacjentów z MS.47

Wraz z rosnącym znaczeniem rezerwy neurologicznej w szerszym zakresie zarządzania MS, zwiększony nacisk na zdrowie mózgu i funkcje poznawcze może prowadzić do większych wysiłków w celu wcześniejszego zdiagnozowania choroby.

Wnioski

Wykonano znaczący postęp w zrozumieniu procesów patologicznych MS i leczeniu choroby. Chociaż MRI stał się użytecznym narzędziem diagnostycznym i monitorującym, nadal pozostaje wiele do nauczenia się w zakresie korelacji MRI i niepełnosprawności klinicznej. Obecne klinicznie użyteczne MRI mają niską czułość w wykrywaniu zmian korowych i ograniczoną czułość, nawet w chorobie WM. Dodatkowo, udoskonalone techniki obrazowania pozwoliłyby na uwidocznienie wczesnej zapalnej demielinizacji korowej i umożliwiłyby lepsze zrozumienie obciążenia zmianami chorobowymi całego mózgu. Identyfikacja biomarkera choroby pozwoliłaby na indywidualizację leczenia i ostatecznie poprawiłaby wyniki funkcjonalne.

Poprawione zrozumienie patologii w połączeniu z udoskonalonymi technologiami obrazowania mogłoby przynieść bardziej skuteczne interwencje z ukierunkowanych terapii modyfikujących chorobę, w celu zapewnienia neuroprotekcji i opóźnienia progresji choroby i niepełnosprawności. Utrzymanie rezerwy neurologicznej i strategia regularnego monitorowania mogą pomóc w zachowaniu mózgu w SM. Ponieważ większa objętość mózgu jest związana z pozytywnymi funkcjami poznawczymi, zdrowy styl życia i zajęcia rekreacyjne mogą potencjalnie chronić przed ponowną utratą objętości mózgu, wpływając na poznanie.

Nowe badania dotyczące chorób współistniejących i interwencji w zakresie stylu życia oferują dodatkową perspektywę i mogą przyczynić się do bardziej kompleksowego podejścia do zarządzania MS i osiągnięcia sukcesu w zachowaniu mózgu. Następny artykuł w tej publikacji bada rolę chorób współistniejących w przebiegu choroby MS i niepełnosprawności oraz potencjalne korzyści strategii wellness stylu życia w zarządzaniu.

1. Duffy SS, Lees JG, Moalem-Taylor G. Udział typów komórek odpornościowych i glejowych w doświadczalnym autoimmunologicznym zapaleniu mózgu i stwardnieniu rozsianym. Mult Scler Int. 2014;2014:285245. doi: 10.1155/2014/285245.
2. Lassmann H, van Horssen J. The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Lett. 2011;585(23):3715-3723. doi: 10.1016/j.febslet.2011.08.004.
3. Leray E, Moreau T, Fromont A, Edan G. Epidemiologia stwardnienia rozsianego. Rev Neurol (Paris). 2016;172(1):3-13. doi: 10.1016/j.neurol.2015.10.006.
4. Lemus HN, Warrington AE, Rodriguez M. Multiple sclerosis: mechanisms of disease and strategies for myelin and axonal repair. Neurol Clin. 2018;36(1):1-11. doi: 10.1016/j.ncl.2017.08.002.
5. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014;83(3):278-286. doi: 10.1212/WNL.00000000000560.
6. Goldenberg MM. Przegląd stwardnienia rozsianego. P T. 2012;37(3):175-184.
7. Mallucci G, Peruzzotti-Jametti L, Bernstock JD, Pluchino S. Rola komórek odpornościowych, gleju i neuronów w patologii istoty białej i szarej w stwardnieniu rozsianym. Prog Neurobiol. 2015;127-128:1-22. doi: 10.1016/j.pneurobio.2015.02.003.
8. Garg N, Smith TW. Aktualizacja na immunopatogenezie, diagnozie i leczeniu stwardnienia rozsianego. Brain Behav. 2015;5(9):e00362. doi: 10.1002/brb3.362.
9. Popescu BF, Pirko I, Lucchinetti CF. Patologia stwardnienia rozsianego: gdzie stoimy? Continuum (Minneap Minn). 2013;19(4 Stwardnienie rozsiane):901-921. doi: 10.1212/01.CON.0000433291.23091.65.
10. Negron A, Robinson RR, Stuve O, Forsthuber TG. The role of B cells in multiple sclerosis: current and future therapies. Cellular Immunology . doi: 10.1016/j.cellimm.2018.10.006.
11. Michel L, Touil H, Pikor NB, Gommerman JL, Prat A, Bar-Or A. B cells in the multiple sclerosis central nervous system: trafficking and contribution to CNS-compartmentalized inflammation. Front Immunol. 2015;6:636. doi: 10.3389/fimmu.2015.00636.
12. Vogel DY, Vereyken EJ, Glim JE, et al. Makrofagi w zapalnych zmianach stwardnienia rozsianego mają pośredni status aktywacji. J Neuroinflammation. 2013;10:35. doi: 10.1186/1742-2094-10-35.
13. Calabrese M, Favaretto A, Martini V, Gallo P. Grey matter lesions in MS: from histology to clinical implications. Prion. 2013;7(1):20-27. doi:10.4161/pri.22580.
14. Geurts JJ, Barkhof F. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7(9):841-851. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70191-1.
15. Crespy L, Zaaraoui W, Lemaire M, et al. Prevalence of grey matter pathology inearly multiple sclerosis assessed by magnetization transfer ratio imaging. PLoS One. 2011;6(9):e24969. doi: 10.1371/journal.pone.0024969.
16. Dalton CM, Chard DT, Davies GR, et al. Wczesny rozwój stwardnienia rozsianego jest związany z postępującym zanikiem istoty szarej u pacjentów przedstawiających się z klinicznie izolowanymi zespołami. Mózg. 2004;127(pt 5):1101-1107.
17. Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, et al. Korowa demielinizacja i rozproszone uszkodzenie istoty białej w stwardnieniu rozsianym. Brain. 2005;128(pt 11):2705-2712.
18. Klaver R, De Vries HE, Schenk GJ, Geurts JJ. Grey matter damage in multiple sclerosis: a pathology perspective. Prion. 2013;7(1):66-75. doi: 10.4161/pri.23499.
19. Chard D, Miller D. Grey matter pathology in clinically early multiple sclerosis: evidence from magnetic resonance imaging. J Neurol Sci. 2009;282(1-2):5-11. doi: 10.1016/j.jns.2009.01.012.
20. Tiberio M, Chard DT, Altmann DR, et al. Gray and white matter volume changes in early RRMS: a 2-year longitudinal study. Neurology. 2005;64(6):1001-1007.
21. Calabrese M, Filippi M, Rovaris M, et al. Dowód dla względnego korowego oszczędzania w łagodnym stwardnieniu rozsianym: podłużne badanie rezonansu magnetycznego. Mult Scler. 2009;15(1):36-41. doi: 10.1177/1352458508096686.
22. Bö L, Geurts JJ, van der Valk P, Polman C, Barkhof F. Lack of correlation between cortical demyelination and white matter pathologic changes in multiple sclerosis. Arch Neurol. 2007;64(1):76-80. doi: 10.1001/archneur.64.1.76.
23. Sanfilipo MP, Benedict RH, Sharma J, Weinstock-Guttman B, Bakshi R. The relationship between whole brain volume and disability in multiple sclerosis: a comparison of normalized gray vs. white matter with misclassification correction. Neuroimage. 2005;26(4):1068-1077. doi: 10.1016/j.neuroimage.2005.03.008.
24. Mollison D, Sellar R, Bastin M, et al. The clinico-radiological paradox of cognitive function and MRI burden of white matter lesions in people with multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017;12(5):e0177727. doi: 10.1371/journal.pone.0177727.
25. Calabrese M, Rocca MA, Atzori M, et al. A 3-year magnetic resonance imaging study of cortical lesions in relapse-onset multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010;67(3):376-383. doi: 10.1002/ana.21906.
26. Roosendaal SD, Moraal B, Pouwels PJ, et al. Accumulation of cortical lesions in MS: relation with cognitive impairment. Mult Scler. 2009;15(6):708-14. doi: 10.1177/1352458509102907.
27. Mike A, Glanz BI, Hildenbrand P, et al. Identification and clinical impact of multiple sclerosis cortical lesions as assessed by routine 3T MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol. 2011;32(3):515-521. doi: 10.3174/ajnr.A2340.
28. Nelson F, Datta S, Garcia N, et al. Intracortical lesions by 3T magnetic resonance imaging and correlation with cognitive impairment in multiple sclerosis. Mult Scler. 2011;17(9):1122-1129. doi: 10.1177/1352458511405561.
29. Vercellino M, Masera S, Lorenzatti M, et al. Demyelination, inflammation, and neurodegeneration in multiple sclerosis deep gray matter. J Neuropathol Exp Neurol. 2009;68(5):489-502. doi: 10.1097/NEN.0b013e3181a19a5a.
30. Fisniku LK, Chard DT, Jackson JS, et al. Gray matter atrophy is related to long-term disability in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2008;64(3):247-254. doi: 10.1002/ana.21423.
31. Tedeschi G, Lavorgna L, Russo P, et al. Atrofia mózgu i lesion load w dużej populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Neurology. 2005;65(2):280-285.
32. Amato MP, Bartolozzi ML, Zipoli V, et al. Neocortical volume decrease in relapsing-remitting MS patients with mild cognitive impairment. Neurology. 2004;63(1):89-93.
33. Benedict RH, Ramasamy D, Munschauer F, Weinstock-Guttman B, Zivadinov R. Memory impairment in multiple sclerosis: correlation with deep grey matter and mesial temporal atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(2):201-206. doi: 10.1136/jnnp.2008.148403.
34. Fisher E, Lee JC, Nakamura K, Rudick RA. Gray matter atrophy in multiple sclerosis: a longitudinal study. Ann Neurol. 2008;64(3):255-265. doi: 10.1002/ana.21436.
35. Eshaghi A, Prados F, Brownlee WJ, et al; MAGNIMS study group. Deep gray matter volume loss drives disability worsening in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2018;83(2):210-222. doi: 10.1002/ana.25145.
36. Batista S, Zivadinov R, Hoogs M, et al. Basal ganglia, thalamus i neocortical atrophy predicting slowed cognitive processing in multiple sclerosis. J Neurol. 2012;259(1):139-146. doi: 10.1007/s00415-011-6147-1.
37. Azevedo CJ, Cen SY, Khadka S, et al. Thalamic atrophy in multiple sclerosis: a magnetic resonance imaging marker of neurodegeneration throughout disease. Ann Neurol. 2018;83(2):223-234. doi: 10.1002/ana.25150.
38. Schlaeger R, Papinutto N, Panara V, et al. Spinal cord gray matter atrophy correlates with multiple sclerosis disability. Ann Neurol. 2014;76(4):568-580. doi: 10.1002/ana.24241.
39. Jacobsen CO, Farbu E. MRI evaluation of grey matter atrophy and disease course in multiple sclerosis: an overview of current knowledge. Acta Neurol Scand Suppl. 2014;(198):32-36. doi: 10.1111/ane.12234.
40. Protokół MRI. Strona internetowa Konsorcjum Centrów Stwardnienia Rozsianego (The Consortium of Multiple Sclerosis Centers). mscare.org/MRI. Dostęp 26 lutego 2019.
41. Giorgio A, De Stefano N. Skuteczne wykorzystanie rezonansu magnetycznego w diagnostyce i leczeniu stwardnienia rozsianego. Neurol Clin. 2018;36(1):27-34. doi: 10.1016/j.ncl.2017.08.013.
42. Moccia M, Quarantelli M, Lanzillo R, et al. Grey:white matter ratio at diagnosis and the risk of 10-year multiple sclerosis progression. Eur J Neurol. 2017;24(1):195-204. doi:10.1111/ene.13183.
43. Rudick RA, Lee J-C, Nakamura K, Fisher E. Gray matter atrophy correlates with MS disability progression measured with MSFC but not EDSS. J Neurol Sci. 2009;282(1-2):106-111. doi: 10.1016/j.jns.2008.11.018
44. Giovannoni G, Butzkueven H, Dhib-Jalbut S, et al. Brain health: time matters in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2016;9(suppl 1):S5-S48. doi: 10.1016/j.msard.2016.07.003.
45. De Stefano N, Airas L, Grigoriadis N, et al. Clinical relevance of brain volume measures in multiple sclerosis. CNS Drugs. 2014;28(2):147-156. doi: 10.1007/s40263-014-0140-z.
46. Stern Y. Rezerwa poznawcza. Neuropsychologia. 2009;47(10):2015-2028. doi: 10.1016/j.neuropsychologia.2009.03.004.
47. Modica CM, Bergsland N, Dwyer MG, et al. Cognitive reserve moderates the impact of subcortical gray matter atrophy on neuropsychological status in multiple sclerosis. Mult Scler. 2016;22(1):36-42. doi: 10.1177/1352458515579443.

.