Metformin-Induced Hepatotoxicity

Metformina jest doustnym lekiem przeciwcukrzycowym pierwszego wyboru w cukrzycy typu 2 i obecnie najczęściej stosowanym. Chociaż nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego jest częsta, hepatotoksyczność wywołana metforminą jest rzadka. Opisano mniej niż 10 przypadków (1). We wszystkich tych przypadkach metformina była związana z równoczesnym przyjmowaniem innych leków potencjalnie hepatotoksycznych. Przedstawiamy to, co naszym zdaniem może być pierwszym udokumentowanym przypadkiem hepatotoksyczności spowodowanej metforminą bez interferencji innych leków.

61-letni mężczyzna został przyjęty do szpitala z 3-dniową historią bezbolesnej żółtaczki. Nie miał w wywiadzie choroby wątroby ani toksycznych nawyków i zaprzeczył wcześniejszemu spożywaniu leków lub produktów ziołowych, ale przyjmował metforminę (1700 mg/dobę przez 6 tygodni) po rozpoznaniu cukrzycy typu 2.

Badania laboratoryjne wykazały mieszany wzór uszkodzenia wątroby (bilirubina całkowita 2,9 mg/dl, bilirubina bezpośrednia 2,4 mg/dl, aminotransferaza asparaginianowa 290 jednostek/L , aminotransferaza alaninowa 861 jednostek/L , γ-glutamylotransferaza 861 jednostek/L , i fosfataza alkaliczna 622 jednostki/L ). Międzynarodowy współczynnik znormalizowany i liczba eozynofilów były prawidłowe. Badania diagnostyczne wykluczyły wirusowe zapalenie wątroby typu A, B i C oraz autoimmunologiczną i metaboliczną chorobę wątroby (ujemne przeciwciała przeciwjądrowe, przeciwciała przeciwmitochondrialne, przeciwciała przeciw mięśniom gładkim, przeciwciała przeciw mikrosomalnym wątroby/nerek; prawidłowe ceruloplazmina, α-1 antytrypsyna, miedź). W badaniu USG jamy brzusznej i cholangio-MRI nie stwierdzono zmian patologicznych. Pacjent odmówił wykonania biopsji wątroby. Po odstawieniu metforminy stan kliniczny chorego uległ stopniowej poprawie, a enzymy wątrobowe uległy normalizacji w ciągu 30 dni. Wypisano go z zaleceniem jedynie modyfikacji stylu życia.

Sześć tygodni po wypisie ze szpitala u pacjenta ponownie wystąpiło złe samopoczucie, nudności i żółtaczka po 24 godzinach od podjęcia samodzielnej decyzji o przyjęciu dawki 850 mg metforminy. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono bilirubinę całkowitą 4,8 mg/dl, bilirubinę bezpośrednią 3,8 mg/dl, AST 237 jednostek/L, ALT 764 jednostki/L, GGT 3 318 jednostek/L i ALP 622 jednostki/L. Dalsze badania laboratoryjne wykazywały stopniową poprawę, osiągając wartości prawidłowe w ciągu 4 tygodni. Od tego czasu był leczony gliklazydem o zmodyfikowanym uwalnianiu (60 mg/dobę) i pozostaje bezobjawowy z dobrą kontrolą metaboliczną (HbA1c 6,8%).

Diagnostyka hepatotoksyczności pozostaje trudna z powodu braku wiarygodnych markerów do stosowania w ogólnej praktyce klinicznej. U naszego pacjenta wykluczenie innych alternatyw diagnostycznych, sekwencja czasowa z pozytywnym niezamierzonym ponownym wyzwoleniem oraz brak innych leków przekonująco przemawiają za rozpoznaniem uszkodzenia wątroby wywołanego metforminą.

Skale kliniczne mogą dodać spójności do procesu diagnostycznego poprzez przełożenie podejrzenia hepatotoksyczności na wynik ilościowy. Instrument CIOMS/RUCAM (Council for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method) (2) jest obecnie uważany za najlepszą metodę oceny przyczynowości w hepatotoksyczności indukowanej lekami i określa następujące wskaźniki: ≤1 związek wykluczony, 1-2 mało prawdopodobny, 3-5 możliwy, 6-8 prawdopodobny, >8 wysoce prawdopodobny. Nasz pacjent uzyskał 13 punktów, co wskazuje na pewne lub bardzo prawdopodobne rozpoznanie toksyczności wątroby wywołanej metforminą.

Metformina nie jest uważana za substancję samoistnie hepatotoksyczną. W rzeczywistości metformina może być korzystna u pacjentów z niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby (1) i przewlekłym zapaleniem wątroby typu C (3). Metformina jest przeciwwskazana jedynie u pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby, ponieważ zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej (4). Biorąc jednak pod uwagę rosnącą częstość występowania cukrzycy typu 2 i rozszerzające się wskazania do stosowania metforminy (5), ważne jest, aby klinicyści byli wyczuleni na występowanie rzadkich, ale potencjalnie poważnych działań niepożądanych tego leku, takich jak idiosynkratyczna hepatotoksyczność.

• © 2012 by the American Diabetes Association.

.