Projekt badania
Jest to badanie zainicjowane przez badacza, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, randomizowane, kontrolowane, nie gorsze. Badanie jest prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i zostało zatwierdzone przez komisję etyczną szpitala JESSA w Hasselt (numer rejestracyjny 15.105/pijn15.02) oraz przez European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials (numer EudraCT 2015-003987-35). Od wszystkich uczestników uzyskana zostanie świadoma zgoda. Raport końcowy będzie zgodny z wytycznymi CONSORT 2010, jak również z rozszerzeniem o badania non-inferiority.
Populacja
Kolejni dorośli pacjenci poddawani elektywnej operacji hemoroidów, artroskopowej operacji barku lub kolana albo naprawie przepukliny pachwinowej w warunkach opieki dziennej zostaną poinformowani o badaniu podczas wizyty przedoperacyjnej przez chirurga i otrzymają kartę informacyjną dla pacjenta.
Pacjenci będą oceniani pod kątem kwalifikowalności po przybyciu do ambulatorium. Szczegółowe kryteria kwalifikacji wymieniono w Tabeli 1. Cel, procedury oraz potencjalne ryzyko i korzyści związane z badaniem zostaną dokładnie wyjaśnione wszystkim uczestnikom spełniającym kryteria kwalifikacji przez wyszkolonego lekarza rezydenta lub pielęgniarkę prowadzącą badanie. W przypadku zainteresowania, przed randomizacją od każdego uczestnika zostanie uzyskana pisemna świadoma zgoda. Uczestnicy będą mogli w każdej chwili zrezygnować z udziału w badaniu bez konsekwencji dla terapii. Badanie będzie prowadzone w ośrodku o dużej liczbie pacjentów (szpital JESSA, Hasselt, Belgia). Na podstawie liczby wybranych procedur wykonywanych rocznie w szpitalu JESSA szacuje się, że badanie będzie prowadzone od 28 stycznia 2016 r. do stycznia 2017 r., włączając w to zapisy i obserwację.
Interwencje
Po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody, pacjenci będą randomizowani w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup badawczych: grupa połączenia metamizolu i paracetamolu (MP) lub grupa połączenia ibuprofenu i paracetamolu (IP). Pacjenci w grupie MP (ramię eksperymentalne) zostaną poinstruowani, aby przyjmować metamizol 1 g doustnie trzy razy dziennie przez 4 dni, a pacjenci w grupie IP (ramię kontrolne) zostaną poinstruowani, aby przyjmować ibuprofen 600 mg doustnie trzy razy dziennie przez 4 dni. Wszyscy pacjenci będą również leczeni paracetamolem w dawce 1 g doustnie cztery razy dziennie przez cały okres badania. Pierwsza dawka leku badanego (metamizol i paracetamol (MP) lub ibuprofen i paracetamol (IP)) zostanie podana 30 minut przed zabiegiem operacyjnym. Leki ratunkowe składają się z tramadolu w dawce 50 mg doustnie i będą przyjmowane do trzech razy dziennie tylko wtedy, gdy działanie przeciwbólowe nie będzie zadowalające po zastosowaniu leków badanych. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby przyjmowali leki próbne zgodnie z zaleceniami i otrzymają szczegółowy schemat przyjmowania leków. Ponadto będą oni codziennie wywoływani telefonicznie i pytani o to, czy przyjmowali leki stosowane w badaniu zgodnie z zaleceniami.
Postępowanie przedoperacyjne
Wszyscy pacjenci, u których zaplanowano artroskopowy zabieg barku, otrzymają przedoperacyjnie blokadę międzyżebrową.
Dodatkowo znieczulenie ogólne zostanie wywołane za pomocą dożylnego (IV) alfentanilu 10 mcg/kg, IV sufentanilu 0,15 mcg/kg i IV propofolu 2 mg/kg. Pacjenci poddawani artroskopowej operacji barku lub laparoskopowej operacji przepukliny pachwinowej otrzymają również rokuronium w dawce 20-40 mg przed intubacją dotchawiczą. U wszystkich pozostałych chorych założona zostanie maska krtaniowa. Znieczulenie będzie utrzymywane za pomocą sewofluranu w mieszaninie 50:50 powietrze/tlen. Przed zakończeniem operacji wszyscy chorzy otrzymają ondansetron w dawce 4 mg dożylnie. Ponadto, infiltracja rany znieczuleniem miejscowym (bupiwakaina 0,5%) zostanie wykonana u wszystkich pacjentów, z wyjątkiem tych, którzy otrzymają blokadę śródskórną. Czas trwania operacji będzie rejestrowany.
Pooperacyjnie, wszyscy pacjenci będą leczeni kolejnymi wstrzyknięciami bolusowymi pirytramidu w dawce 2 mg dożylnie, aż do osiągnięcia/osiągnięcia wyniku w skali NRS (Numeric Rating Scale) ≤3 na oddziale po znieczuleniu (Post-Anaesthesia Care Unit, PACU). Przed wypisem ze szpitala pacjenci otrzymają lek badany i instrukcję jego stosowania. Kryteria rezygnacji z badania to powikłania chirurgiczne prowadzące do ponownej operacji lub nieprzewidzianego przyjęcia do szpitala.
Pomiary dochodu
Pomiary dochodu będą oceniane na poziomie wyjściowym oraz podczas rozmowy telefonicznej w dniu 0, 1, 2, 3, 4, 7, 14 i 28 po operacji. W przypadku początkowej nieudanej próby połączenia telefonicznego zostanie powtórzonych kilka prób w różnym czasie. Oceniane będą wyniki w zakresie bólu, QOR, stosowania się do badanych leków i satysfakcji pacjenta (ryc. 1).
Schemat zapisów, interwencji i ocen
Pierwszorzędowe miary wyników
Pierwszorzędowe punkty końcowe to:
-
Średnie natężenie bólu pooperacyjnego mierzone za pomocą 11-punktowej Numerycznej Skali Oceny (NRS; gdzie 0 = brak bólu, a 10 = najgorszy ból, jaki można sobie wyobrazić) w 1. dobie pooperacyjnej.
-
Profil QOR mierzony za pomocą wskaźnika powrotu do sprawności funkcjonalnej (Functional Recovery Index, FRI), 1-itemowego wskaźnika globalnego powrotu do sprawności chirurgicznej (Global Surgical Recovery, GSR) oraz 5-wymiarowego kwestionariusza europejskiej jakości życia (European Quality of Life, EQ-5D) w 1, 2, 3, 4, 7, 14 i 28 dobie pooperacyjnej.
-
Wygodny i również zwalidowany wskaźnik GSR stanowi pojedyncze pytanie dotyczące stopnia, w jakim pacjenci uważają się za odzyskanych po operacji (0-100%) .
-
FRI jest instrumentem opartym na kwestionariuszu, opracowanym specjalnie do oceny funkcjonalnej QOR po wypisie z oddziału chirurgii jednego dnia i obejmuje 14 pozycji zgrupowanych w ramach trzech czynników (ból i aktywność społeczna, aktywność kończyn dolnych i ogólna aktywność fizyczna) .
-
Pięciowymiarowy EQ-5D jest instrumentem nieswoistym chorobowo, opracowanym do opisu i oceny jakości życia związanej ze zdrowiem i był już stosowany do oceny pośredniej (4 dni) i późnej (od 2 tygodni do 6 miesięcy) jakości powrotu do zdrowia po operacji w trybie jednodniowym .
-
Mierniki wyników drugorzędowych
Oceniany będzie również następujący wynik (patrz również ryc. 1):
-
Natężenie bólu pooperacyjnego podczas ruchu i spoczynku mierzone za pomocą 11-punktowej skali numerycznej (NRS; gdzie 0 = brak bólu, a 10 = najgorszy ból, jaki można sobie wyobrazić) przy wypisie ze szpitala oraz w dniu 1, 2, 3, 4, 7, 14 i 28 po operacji.
-
Średnie natężenie bólu pooperacyjnego mierzone za pomocą 11-punktowej skali numerycznej (NRS; gdzie 0 = brak bólu, a 10 = najgorszy ból, jaki można sobie wyobrazić) w dniu 0, 2, 3, 4, 7, 14 i 28 po operacji.
-
Przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków w dniu 1, 2, 3 i 4 po operacji.
-
Definicja zgodności: pełna zgodność: stosowanie analgezji zgodnie z zaleceniem „Tak”, brak zgodności: stosowanie analgezji zgodnie z zaleceniem „Nie”.
-
-
Działania niepożądane leku badanego (tj. zgaga, objawy agranulocytozy lub trombocytopenii)
-
Całkowite pooperacyjne dożylne zużycie pirytramidu na PACU (miligram)
-
Użycie leków ratunkowych (tramadolu w domu) w 1, 2, 3 i 4 dobie po operacji (tak/nie).
-
Zadowolenie z badanych leków, operacji i opieki szpitalnej oraz telefonicznej obserwacji mierzone w siódmej dobie pooperacyjnej za pomocą 11-punktowej Numerycznej Skali Oceny (NRS).
Pomiary oceny wyjściowej
W uzupełnieniu do pierwszorzędowych i drugorzędowych miar wyników, badacz będzie również rejestrował uczestników: wiek, płeć, wskaźnik masy ciała (BMI), klasyfikację ASA, status zawodowy, najwyższy poziom wykształcenia, lęk przed zabiegiem chirurgicznym (przy użyciu 8-itemowego kwestionariusza lęku chirurgicznego) , ból przedoperacyjny (wynik NRS na linii podstawowej), spodziewany ból (wynik NRS), GSR na linii podstawowej, FRI i EQ-5D oraz historię (powiązanych) operacji.
Oceny bezpieczeństwa
Wszystkie możliwe działania niepożądane (AE) leków stosowanych w badaniu zostaną dokładnie wyjaśnione wszystkim pacjentom, którzy spełniają kryteria kwalifikacji. Wszyscy uczestnicy będą pytani o zdarzenia niepożądane podczas każdej rozmowy telefonicznej (dzień 1, 2, 3, 4, 7, 14 i 28 po operacji). Pacjenci będą pytani w szczególności o to, czy doświadczyli pooperacyjnych nudności i wymiotów, zgagi lub bólu brzucha, zaparcia, anafilaksji, gorączki, dreszczy, owrzodzenia jamy ustnej, bólu gardła lub objawów infekcji, wybroczyn i skazy krwotocznej. Ponadto pacjenci zostali poinstruowani, aby w przypadku wystąpienia umiarkowanych lub ciężkich objawów infekcji i/lub skazy krwotocznej natychmiast skontaktować się telefonicznie z asystentem badawczym. Następnie zostanie wykonana pełna morfologia krwi w celu wykluczenia leukopenii, anemii i trombocytopenii, a leki próbne zostaną odstawione od pacjenta. Takie zdarzenie zostanie zgłoszone jako poważne zdarzenie niepożądane (SAE).
Randomizacja i zaślepienie
Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy MP lub IP przy użyciu wygenerowanej komputerowo sekwencji losowego przydziału, stworzonej przez statystyka badania. Randomizacja będzie stratyfikowana ze względu na rodzaj operacji. Każdy pacjent otrzyma unikalny, randomizowany numer badania odpowiadający określonemu lekowi, zgodnie z przydziałem do grupy. Lista randomizacyjna pozostaje u statystyka badania i w aptece szpitalnej przez cały czas trwania badania. W związku z tym pacjenci uczestniczący w badaniu, lekarze prowadzący, badacze wydający leki i oceniający wyniki (tj. czterech wyszkolonych lekarzy rezydentów i jedna pielęgniarka prowadząca badanie) oraz menedżerowie danych będą zaślepieni w odniesieniu do przydziału do grupy. W celu zaślepienia leku testowego, tabletki metamizolu i tabletki ibuprofenu będą wizualnie podobne. Ponadto apteka szpitalna zapakuje leki badane do identycznych pojemników typu blister. Każdy pojemnik zostanie ponumerowany zgodnie z listą randomizacyjną. Tylko zdarzenia niepożądane (AEs), które zostaną uznane za poważne, nieoczekiwane i przynajmniej prawdopodobnie związane z lekiem, będą musiały zostać odślepione.
Wielkość próby
Pierwotnymi miarami wyników są średnie natężenie bólu pooperacyjnego mierzone za pomocą 11-punktowej skali numerycznej (NRS) w pierwszej dobie pooperacyjnej oraz profil QOR. Ponieważ profil QOR jest silnie uzależniony od natężenia bólu pooperacyjnego, obliczenie wielkości próby będzie oparte na oczekiwanym natężeniu bólu pooperacyjnego. Na podstawie wcześniejszych badań zakładamy, że odchylenie standardowe punktacji NRS wynosi 2,5 w pierwszej dobie pooperacyjnej i 1,7 w czwartej dobie pooperacyjnej. Różnica w średniej średniej punktacji NRS wynosząca 1 punkt lub mniej jest uważana za nie gorszą. Dlatego obecne badanie musi mieć moc pozwalającą na wykrycie różnicy większej niż 1 punkt, aby odrzucić hipotezę zerową, że moc przeciwbólowa połączenia metamizolu i paracetamolu jest gorsza w porównaniu z połączeniem ibuprofenu i paracetamolu. W oparciu o te założenia będziemy potrzebowali 78 pacjentów w każdej grupie, aby uzyskać moc co najmniej 80 % (β = 0,2). Aby określić brak niższości, obliczymy 95 % przedziały ufności dla różnicy w pierwszorzędowych punktach końcowych. Wielkość próby będzie zawyżona do 100 uczestników na grupę (łącznie 200), aby uwzględnić możliwą 22-procentową utratę follow-up.
Zarządzanie danymi i analiza statystyczna
Dane uczestników będą rejestrowane w indywidualnych książeczkach uczestników. Zakodowane, zdepersonalizowane dane zostaną wprowadzone do kwestionariusza internetowego (Questback), a następnie wyeksportowane do SPSS w wersji 21 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). Dostęp do bazy danych będzie zastrzeżony dla upoważnionego zespołu badawczego. Informacje o uczestnikach badania nie będą ujawniane poza badaniem bez pisemnej zgody uczestnika.
Wszystkie pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe będą analizowane na podstawie protokołu zgodnie z projektem non-inferiority. W ramach analizy wrażliwości porównamy te wyniki z analizą intention-to-treat. Dane będą przedstawiane jako wartości średnie +/- SD, liczby (n) i procenty (%). Wartości P < 0,05 będą uważane za statystycznie istotne. Brakujące wartości linii podstawowej będą imputowane przy użyciu imputacji wielokrotnej. Liczba imputacji zostanie ustalona na 10. W celu określenia braku wyższości dla różnicy w punktacji NRS w pierwszym dniu po operacji, obliczymy 95-procentowe przedziały ufności. Profile QOR będą oceniane przy użyciu liniowych modeli mieszanych, z uwzględnieniem czasu, rodzaju operacji i przypisania do grupy. Różnice pomiędzy grupami w drugorzędowych wynikach będą analizowane przy użyciu testu t-Studenta dla wyników ciągłych, z wyjątkiem oceny bólu, ponieważ są one często silnie skośne. Dla tych wyników zastosujemy test U Manna-Whitneya. Wszystkie zmienne kategoryczne będą porównywane przy użyciu testu χ2 Pearsona. W analizie wielowariantowej oceniane będą następujące potencjalne czynniki zakłócające: strach przed operacją, ból przedoperacyjny (wyjściowy NRS), oczekiwany ból, wyjściowe FRI i EQ-5D, wiek, płeć, status zawodowy, poziom wykształcenia, klasyfikacja ASA, BMI, historia powiązanych operacji, rodzaj operacji i czas trwania operacji. Ponadto, zmiany w punktacji QOR w czasie okresu pooperacyjnego będą analizowane przy użyciu liniowych modeli mieszanych, a regresja logistyczna posłuży do zbadania możliwych predyktorów QOR. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu programu SPSS wersja 21.
Monitorowanie
Komitet Monitorowania Danych (DMC)
Głównym zadaniem DMC jest monitorowanie bezpieczeństwa. Każdy SAE lub podejrzenie nieoczekiwanego poważnego działania niepożądanego, które może spowodować niepełnosprawność lub deformację, jest wskazaniem do zorganizowania spotkania DMC. Członkami DMC są (1) kierownik Oddziału Hematologii Szpitala JESSA w Hasselt i (2) główny statystyk badania. Rada DMC zostanie przekazana przez komitet badawczy do komitetu etycznego szpitala JESSA w Hasselt, który zatwierdził protokół. Analizy okresowe nie będą wykonywane przez DMC w celu zmniejszenia możliwej stronniczości i zachowania integralności badania.
Procedury rejestrowania i zgłaszania zdarzeń niepożądanych
Zdarzenia niepożądane (AE) będą rejestrowane, a ciężkość i związek z udziałem w badaniu będą oceniane. Dane dotyczące SAE będą gromadzone i obsługiwane przez DMC.
.