Abstract
Background. Przerzuty do wątroby w raku piersi są hematogennym rozsiewem guza pierwotnego. Może być jednak wyrazem izolowanego nawrotu. Resekcja chirurgiczna jest często możliwa, ale kontrowersyjna. Metody. Przedstawiamy 29 pacjentek leczonych operacyjnie z powodu izolowanego przerzutu raka piersi do wątroby w okresie 6 lat. Przed operacją wszystkie przerzuty wydawały się resekcyjne. Przerzuty do wątroby rozpoznano 55 (mediana, zakres 1-177) miesięcy po pierwotnej operacji. Wyniki. Całkowitą resekcję przerzutów wykonano w 21 przypadkach. W 14 przypadkach śródoperacyjna ocena radiologiczna nie potwierdziła przedoperacyjnych wyników badań, co w zasadzie nie prowadziło do nieoperacyjności. Jednoroczne przeżycie wyniosło 86% u chorych poddanych resekcji i 37,5% u chorych bez resekcji. Istotnymi czynnikami prognostycznymi były: resekcja R0, niski stopień zaawansowania T i N oraz niski stopień histopatologii guza pierwotnego, mniejsza liczba przerzutów do wątroby oraz dłuższy odstęp czasu między pierwotnym zabiegiem operacyjnym a wystąpieniem przerzutów do wątroby. Wnioski. Całkowita resekcja przerzutów była możliwa u 3/4 chorych. Niektóre z badanych czynników wykazywały wartość prognostyczną i dlatego mogą wpływać na wskazania do resekcji w przyszłości.
1. Wstęp
Metastaza jest najczęstszą przyczyną zgonów u chorych na nowotwory złośliwe. Rak piersi może rozprzestrzeniać się drogą krwi i powodować przerzuty do wątroby. Może to nastąpić jednocześnie lub dziesiątki lat po wystąpieniu guza pierwotnego. Przerzuty są często jedyną oznaką nawrotu raka piersi. Piśmiennictwo podaje, że u 2-12% pacjentek z rakiem piersi występują przerzuty do wątroby, które jednak w niektórych przypadkach mogą być izolowane. U chorych z resekcyjnymi przerzutami do wątroby jelita grubego resekcja chirurgiczna jest jedyną metodą leczenia, jeśli wykluczy się dodatkowy nieresekcyjny guz pozawątrobowy. Piśmiennictwo podaje, że 5-letnie przeżycie u tych chorych wynosi od 30 do 47%. Postępowanie chirurgiczne jest zatem zalecane w niemieckich wytycznych S3 dotyczących raka jelita grubego. W przeciwieństwie do tego dane dotyczące izolowanych przerzutów do wątroby u chorych na raka piersi nie są tak jednoznaczne.
Po opublikowaniu wstępnego badania dotyczącego resekcji przerzutów do wątroby u chorych na nienowotworowego raka jelita grubego, nastąpiła niezliczona liczba podobnych badań. Wspólnym mianownikiem tych badań jest duży zakres jednostek nowotworowych, w tym pacjentów z rakiem piersi. Rak piersi stanowi jednak tylko niewielki udział w badanych nowotworach i ma porównywalnie dobre rokowanie. Wskaźniki przeżycia są podobno takie same jak w przypadku przerzutów do jelita grubego. Logiczną konsekwencją tego stanu rzeczy był niedawny wzrost liczby publikacji na temat resekcji wątroby z izolowanymi przerzutami u chorych na raka piersi, w których jednak wyniki serii przypadków były jedynie zestawiane, a prawdopodobne czynniki prognostyczne tylko niekiedy badane.
Jak wykazano w poprzednim badaniu, chore z resekcyjnymi przerzutami do wątroby z nowotworów ginekologicznych odnoszą korzyść z leczenia chirurgicznego w porównaniu z chorymi, u których śródoperacyjnie stwierdzono nieresekcyjne przerzuty. Celem obecnego badania było udowodnienie tej przewagi przeżycia po resekcji izolowanych przerzutów do wątroby wyłącznie u chorych na raka piersi oraz zidentyfikowanie przed- i śródoperacyjnych czynników, które mogą mieć wpływ na wskaźniki przeżycia po resekcji.
2. Pacjenci i metody
Pacjenci leczeni w okresie sześciu lat (od lutego 2001 r. do stycznia 2007 r.) zostali pobrani z prospektywnie rozpoczętego banku danych (Access for Windows; wersja 2002, © Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA) obejmującego wszystkich pacjentów poddanych operacji wątroby w Szpitalu Uniwersyteckim Kraju Saary. W ocenianym okresie przeprowadzono 29 operacji u 24 chorych z izolowanymi przerzutami raka piersi do wątroby. Trzy pacjentki wymagały dwóch interwencji chirurgicznych, a jedna pacjentka trzech. Pacjentki były w wieku (zakres 38-77) lat i miały wskaźnik masy ciała (zakres 18,2-32,0) kg/m2 w momencie operacji wątroby. Stopnie zaawansowania T i N, a także stopień zaawansowania raka pierwotnego i liczbę przerzutów zestawiono w tabeli 1.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ogniskowa resekcyjność wydawała się możliwa u wszystkich pacjentów, sądząc po przedoperacyjnych ustaleniach w tomografii komputerowej lub tomografii rezonansu magnetycznego, które częściowo nie były wykonywane w naszej klinice. Zwykłe przedoperacyjne kryteria, takie jak pozostała tkanka miąższowa, co najmniej jedna wolna od guza żyła wątrobowa i brak naciekania wnęki wątroby były brane pod uwagę. Wznowa lokoregionalna lub dodatkowe przerzuty odległe zostały wykluczone przez ponowne badania przed operacją wątroby: badanie kliniczne, ultrasonografię, a czasami mammografię, jak również scyntygrafię kości oraz CT/MRI mózgu i klatki piersiowej.
Mediana odstępu między operacją pierwotną a operacją wątroby wynosiła 55 (zakres 1-177) miesięcy. Tylko u dwóch chorych stwierdzono synchroniczne przerzuty raka piersi. Przerzuty bilobarne obserwowano w ośmiu przypadkach. W pięciu przypadkach stwierdzono nawrót przerzutów do wątroby, a u ośmiu chorych w wywiadzie odnotowano operacyjnie leczoną wznowę lokoregionalną nowotworu. Leczenie chemioterapeutyczne w przeszłości zastosowano w 26 przypadkach. W badanej grupie nie stosowano leczenia neoadiuwantowego w celu zmniejszenia przerzutów przed operacją wątroby. Pooperacyjną hormonoterapię i/lub chemioterapię zalecano jedynie w przypadkach paliatywnych po eksploracji chirurgicznej. O leczeniu adiuwantowym po resekcji wątroby decydował ginekolog lub onkolog prowadzący dalsze leczenie.
Operacje wykonywano w znieczuleniu ogólnym i stosowano okołooperacyjną profilaktykę antybiotykową. We wszystkich przypadkach oprócz wizualnego i palpacyjnego badania wątroby stosowano śródoperacyjną ultrasonografię. W celu kontroli śródoperacyjnej utraty krwi stosowano selektywne zaciskanie naczyń lub manewr Pringle’a, w zależności od wyników badania śródoperacyjnego. Tkanka miąższowa była resekowana przy użyciu instrumentu dysekcyjnego z jednoczesnym zamknięciem struktur naczyniowych i dróg żółciowych. Monitorowanie pooperacyjne na oddziale intensywnej terapii było standardem po resekcji wątroby.
Wszystkie obliczenia statystyczne wykonano za pomocą oprogramowania SAS, release 9.2 (© SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Wskaźniki przeżycia porównywano za pomocą testu logrank. Analizę regresji wielokrotnej przeprowadzono przy użyciu regresji Coxa. Wskaźniki śmiertelności dwóch grup w ustalonych punktach czasowych porównywano dokładnym testem Fishera. Wyniki testów o wartościach mniejszych niż 0,05 uznano za istotne statystycznie, a wyniki o wartościach pomiędzy 0,05 a 0,10 za istotne statystycznie w niewielkim stopniu.
3. Wyniki
Wykonanie resekcji wszystkich przerzutów było możliwe w 21 przypadkach (72%), a mediana czasu trwania operacji wyniosła 144 (zakres 28-285) minuty. Anatomiczną resekcję według segmentów Couinaud wykonano w siedmiu przypadkach, a resekcję atypową w dwunastu. U dwóch pacjentów zastosowano połączenie obu metod chirurgicznych. Rozległa resekcja (≥3 segmenty wątroby) była konieczna w sześciu przypadkach. Osiem operacji zakończyło się laparotomią zwiadowczą z powodu nieresekcyjnych przerzutów do wątroby i/lub raka otrzewnej. Wyniki śródoperacyjne różniły się od przedoperacyjnych wyników badań radiologicznych w 14 przypadkach (48%). Jednak tylko 8 z tych 14 pacjentów (57%) miało nieresekcyjne guzy i/lub raka otrzewnej; w pozostałych przypadkach rozbieżny wzór przerzutów do wątroby był nadal resekcyjny. Mediana szacowanej utraty krwi wyniosła 200 (zakres 50-1500) mL, a siedmiu chorych wymagało okołooperacyjnej transfuzji krwi (24%). Średni czas pobytu pooperacyjnego wynosił 7 (zakres 3-29) dni. Śmiertelność 30-dniowa i wewnątrzszpitalna wynosiła 0%. Po operacji wystąpiło jedno poważne powikłanie w postaci przecieku żółci oraz dwa przypadki drobnych powikłań w postaci zakażenia dróg moczowych i zapalenia dróg żółciowych. Badanie histopatologiczne wykazało dodatnie marginesy resekcji u trzech pacjentów.
Mediana obserwacji wynosiła 22 (zakres 2-65) miesiące, w tym 12 zgonów z 24 pacjentów. Wskaźnik jednorocznego przeżycia wynosił 86% u chorych, u których wykonano resekcję wątroby i 37,5% u chorych ocenionych śródoperacyjnie jako nieresekcyjni. Przeżycia dwu- i pięcioletnie wynosiły odpowiednio 81% i 33% u chorych, u których wykonano resekcję wątroby. Przeżywalność w obu grupach chorych przedstawiono na rycinie 1 w postaci wykresu Kaplana-Meiera.
Overall survival of patients after liver resection (white) and surgical exploration only (black).
Mediana przeżycia wyniosła 53 miesiące dla pacjentów poddanych resekcji i tylko 7,5 miesiąca dla pacjentów bez resekcji. Test logrank wykazał nieznacznie istotną różnicę (). Wskaźniki przeżycia obu podgrup w porównaniu nie wykazały istotnej różnicy po 6 miesiącach (); po 12 miesiącach zarejestrowano jednak statystycznie istotne wyższe wskaźniki przeżycia dla pacjentów poddanych resekcji (), jak również po 18 i 24 miesiącach ( i , resp.), przy użyciu dokładnego testu Fishera.
Test logrank wykazał, że wskaźnik przeżycia w pełnej próbie zależał od stopni T () i N (), jak również od klasyfikacji histopatologicznej () guza pierwotnego. Stopień N i gradacja histopatologiczna również istotnie wpływały na przeżycie w podgrupie chorych poddanych resekcji (stopień N: ; gradacja: ). Wcześniejsze nawroty lokoregionalne () i chemioterapia () nie miały wpływu na wskaźniki przeżycia. Wiek chorych () i wskaźnik masy ciała () nie były istotnymi czynnikami wpływającymi na przeżycie. Test logrank wykazał jednak, że odstęp czasowy między resekcją pierwotnego raka piersi a resekcją wątroby był istotnym czynnikiem prognostycznym ().
R0 resekcja () i liczba przerzutów () były ponadto istotnymi czynnikami wpływającymi. Przerzuty dwuwarstwowe (), śródoperacyjnie zmieniający się, ale nadal resekcyjny rozkład przerzutów () oraz zakres resekcji () nie wykazywały istotnego wpływu. Nawet okołooperacyjna transfuzja krwi nie miała wpływu na wskaźnik przeżycia ().
Wielokrotna analiza regresji Coxa wykazała, że wskaźnik przeżycia zależał głównie od stopnia zaawansowania pierwotnego raka piersi (hazard ratio 19,763, ) i nieznacznie od przedoperacyjnie określonej liczby przerzutów (hazard ratio 1.503, ), podczas gdy pozostałe zmienne nie miały dodatkowego istotnego wpływu.
4. Dyskusja
Całkowita resekcja przerzutów była możliwa u trzech czwartych naszych chorych bez śmiertelności i z niskim wskaźnikiem zachorowalności. Duża liczba eksploracji wyłącznie chirurgicznych wynikała z wykrycia śródoperacyjnie dodatkowych przerzutów lub raka otrzewnej, nieznanych z diagnostyki przedoperacyjnej, prowadzących do powstania nieresekcyjnych przerzutów. Jest to częste zjawisko w chirurgii wątroby, w większości publikacji opisano jedynie resekcję przerzutów do wątroby. Konsekwentne stosowanie nowoczesnych technik obrazowania, takich jak wielorzędowa tomografia komputerowa czy rezonans magnetyczny z kontrastem, powinno być obligatoryjne, aby zminimalizować ryzyko eksploracji chirurgicznej, która obecnie nie jest standardem w badanej przez nas populacji. Zgodne z naszymi wynikami jest jedno odniesienie, w którym stwierdzono 66% odsetek resekcji. W innym badaniu resekcja przerzutów do wątroby z intencją leczniczą była możliwa tylko u dziewięciu z dziewięćdziesięciu chorych na raka piersi (10%). Jednak seria ta została uzyskana bez przedoperacyjnej selekcji odpowiednich chorych. Śródoperacyjne odchylenie rozmieszczenia przerzutów (w 48% przypadków w niniejszym badaniu) nie wyklucza możliwości resekcji w ogóle. Całkowita resekcja przerzutów była nadal możliwa u prawie połowy tych chorych. Oprócz rutynowego stosowania aktualnych technik obrazowania, należy rozważyć laparoskopię inscenizacyjną w połączeniu z ultrasonografią śródoperacyjną w celu dalszego zmniejszenia ryzyka eksploracji chirurgicznej tylko u pacjentów z przerzutami do wątroby raka piersi, jak stwierdzono niedawno .
Współczynniki 1-, 2- i 5-letniego przeżycia 86%, 81% i 33% u naszych resekowanych pacjentów dobrze korelują z opublikowanymi danymi dotyczącymi chirurgicznie leczonych przerzutów do wątroby w raku piersi dla 1-, 2- i 5-letnich wskaźników przeżycia w okresie ostatnich 20 lat: 77-100% , 50-86% i 9-61% , odpowiednio. Wskaźniki przeżycia dla przerzutów do wątroby w raku jelita grubego są porównywalne. Średnie przeżycie całkowite w prezentowanej grupie chorych jest również zbieżne z podawanym w piśmiennictwie dotyczącym resekcji przerzutów do wątroby w nienowotworowych nowotworach jelita grubego wynoszącym 32-45 miesięcy, w tym w raku piersi i raku sutka 26-63 miesięcy . Korzyść pooperacyjna po resekcji przerzutów do wątroby w raku piersi może być lepiej odzwierciedlona przez przeżycie wolne od choroby. Brak tego punktu końcowego jest ograniczeniem niniejszego badania ze względu na niekompletność danych w analizie retrospektywnej. Ostatnie badania wykazały, że średnie przeżycie wolne od choroby wynosi 14-34 miesięcy, a odpowiadające mu przeżycie całkowite 43-58 miesięcy.
Prezentowana seria chorych z resekcją R0 wykazała znamiennie wyższy wskaźnik przeżycia w porównaniu z chorymi, u których wykonano tylko eksplorację chirurgiczną. Zaobserwowano to również w badaniach dotyczących niekolorektalnych guzów nieneuroendokrynnych, w tym raka piersi i raka sutka . Ogólnie rzecz biorąc, nie jest to zaskakujące ze względu na różną masę guza przed i po resekcji/eksploracji. Niedawny przegląd literatury wykazał korzyść z resekcji w przerzutach do wątroby raka piersi z medianą przeżycia 38 miesięcy w porównaniu z 18 miesiącami u pacjentów z samą chemioterapią . Głównym ograniczeniem tego przeglądu jest to, że w populacji objętej resekcją są również wybrane chore. Brakuje jeszcze prospektywnego, randomizowanego, kontrolowanego badania dotyczącego tego aspektu. Ogólnie rzecz biorąc, rokowanie u chorych z przerzutami do wątroby raka piersi z medianą przeżycia 6-14 miesięcy jest złe .
Mediana czasu pomiędzy operacją pierwotnego raka piersi a resekcją przerzutów do wątroby wynosiła u naszych chorych 55 miesięcy i tym samym ponownie dobrze koreluje ze znanymi referencjami podającymi 36-41 miesięcy u chorych na nowotwory niekolorektalne nieneuroendokrynne, w tym raka piersi i 19-75 miesięcy u chorych na raka piersi. Rozpiętość tego przedziału czasowego jako taka jest nieco istotnym czynnikiem prognostycznym u naszych pacjentów zgodnie ze znanymi danymi dotyczącymi raka piersi i niekolorektalnych guzów nieneuroendokrynnych, w tym raka piersi i raka jelita grubego, nawet jeśli ten aspekt nie został opisany w niektórych cytowanych powyżej referencjach . Zgodnie z tym, na rokowanie dotyczące nawrotu miejscowego w raku piersi ma również wpływ ten przedział czasowy .
Dalszymi istotnymi czynnikami wpływającymi na wskaźnik przeżycia w tym badaniu były etapy T i N pierwotnego raka piersi. Jednak dane dotyczące stadiów pierwotnych nowotworów są kontrowersyjnie omawiane w referencjach . Z jednej strony, dobra ocena histopatologiczna pierwotnego raka okazała się statystycznie najbardziej korzystnym czynnikiem prognostycznym, co zostało już wcześniej zaobserwowane w badaniach nad nawrotami lokoregionalnymi w raku piersi. Z drugiej strony, istnieją odniesienia, w których klasyfikacja pierwotnego raka piersi została uznana za nieistotną w przerzutach do wątroby .
Stan receptorów hormonalnych pierwotnego raka piersi wydaje się być istotny w niektórych badaniach, podczas gdy inni autorzy odrzucają go. Niestety, nie możemy odpowiedzieć na to pytanie dla naszej grupy badawczej. Nasze ograniczone dane w tym punkcie wynikają z leczenia pierwotnego raka piersi w różnych instytucjach i odstępu między operacją pierwotną a operacją wątroby wynoszącego do 17 lat. Chociaż przeżycie chorych z przerzutami do wątroby raka piersi zależy od podtypu raka piersi, a najkrótsze jest u chorych z potrójnie ujemnym rakiem piersi, to status receptorowy pierwotnego raka piersi nie musi być taki sam w przerzutach. Konwersja receptorów jest stosunkowo rzadka, ale występuje zwłaszcza w przerzutach do wątroby. Status receptora u chorych na raka piersi z przerzutami do wątroby nie jest zatem dobrym wskaźnikiem do selekcji kandydatów do resekcji wątroby. Co więcej, istnieją różne wzorce ekspresji i różne fenotypy immunohistochemiczne w zależności od miejsca przerzutu raka piersi. Z drugiej strony, podtypy biologiczne raka piersi mają tendencję do dawania pierwszych odległych przerzutów w określonych miejscach ciała .
Liczba przerzutów okazała się być czynnikiem istotnym rokowniczo w naszym badaniu. Doniesienia na temat wpływu liczby i wielkości przerzutów są kontrowersyjne. Zakres resekcji i śródoperacyjnie odbiegający rozkład przerzutów nie miał u naszych chorych znaczenia prognostycznego, jeśli resekcja była możliwa. Niektóre prace podają wręcz przeciwną opinię na temat zakresu resekcji w chirurgii kolorektalnej. Okołooperacyjna transfuzja krwi nie miała znaczenia prognostycznego w naszym badaniu, a także w jednym innym badaniu .
Gdy historia nawrotu miejscowego nie miała różnicy w rokowaniu naszych pacjentów zgodnie z poprzednim badaniem, wykazano również, że jest to odstępstwo od rokowania . Istnieją jednak podgrupy chorych z nawrotem miejscowym raka piersi o korzystniejszym rokowaniu, a więc prawdopodobna jest selekcja chorych w niniejszym badaniu. Ogólnie rzecz biorąc, 3- i 5-letnie przeżycie chorych z nawrotem miejscowym wynosi odpowiednio 67 i 42%, a u 57% tych chorych dochodzi do rozwoju przerzutów. W przeciwieństwie do wyników naszego badania, nawrót przerzutów do wątroby został opisany jako negatywny czynnik prognostyczny poprzednio .
Ogólnym problemem we wszystkich badaniach zajmujących się tym tematem jest niejednorodność i małe grupy badawcze ograniczające silne wiadomości, jak w naszych wynikach. Różne biologie nowotworów leżących u podstaw, różne historie medyczne i odstępy czasu między pierwotnym rakiem piersi a przerzutami do wątroby, w tym zmienność w poprzedzającym leczeniu endokrynologicznym, jak również chemioterapii, i różne podejścia chirurgiczne prowadzą do nieuniknionej niejednorodności. Istnieją badania wskazujące, że odpowiedź na chemioterapię przed metastazektomią jest głównym czynnikiem prognostycznym określającym korzystny wynik leczenia. Odsetek chorych z resekcją R1/2 jest różny w poszczególnych referencjach. W jednym z badań z wysokim odsetkiem tych chorych stwierdzono do 33% nawrotów przerzutów do wątroby. Wspomniany wyżej problem z niehomogennymi i małymi populacjami badanymi pogłębia się, gdy uwzględni się alternatywne metody leczenia, takie jak przeztętnicza chemoembolizacja i ablacja prądem o częstotliwości radiowej.
W toczącej się debacie rak piersi jest zwykle uważany za chorobę ogólnoustrojową, co tłumaczy powściągliwe stanowisko ginekologów i onkologów wobec leczenia miejscowego. Poprawa wskaźników przeżycia wybranych chorych po resekcji izolowanych przerzutów do wątroby raka piersi w porównaniu z samą chemioterapią przemawia za tą linią leczenia. W połączeniu z leczeniem adjuwantowym po resekcji wątroby wyniki są porównywalne z wynikami stwierdzanymi w przypadku przerzutów do wątroby w raku jelita grubego. W tym kontekście należy wspomnieć, że średni czas przeżycia chorych z przerzutami do wątroby raka piersi wynosi 6-14 miesięcy. Dlatego też uważamy, że w przypadku podejrzenia wznowy raka piersi ponowna ocena powinna dotyczyć wątroby, ponieważ można spodziewać się nawrotu nowotworu i wskazane może być leczenie operacyjne.
Wyniki tego badania wskazują, że wybrana grupa chorych z izolowanymi przerzutami do wątroby raka piersi odnosi korzyści z całkowitej resekcji chirurgicznej. Korzyść tę uzyskano przy niskim wskaźniku zachorowalności i braku śmiertelności. Ponadto zidentyfikowano kilka czynników prognostycznych. Według naszej wiedzy po raz pierwszy wykazano, że stopień zaawansowania pierwotnego raka piersi jest silnym czynnikiem prognostycznym w izolowanych przerzutach do wątroby.
5. Wnioski
Resekcja przerzutów do wątroby raka piersi jest możliwa i bezpieczna u wybranych chorych. W badanej przez nas grupie chorych można znaleźć kilka przed- i śródoperacyjnych czynników prognostycznych dla korzystnego wyniku leczenia. Niektóre z nich są współistniejące, a niektóre przeciwstawne do podanych wcześniej, ale uzyskanie resekcji R0 jest jedynym dobrze udokumentowanym stałym czynnikiem prognostycznym. Nie ma specyficznych ograniczeń dotyczących liczby i wielkości przerzutów raka piersi do wątroby ani cech pierwotnego raka piersi branych pod uwagę, jeśli resekcja R0 wydaje się osiągalna. Resekcja wątroby powinna być częścią leczenia multimodalnego u wybranych chorych z przerzutami do wątroby raka piersi ze względu na lepsze wyniki w porównaniu z chorymi, u których zastosowano samą chemioterapię, mimo że prospektywna ocena randomizowana jest nadal w toku. Zarówno neoadiuwantowa, jak i adiuwantowa hormonoterapia i/lub chemioterapia powinny być omawiane w kontekście planowanej operacji w celu dalszej poprawy wyników.
Konflikt interesów
Autorzy deklarują brak konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.
Wkład autorów
Malte Weinrich i Christel Weiß w równym stopniu przyczynili się do powstania tej pracy.
Podziękowania
Podziękowania dla Pani B. Kopp (Department of General, Visceral, Vascular and Pediatric Surgery, University Hospital of the Saarland, Homburg/Saar, Niemcy) za aktualizację banku danych wątroby.