Tysiące lat temu ludzie po raz pierwszy przenieśli się na płaskowyż tybetański, rozległe stepy, które wznoszą się około 14 000 stóp nad poziomem morza. Chociaż ci pionierzy mieliby korzyści z wejścia w nowy ekosystem wolny od konkurencji z innymi ludźmi, niski poziom tlenu na tej wysokości spowodowałby poważne obciążenia dla organizmu, skutkując przewlekłą chorobą wysokościową i wysoką śmiertelnością niemowląt. Dwa lata temu wybuch badań genetycznych zidentyfikował wariant genu, który jest powszechny w Tybetańczyków, ale rzadki w innych populacjach. Wariant ten, który reguluje produkcję czerwonych krwinek u Tybetańczyków, pomaga wyjaśnić, w jaki sposób grupa ta przystosowała się do tych surowych warunków. Odkrycie, które trafiło na pierwsze strony gazet na całym świecie, stanowiło dramatyczny przykład tego, jak ludzie w niedalekiej przeszłości przechodzili szybką biologiczną adaptację do nowych okoliczności środowiskowych. Jedno z badań szacuje, że korzystny wariant rozprzestrzeniania się do wysokiej częstotliwości w ciągu ostatnich 3,000 lat – zaledwie chwilę w kategoriach ewolucyjnych.
The Tibet ustalenia wydawały się wzmocnić koncepcję, że nasz gatunek przeszedł znaczną biologiczną adaptację tego rodzaju, ponieważ po raz pierwszy opuścił Afrykę być może 60,000 lat temu (szacunki wahają się od 50,000 do 100,000 lat temu). Przejście na duże wysokości jest tylko jednym z wielu wyzwań środowiskowych, które Homo sapiens napotkał migrując z gorących łąk i krzewów Afryki Wschodniej do mroźnych tundr, parnych lasów deszczowych i spalonych słońcem pustyń – praktycznie każdego ekosystemu lądowego i strefy klimatycznej na naszej planecie. Z pewnością znaczna część ludzkich adaptacji miała charakter technologiczny, na przykład po to, by walczyć z zimnem, stworzyliśmy ubrania. Ale sama prehistoryczna technologia nie wystarczyłaby do pokonania górskiego powietrza, chorób zakaźnych i innych przeszkód środowiskowych. W takich okolicznościach adaptacja musiałaby nastąpić raczej w drodze ewolucji genetycznej niż poprzez rozwiązania technologiczne. To było rozsądne oczekiwać, a następnie, że badania naszych genomów ujawni znaczne dowody nowych mutacji genetycznych, które rozprzestrzeniły się niedawno w różnych populacjach przez naturalną selekcję – to znaczy, ponieważ ci, którzy noszą mutacje mają więcej zdrowych dzieci, które przeżywają do reprodukcji niż ci, którzy nie.
Osiem lat temu moi koledzy i ja wyruszyliśmy w poszukiwaniu odcisków tych głębokich wyzwań środowiskowych na ludzkim genomie. Chcieliśmy dowiedzieć się, jak ludzie ewoluowali od czasu, gdy nasi poprzednicy wyruszyli w swoją stosunkowo niedawną podróż po świecie. W jakim stopniu populacje w różnych częściach świata różnią się genetycznie, ponieważ dobór naturalny przystosował je ostatnio do różnych presji środowiskowych, jak w przypadku Tybetańczyków? Jaka część tych genetycznych różnic wynika natomiast z innych wpływów? Dzięki postępowi w technologiach badania zmienności genetycznej byliśmy w stanie zacząć odpowiadać na te pytania.
Praca wciąż trwa, ale wstępne ustalenia nas zaskoczyły. Okazuje się, że genom faktycznie zawiera niewiele przykładów bardzo silnej, szybkiej selekcji naturalnej. Zamiast tego większość naturalnej selekcji widocznej w genomie wydaje się zachodzić przez dziesiątki tysięcy lat. Wydaje się, że w wielu przypadkach korzystna mutacja rozprzestrzeniła się w populacji dawno temu w odpowiedzi na lokalną presję środowiskową, a następnie została przeniesiona do odległych miejsc, gdy populacja rozszerzyła się na nowe terytoria. Na przykład, niektóre warianty genów zaangażowanych w określanie jasnego koloru skóry, adaptacji do ograniczonego światła słonecznego, są rozmieszczone zgodnie z dawnymi szlakami migracyjnymi, a nie tylko szerokością geograficzną. Fakt, że te starożytne sygnały selekcji utrzymywały się przez tysiąclecia bez nowych nacisków środowiskowych, które je nadpisały, wskazuje, że dobór naturalny często działa w znacznie bardziej niespiesznym tempie, niż przewidywali naukowcy. Szybka ewolucja głównego genu u Tybetańczyków, jak się wydaje, nie jest typowa.
Jako biolog ewolucyjny, często jestem pytany, czy ludzie nadal ewoluują dzisiaj. Z pewnością tak. Ale odpowiedź na pytanie, jak się zmieniamy, jest o wiele bardziej skomplikowana. Nasze dane sugerują, że klasyczny scenariusz doboru naturalnego, w którym pojedyncza korzystna mutacja rozprzestrzenia się jak pożar przez populację, faktycznie wystąpił stosunkowo rzadko u ludzi w ciągu ostatnich 60.000 lat. Ten mechanizm zmian ewolucyjnych zazwyczaj wymaga stałych nacisków środowiskowych przez dziesiątki tysięcy lat – co nie jest rzadką sytuacją, gdy nasi przodkowie zaczęli podróżować po świecie, a tempo innowacji technologicznych zaczęło przyspieszać.
Już teraz te odkrycia pomagają udoskonalić nasze rozumienie nie tylko niedawnej ewolucji człowieka, ale także tego, co może przynieść nasza wspólna przyszłość. W przypadku wielu wyzwań stojących obecnie przed naszym gatunkiem – globalna zmiana klimatu i wiele chorób zakaźnych, na przykład – selekcja naturalna zachodzi prawdopodobnie zbyt wolno, by mogła nam wiele pomóc. Zamiast tego będziemy musieli polegać na kulturze i technologii.
Znajdowanie śladów
Jeszcze dziesięć lat temu naukowcom było niezwykle trudno prześledzić genetyczne reakcje naszego gatunku na nasze środowisko; potrzebne narzędzia po prostu nie istniały. Wszystko to zmieniło się wraz z ukończeniem sekwencji ludzkiego genomu i późniejszym skatalogowaniem zmienności genetycznej. Aby zrozumieć, co dokładnie zrobiliśmy, warto wiedzieć co nieco o strukturze DNA i o tym, jak niewielkie zmiany mogą wpłynąć na jego funkcję. Sekwencja ludzkiego genomu składa się z około trzech miliardów par nukleotydów DNA, czyli „liter”, które służą jako instrukcja, jak złożyć człowieka. Obecnie wiadomo, że instrukcja ta zawiera listę części około 20 000 genów – ciągów liter DNA, które zawierają informacje wymagane do budowy białek. (Białka, w tym enzymy, wykonują znaczną część pracy w komórkach). Około 2 procent ludzkiego genomu koduje białka, a nieco większa część jest zaangażowana w regulację genów. Większość pozostałej części genomu nie ma żadnej znanej roli.
Ogółem genomy dwóch osób są niezwykle podobne, różnią się tylko w około jednej na każde 1000 par nukleotydów. Miejsca, w których jedna para nukleotydów zastępuje inną, nazywane są polimorfizmami pojedynczego nukleotydu lub SNP (wymawiane jako „snips”), a alternatywne wersje DNA w każdym SNP nazywane są allelami. Ponieważ większość genomu nie koduje białek ani nie reguluje działania genów, większość SNP prawdopodobnie nie ma wymiernego wpływu na jednostkę. Jeśli jednak SNP występuje w regionie genomu, który pełni funkcję kodującą lub regulującą, może wpływać na strukturę lub funkcję białka albo na to, gdzie i ile białka jest wytwarzane. W ten sposób SNP mogą modyfikować prawie każdą cechę, czy to wzrost, kolor oczu, zdolność do trawienia mleka, czy podatność na choroby takie jak cukrzyca, schizofrenia, malaria i HIV.
Gdy dobór naturalny silnie faworyzuje określony allel, staje się on bardziej powszechny w populacji z każdym pokoleniem, podczas gdy niefaworyzowany allel staje się mniej powszechny. Ostatecznie, jeśli środowisko pozostaje stabilne, korzystny allel będzie się rozprzestrzeniał, aż wszyscy w populacji będą go nosić, w którym to momencie stanie się on stały w tej grupie. Proces ten trwa zazwyczaj wiele pokoleń. Jeśli osoba posiadająca dwie kopie korzystnego allelu rodzi 10 procent więcej dzieci, a osoba posiadająca jedną kopię średnio 5 procent więcej niż osoba nieposiadająca korzystnego allelu, to wzrost częstości występowania tego allelu z 1 procenta populacji do 99 procent zajmie około 200 pokoleń, czyli około 5000 lat. Teoretycznie, pomocny allel może utrwalić się w ciągu zaledwie kilkuset lat, jeśli daje on wyjątkowo dużą przewagę. I odwrotnie, mniej korzystny allel mógłby zająć wiele tysięcy lat, by się rozprzestrzenić.
Byłoby wspaniale, gdybyśmy w naszych wysiłkach zrozumienia niedawnej ewolucji człowieka mogli uzyskać próbki DNA ze starożytnych szczątków i faktycznie śledzić zmiany faworyzowanych alleli w czasie. Ale DNA zwykle szybko ulega degradacji w starożytnych próbkach, utrudniając w ten sposób to podejście. Tak więc moja grupa badawcza i szereg innych na całym świecie opracowały metody badania zmienności genetycznej u współczesnych ludzi pod kątem oznak naturalnej selekcji, która miała miejsce w przeszłości.
Jedną z takich taktyk jest przeczesywanie danych DNA od wielu różnych ludzi w poszukiwaniu odcinków, które wykazują niewielkie różnice w allelach SNP w obrębie populacji. Kiedy nowa korzystna mutacja szybko rozprzestrzenia się w grupie z powodu naturalnej selekcji, zabiera ze sobą otaczający ją kawałek chromosomu w procesie zwanym genetycznym autostopem. W miarę jak częstotliwość występowania korzystnego allelu wzrasta w grupie z czasem, wzrasta również częstotliwość występowania pobliskich „neutralnych” i prawie neutralnych alleli, które nie wpływają znacząco na strukturę lub ilość białka, ale jeżdżą razem z wybranym allelem. Wynikająca z tego redukcja lub eliminacja zmienności SNP w regionie genomu zawierającym korzystny allel jest określana mianem selektywnego przemiatania. Rozprzestrzenianie się wybranych alleli przez dobór naturalny może również pozostawić inne charakterystyczne wzory w danych SNP: jeśli istniejący allel nagle okaże się szczególnie pomocny, gdy populacja znajdzie się w nowych okolicznościach, ten allel może osiągnąć wysoką częstotliwość (podczas gdy pozostaje rzadki w innych populacjach) niekoniecznie generując sygnał autostopu.
W ciągu ostatnich kilku lat wiele badań, w tym jeden z moich kolegów i ja opublikowaliśmy w 2006 r., zidentyfikowaliśmy kilkaset sygnałów genomowych pozornej selekcji naturalnej, które wystąpiły w ciągu ostatnich 60 000 lat lub tak- to jest, od H. sapiens opuścił Afrykę. W kilku z tych przypadków, naukowcy mają całkiem dobry chwyt na selektywne naciski i adaptacyjne korzyści z preferowanych alleli. Na przykład, wśród populacji hodowców bydła mlecznego w Europie, na Bliskim Wschodzie i we wschodniej Afryce, region genomu, w którym znajduje się gen dla enzymu laktazy, który trawi laktozę (cukier w mleku) wykazuje wyraźne oznaki, że był celem silnej selekcji. W większości populacji dzieci rodzą się ze zdolnością do trawienia laktozy, ale gen laktazy wyłącza się po odstawieniu od piersi, pozostawiając ludzi niezdolnych do trawienia laktozy jako dorosłych. Pisząc w American Journal of Human Genetics w 2004 roku, zespół z Massachusetts Institute of Technology oszacował, że warianty genu laktazy, które pozostają aktywne w wieku dorosłym, osiągnęły wysoką częstotliwość w europejskich grupach hodowców bydła mlecznego w ciągu zaledwie 5 000 do 10 000 lat. W 2006 roku grupa kierowana przez Sarah Tishkoff, obecnie na Uniwersytecie Pensylwanii, doniosła w Nature Genetics, że znalazła szybką ewolucję genu laktazy we wschodnioafrykańskich populacjach hodowców bydła mlecznego. Zmiany te były z pewnością adaptacyjna odpowiedź na nową praktykę subsistence.
Badacze znaleźli również wyraźne sygnały selekcji w co najmniej pół tuzina genów zaangażowanych w określanie skóry, włosów i koloru oczu w non-Africans. Tutaj również presja selektywna i korzyści adaptacyjne są jasne. W miarę jak ludzie przenosili się ze swojej tropikalnej ojczyzny, otrzymywali zmniejszone promieniowanie ultrafioletowe ze słońca. Organizm potrzebuje promieniowania UV do syntezy witaminy D, niezbędnego składnika odżywczego. W tropikach promieniowanie UV jest wystarczająco silne, aby przeniknąć przez ciemną skórę w ilości potrzebnej do syntezy witaminy D. Inaczej jest w wyższych szerokościach geograficznych. Potrzeba wchłonięcia odpowiedniej ilości witaminy D prawie na pewno napędzał ewolucję jaśniejszy kolor skóry w tych miejscach, a zmiany w tych genach, które noszą sygnały silnej selekcji umożliwił, że adaptive shift.
Sygnały selekcji również pokazać się w różnych genów, które przyznają odporność na choroby zakaźne. Na przykład, Pardis Sabeti z Uniwersytetu Harvarda i jej koledzy znaleźli mutację w tak zwanym genie LARGE, która ostatnio rozprzestrzeniła się z dużą częstotliwością u ludu Yoruba w Nigerii i prawdopodobnie jest odpowiedzią na stosunkowo niedawne pojawienie się gorączki Lassa w tym regionie.
Sygnały mieszane
Te przykłady i niewielka liczba innych przypadków dostarczają silnych dowodów na to, że dobór naturalny działa szybko, by promować pomocne allele. Jednak w przypadku większości pozostałych setek sygnałów nie wiemy jeszcze, jakie czynniki środowiskowe sprzyjały rozprzestrzenianiu się wybranego allelu, ani jaki wpływ wywiera on na ludzi, którzy są jego nosicielami. Do niedawna my i inni interpretowaliśmy te sygnały jako oznaczające, że w ciągu ostatnich 15 000 lat w kilku badanych populacjach ludzkich nastąpiło co najmniej kilkaset bardzo szybkich selektywnych przemiatań. Ale w nowszej pracy moi koledzy i ja znaleźliśmy dowody sugerujące, że zamiast tego większość z tych sygnałów nie jest w rzeczywistości wynikiem bardzo niedawnej, szybkiej adaptacji do lokalnych warunków w ogóle.
Pracując ze współpracownikami na Uniwersytecie Stanforda, badaliśmy ogromny zestaw danych SNP wygenerowany z próbek DNA uzyskanych od około 1000 osób z całego świata. Kiedy przyjrzeliśmy się rozkładom geograficznym wybranych alleli, odkryliśmy, że najbardziej wyraźne sygnały mają tendencję do wpadania w jeden z trzech wzorców geograficznych. Pierwszy z nich to tak zwane pozafrykańskie zamiatanie, w którym faworyzowany allel i jego autostopowicze występują z dużą częstotliwością we wszystkich populacjach nieafrykańskich. Ten wzór sugeruje, że adaptacyjny allel pojawił się i zaczął się rozprzestrzeniać bardzo krótko po ludzie opuścili Afrykę, ale gdy były one nadal ograniczone do Bliskiego Wschodu – a więc może około 60.000 lat temu – a następnie został przeniesiony na całym świecie, jak ludzie migrowali na północ i wschód. Następnie istnieją dwa inne, bardziej ograniczone, geograficzne wzorce: zachodnioeuroazjatyckie poty, w których faworyzowany allel występuje z dużą częstotliwością we wszystkich populacjach Europy, Bliskiego Wschodu, Azji Środkowej i Południowej, ale nie gdzie indziej; i wschodnioazjatyckie poty, w których faworyzowany allel jest najbardziej powszechny w Azji Wschodniej, jak również zwykle rdzennych Amerykanów, Melanezyjczyków i Papuasów. Te dwa wzory prawdopodobnie reprezentują sweepy, które rozpoczęły się wkrótce po tym jak zachodni Eurazjaci i wschodni Azjaci rozdzielili się i poszli swoimi drogami. (Nie wiadomo dokładnie, kiedy to nastąpiło, ale prawdopodobnie około 20 000 do 30 000 lat temu.)
Te wzory zamiatania ujawniają coś bardzo interesującego: starożytne ruchy ludności silnie wpłynęły na dystrybucje preferowanych alleli na całym świecie, a dobór naturalny zrobił niewiele, by dostroić te dystrybucje do współczesnych presji środowiskowych. Na przykład, jednym z najważniejszych graczy w adaptacji do jaśniejszego koloru skóry jest wariant tzw. genu SLC24A5. Ponieważ jest to adaptacja do zmniejszonej ilości światła słonecznego, można by oczekiwać, że jego częstotliwość w populacji wzrośnie wraz z szerokością geograficzną, a jego dystrybucja będzie podobna u ludzi z północnej Azji i północnej Europy. Zamiast tego widzimy zachodnioeuroazjatyckie zamiatanie: wariant genu i autostopowe DNA, które podróżuje z nim są powszechne od Pakistanu do Francji, ale zasadniczo nieobecne we wschodniej Azji – nawet w północnych szerokościach geograficznych. Taka dystrybucja wskazuje, że korzystny wariant powstał w populacji przodków zachodnich Eurazjatów – po tym jak odłączyli się oni od przodków wschodnich Azjatów – którzy przenieśli go przez cały ten region. Tak więc dobór naturalny doprowadził do wczesnego pojawienia się korzystnego allelu SLC24A5, ale starożytna historia populacji pomogła określić, które populacje go posiadają, a które nie. (Inne geny odpowiadają za jasną skórę u wschodnich Azjatów.)
Bliższe spojrzenie na sygnały selekcji w tych i innych danych ujawnia inny ciekawy wzór. Większość alleli z najbardziej ekstremalnych różnic częstotliwości między populacjami – te, które występują w prawie wszystkich Azjatów, ale nie Afrykanów, na przykład – nie wykazują silne sygnały autostopu można by się spodziewać, aby zobaczyć, jeśli dobór naturalny szybko prowadził te nowe allele do wysokiej częstotliwości. Zamiast tego te allele wydają się być propagowane stopniowo w ciągu około 60.000 lat od naszego gatunku wyruszył z Afryki. W świetle tych obserwacji, moi współpracownicy i ja teraz wierzę, że podręcznikowe selektywne zamiatanie, w którym naturalna selekcja napędza korzystne nowe mutacje szybko do utrwalenia – faktycznie wystąpiły dość rzadko w czasie od diaspory H. sapiens rozpoczął. Podejrzewamy, że dobór naturalny zwykle działa stosunkowo słabo na poszczególne allele, promując je w ten sposób bardzo powoli. W rezultacie większość alleli doświadczających presji selekcyjnej może osiągnąć wysoką częstotliwość tylko wtedy, gdy presja ta utrzymuje się przez dziesiątki tysięcy lat.
Jedna cecha, wiele genów
Nasze wnioski mogą wydawać się paradoksalne: jeśli rozprzestrzenianie się pomocnego allelu w populacji trwało zwykle 50 000, a nie 5 000 lat, to w jaki sposób ludzie zdołaliby szybko przystosować się do nowych warunków? Chociaż najlepiej rozumiane adaptacje wynikają ze zmian w pojedynczym genie, może się okazać, że większość adaptacji nie powstaje w ten sposób, ale raczej wynika z wariantów genetycznych mających łagodny wpływ na setki lub tysiące istotnych genów z całego genomu – co oznacza, że są one poligeniczne. Na przykład w pracy opublikowanej w 2010 roku zidentyfikowano ponad 180 różnych genów, które wpływają na wzrost człowieka, a z pewnością wiele innych pozostaje do odnalezienia. Dla każdego z nich, jeden allel zwiększa średnią wysokość tylko o jeden do pięciu milimetrów w porównaniu z innym allelem.
Gdy dobór naturalny celuje w ludzkiej wysokości-jak to miało miejsce w populacjach pigmejów, które żyją w siedliskach lasów deszczowych w Afryce, Azji Południowo-Wschodniej i Ameryce Południowej, gdzie mały rozmiar ciała może być dostosowanie do ograniczonego żywienia dostępnego w tych środowiskach-może działać w dużej części przez podrasowanie częstotliwości alleli setek różnych genów. Jeśli „krótki” wersja każdego genu wysokości stał się tylko 10 procent bardziej powszechne, a następnie większość ludzi w populacji będzie miał większą liczbę „krótki” alleli, a populacja będzie krótszy ogólnie. Nawet gdyby ogólna cecha podlegała silnej selekcji, siła selekcji na każdy gen wzrostu byłaby nadal słaba. Ponieważ selekcja działająca na każdy jeden gen jest słaba, adaptacje poligeniczne nie ujawniłyby się w badaniach genomu jako klasyczny sygnał selekcji. Tak więc możliwe jest, że ludzkie genomy przeszły więcej zmian adaptacyjnych ostatnio niż naukowcy mogą jeszcze zidentyfikować badając genom w zwykły sposób.
Nadal ewoluuje?
Jeśli chodzi o to, czy ludzie nadal ewoluują, trudno jest złapać dobór naturalny w akcie kształtowania obecnych populacji. Łatwo jest jednak wyobrazić sobie cechy, które mogą ulec zmianie. Choroby zakaźne, takie jak malaria i HIV, nadal wywierają silne siły selekcyjne w krajach rozwijających się. Garstka znanych wariantów genów, które zapewniają pewną ochronę przed tymi plagami, jest prawdopodobnie pod silną presją selekcyjną, ponieważ ludzie, którzy je noszą, mają większe szanse na przeżycie i doczekanie się większej liczby dzieci niż ci, którzy ich nie noszą. Wariant, który chroni nosicieli przed formą vivax malarii, stał się wszechobecny w wielu populacjach w Afryce Subsaharyjskiej. Warianty, które chronią przed HIV, mogłyby rozprzestrzenić się w Afryce Subsaharyjskiej w ciągu setek lat, gdyby wirus przetrwał i nadal był udaremniany przez ten gen odporności. Ale biorąc pod uwagę, że HIV rozwija się szybciej niż ludzie, jesteśmy bardziej prawdopodobne, aby pokonać ten problem z technologią (w postaci szczepionki, na przykład) niż z naturalnej selekcji.
W rozwiniętym świecie stosunkowo niewiele osób umiera między urodzeniem a dorosłością, więc niektóre z najsilniejszych sił selekcji są prawdopodobnie te działające na geny, które wpływają na liczbę dzieci, które każda osoba produkuje. W zasadzie każdy aspekt płodności lub zachowania reprodukcyjnego, na który wpływa zmienność genetyczna, może być celem naturalnej selekcji. Pisząc w Proceedings of the National Academy of Sciences USA w 2009 roku, Stephen C. Stearns z Uniwersytetu Yale i jego współpracownicy przedstawili wyniki badań, w których zidentyfikowano sześć różnych cech u kobiet, które są związane z większą liczbą dzieci w ciągu całego życia i które wykazują średnią lub wysoką odziedziczalność. Kobiety z większą liczbą dzieci, zespół odkrył, mają tendencję do bycia nieco niższymi i grubszymi niż przeciętnie oraz do późniejszego wieku menopauzy. Stąd, jeśli środowisko pozostanie niezmienne, cechy te staną się prawdopodobnie bardziej powszechne w czasie z powodu naturalnej selekcji: autorzy szacują, że średni wiek menopauzy wzrośnie o około rok w ciągu najbliższych 10 pokoleń, czyli 200 lat. (Bardziej spekulatywnie, jest to prawdopodobne, że zmienność genetyczna wpływająca na zachowania seksualne – lub stosowanie środków antykoncepcyjnych – będzie podlegać silnej selekcji, chociaż to, jak silnie geny wpływają na złożone zachowania, takie jak te, pozostaje niejasne.)
Wciąż jednak tempo zmian większości cech jest lodowato powolne w porównaniu z tempem, w jakim zmieniamy naszą kulturę i technologię oraz, oczywiście, nasze globalne środowisko. A główne zmiany adaptacyjne wymagają stabilnych warunków przez tysiąclecia. Tak więc za 5000 lat od teraz środowisko ludzkie będzie bez wątpienia zupełnie inne. Ale przy braku inżynierii genomicznej na wielką skalę, ludzie sami w sobie będą prawdopodobnie w dużej mierze tacy sami.