Sacramento Kings (2011-2014)
Przed draftem NBA 2011, Thomas wziął udział we własnym przeddraftowym filmie dokumentalnym zatytułowanym „Road To The NBA-The Isaiah Thomas Story”. Thomas został wybrany w drugiej rundzie draftu NBA 2011 z 60. i ostatnim wyborem przez Sacramento Kings. W dniu 19 lutego 2012, Thomas nagrał swój pierwszy double-double z 23 punktów i 11 asyst przeciwko Cleveland Cavaliers.
On 1 marca 2012, Thomas został nazwany luty Western Conference NBA Rookie of the Month po średniej 12,2 punktów i 4,4 asyst na konkurs w lutym. Żaden gracz wcześniej nie poszedł na wygraną Rookie of the Month honors po tym, jak został wybrany jako ostatni w drafcie NBA. 2 kwietnia 2012 roku Thomas po raz kolejny został wybrany debiutantem miesiąca Konferencji Zachodniej po tym, jak w marcu notował średnio 13,6 punktu oraz 4,9 asysty na mecz. Thomas został również nazwany do NBA All-Rookie Second Team i zakończył siódmy w NBA Rookie of the Year voting.
Na 19 stycznia 2014, Thomas zdobył wtedy-career-high 38 punktów podczas straty do Oklahoma City Thunder. Pięć dni później, zremisował tę samą sumę w punktach przeciwko Indiana Pacers. 18 marca 2014 roku, zanotował swoje pierwsze w karierze triple-double z 24 punktami, 11 asystami i 10 zbiórkami w wygranej 117-111 w dogrywce nad Washington Wizards; dając mu wyróżnienie bycia najkrótszym graczem, który kiedykolwiek zanotował triple-double w NBA. W sezonie 2013-14 Thomas dołączył do Calvina Murphy’ego (dwukrotnie), Dana Barrosa, Damona Stoudamire’a i Michaela Adamsa jako jedynych graczy o wzroście poniżej 6 stóp (1,8 m), którzy w jednym sezonie notują średnio ponad 20 punktów na mecz i 6 asyst na mecz.
Thomas był niezmiernie popularny w swoich trzech sezonach w Sacramento; jego pokaz solidarności i częste występy na spotkaniach Rady Miasta podczas sagi relokacji Kings, w szczególności, endeared go do wielu fans.
Phoenix Suns (2014-2015)
On July 12, 2014, Thomas został pozyskany przez Phoenix Suns w transakcji sign-and-trade, która również wysłała prawa Alexa Oriakhi do Kings. 14 sierpnia 2014 roku, Thomas przeszedł udaną artroskopię lewego nadgarstka, w związku z kontuzją odniesioną w poprzednim sezonie. Zadebiutował dla Suns w ich zwycięskim 119-99 season openerze przeciwko Los Angeles Lakers, w którym zanotował 23 punkty, 3 asysty i 1 zbiórkę. W kolejnym meczu Suns 31 października, Thomas ponownie zanotował 23 punkty w wygranej 94-89 nad San Antonio Spurs, dołączając do Toma Chambersa, A.C. Greena i Toma Gugliotty jako czwarty Sun, który zdobył co najmniej 23 punkty w swoich pierwszych dwóch meczach z drużyną.
Po braku ośmiu meczów z kontuzją kostki, Thomas wrócił do akcji 12 grudnia, gdy zdobył 10 punktów w przegranej Suns 103-105 z Detroit Pistons. W dniu 21 stycznia 2015 roku, nagrał season-high 27 punktów z ławki w 118-113 zwycięstwo nad Portland Trail Blazers. 5 lutego Thomas został ogłoszony jako uczestnik NBA Skills Challenge, co czyni go najkrótszym zawodnikiem, który kiedykolwiek brał udział w tym wydarzeniu.
Boston Celtics (2015-2017)
Sezon 2014-15
19 lutego 2015 roku Thomas został przehandlowany do Boston Celtics w zamian za Marcusa Thorntona i pierwszorundowy pick z 2016 roku. Zadebiutował dla Celtics trzy dni później w przegranym 118-111 po dogrywce meczu z Los Angeles Lakers, zdobywając 21 punktów z ławki. 2 marca 2015 roku został wybrany Graczem Tygodnia Konferencji Wschodniej za mecze rozegrane od poniedziałku, 23 lutego, do niedzieli, 1 marca. Później opuścił osiem meczów w marcu z powodu stłuczenia dolnej części pleców. 8 kwietnia 2015 roku, zdobył season-high 34 punkty w wygranej 113-103 nad Detroit Pistons. Następnie otrzymał wyróżnienie Gracza Tygodnia Konferencji Wschodniej za mecze rozegrane od poniedziałku, 6 kwietnia, do niedzieli, 12 kwietnia. W swoim pierwszym w karierze meczu playoff 19 kwietnia, Thomas zanotował 22 punkty i 10 asyst w przegranym Game 1 pierwszej rundy z Cleveland Cavaliers. Celtics przegrali z Cavaliers w czterech meczach, a Thomas notował średnio 17.5 punktów i 7.0 asyst w całej serii. W wyniku swojej roli sixth-man zarówno z Phoenix, jak i Bostonem w 2014-15, Thomas zajął drugie miejsce w głosowaniu na NBA Sixth Man of the Year Award z 324 punktami, w tym 33 głosami pierwszego miejsca.
Sezon 2015-16
W dniu 16 grudnia 2015 roku, Thomas związał swój ówczesny career high z 38 punktami w przegranej 119-116 z Detroit Pistons. 28 stycznia 2016 roku został mianowany rezerwowym Eastern Conference All-Star Game na 2016 NBA All-Star Game. Thomas stał się najniższym pickiem draftu, który został nazwany All-Star, odkąd draft NBA został zredukowany do dwóch rund w 1989 roku. Stał się również dopiero dziewiątym graczem poniżej 6 stóp (1,8 m), który został nazwany All-Star, jednocześnie wiążąc Calvina Murphy’ego jako najkrótszego gracza, który został wybrany do All-Star Game. 8 lutego 2016 roku został uznany Graczem Tygodnia Konferencji Wschodniej za mecze rozegrane od poniedziałku 1 lutego do niedzieli 7 lutego. Thomas poprowadził Celtics do tygodnia 4-0, w tym do zwycięstwa na drodze przeciwko prowadzącym w Konferencji Wschodniej Cleveland Cavaliers, jednocześnie notując średnio 20.3 punktów (12. miejsce na Wschodzie), 7.0 asyst (remis na czwartym miejscu w konferencji) i 4.5 zbiórek. Gdy Celtics przegrywali 2-0 z Atlanta Hawks w pierwszej rundzie playoffów 2016, Thomas zdobył w Bostonie 42 punkty w Game 3, dzięki którym Celtics wygrali 111-103. Stał się dopiero dziewiątym Celtem, który zdobył 40 punktów w meczu playoffów. Z 28 punktami w Game 4, Thomas pomógł Celtics wyrównać stan serii na 2-2 dzięki wygranej w dogrywce 104-95. Jednak Celtics poszli dalej, aby przegrać serię 4-2.
Sezon 2016-17
Over the first 21 games of the 2016-17 season, Thomas zdobył 20 punktów lub więcej w każdym konkursie oprócz jednego. Po powrocie po czteromeczowej absencji na początku grudnia z powodu naciągnięcia pachwiny, Thomas kontynuował wielkie liczby. 20 grudnia zdobył 44 punkty, w tym 36 po połowie, w dogrywce 112-109 nad Memphis Grizzlies. Pobił również swój najlepszy wynik w karierze w rzutach za trzy punkty, trafiając 7-of-10 rzutów spoza łuku. Następnie otrzymał nagrodę Gracza Tygodnia Konferencji Wschodniej za mecze rozegrane od poniedziałku, 19 grudnia do niedzieli, 25 grudnia. 30 grudnia przeciwko Miami, zdobył 29 z 52 punktów w czwartej kwarcie, ustanawiając rekord sezonu pod względem punktów zdobytych w tym okresie i prowadząc Boston do zwycięstwa 117-114 nad Heat. Thomas trafił sześć ze swoich dziewięciu rzutów trzypunktowych w czwartej kwarcie i pobił rekord franczyzy wynoszący 24 punkty w kwarcie, ustanowiony przez Larry’ego Birda w 1983 roku i wyrównany przez Todda Daya w 1995 roku. 52 punkty Thomasa były czwartą najwyższą zdobyczą punktową w historii Celtics – Bird dzierży rekord z 60 punktami w marcu 1985 roku.
3 stycznia 2017 roku Thomas zanotował 29 punktów i career-high 15 asyst w wygranej 115-104 nad Utah Jazz. 21 stycznia miał 41-punktowy wysiłek w 127-123 dogrywce przegranej z Portland Trail Blazers, oznaczając swój 14. 30-plus punktowy mecz w sezonie. 26 stycznia został wybrany rezerwowym Konferencji Wschodniej na 2017 NBA All-Star Game. Thomas zdobył w styczniu średnio 32.9 punktów, co jest trzecią najwyższą miesięczną średnią w historii drużyny – Paul Pierce zdobył 33.5 punktów w lutym 2006 roku, a Larry Bird 33.1 punktów w lutym 1988 roku. 2 lutego został wybrany Graczem Miesiąca Konferencji Wschodniej za styczeń. Prowadził w NBA w punktacji (32.9 ppg) i był piąty na Wschodzie w asystach (6.9 apg) w tym miesiącu. Celtics wygrali 10-4 i zajęli pierwsze miejsce w Atlantic Division. 15 lutego zdobył 33 punkty w wygranej 116-108 nad Philadelphia 76ers. Był to jego 40. z rzędu 20-punktowy mecz, wyrównując rekord drużyny ustanowiony przez Johna Havlicka w sezonie 1971-72. Następnego dnia miał 29 punktów w przegranym 104-103 meczu z Chicago Bulls, trafiając 8 do 18 rzutów z pola. Był to jego 41. mecz z rzędu, w którym zdobył co najmniej 20 punktów, bijąc tym samym rekord drużyny należący do Havlicka. Po 19 punktach przeciwko Atlancie Hawks 27 lutego, rekordowa passa Thomasa z rzędu 20-punktowych spotkań zakończyła się na 43. Był to dopiero drugi raz w tym sezonie, kiedy nie zdobył co najmniej 20 punktów w meczu. 12 marca przeciwko Chicago Thomas trafił swój 200. rzut za trzy punkty w sezonie, stając się trzecim graczem Celtics w historii, który obok Antoine’a Walkera i Paula Pierce’a osiągnął ten wynik. Zdobywając 32 punkty przeciwko Milwaukee Bucks 29 marca, Thomas stał się szóstym Celtem w historii, który zdobył 2000 punktów w jednym sezonie. On również przedłużył swoją passę z co najmniej jedną trójką do franchise-best 50 prostych games.
Thomas poprowadził Celtics do zwycięstwa w pierwszej rundzie nad Chicago Bulls po tym, jak dowiedział się dzień przed rozpoczęciem serii, że jego młodsza siostra, Chyna Thomas, zginęła w wypadku samochodowym poza rodzinną Tacoma, Washington. Po tym jak Celtics pokonali Bulls 4-2, poleciał za granicę, by wziąć udział w jej pogrzebie. Wrócił do Bostonu na mecz nr 1 półfinałów Konferencji Wschodniej i miał 33 punkty oraz dziewięć asyst, dzięki czemu Celtics pokonali Washington Wizards 123-111. W meczu nr 2 z Waszyngtonem Thomas zdobył 53 punkty – drugi najwyższy wynik w historii Celtics, dzięki czemu Boston wygrał 129-119 w dogrywce i objął prowadzenie 2-0 w serii. Stał się dopiero piątym Celtem, który zdobył 50 lub więcej punktów w meczu posezonowym, tracąc do rekordu drużyny Johna Havlicka jeden punkt. W meczu nr 7 z Waszyngtonem Thomas zdobył 29 punktów i miał 12 asyst, dzięki czemu Celtics awansowali do Finałów Konferencji Wschodniej po raz pierwszy od 2012 roku, wygrywając 115-105 i odnosząc zwycięstwo w serii 4-3. Po tym jak Celtics przegrali dwa pierwsze mecze Finałów Konferencji z Cleveland Cavaliers, Thomas został wykluczony na resztę sezonu z kontuzją biodra.
Cleveland Cavaliers (2017-2018)
22 sierpnia 2017 roku Thomas został przehandlowany, wraz z Jae Crowderem, Ante Žižiciem i niezabezpieczonym pierwszorundowym pickiem draftu 2018 Brooklyn Nets, do Cleveland Cavaliers w zamian za Kyrie Irvinga. Podczas potransakcyjnego badania fizycznego przeprowadzonego przez sztab Cleveland pojawiły się jednak obawy o zdrowie kontuzjowanego wcześniej biodra Thomasa. W efekcie, osiem dni po ogłoszeniu transakcji, Celtics zgodzili się wysłać do Cavaliers drugorundowy pick draftu 2020 przez Miami Heat, aby sfinalizować wymianę. Później pojawiły się informacje, że Thomas od kilku sezonów grał z szeregiem drugorzędnych problemów w biodrze, takich jak ubytek chrząstki i pewien artretyzm. 25 września 2017 roku Cavaliers powiedzieli, że Thomas może zagrać do końca roku. 21 grudnia 2017 roku Thomas odbył scrimmaged z Canton Charge z NBA G League i ubrał się po raz pierwszy od czasu dołączenia do Cavaliers, suiting up, ale nie grał przeciwko Chicago Bulls. 2 stycznia 2018 roku Thomas zaliczył swój długo oczekiwany debiut dla Cavaliers, zdobywając 17 punktów w 19 minut z ławki w wygranej 127-110 nad Portland Trail Blazers. Dzień później Thomas powrócił do TD Garden. Mimo, że nie zagrał w przegranym 102-88 spotkaniu z Celtics, otrzymał owację na stojąco od kibiców Celtics. 6 stycznia miał 19 punktów i cztery asysty w swoim drugim występie i pierwszym starcie w sezonie w wygranej 131-127 nad Orlando Magic. 20 stycznia zdobył season-high 24 punkty w przegranej 148-124 z Oklahoma City Thunder.
Los Angeles Lakers (2018)
8 lutego 2018 roku Cavaliers przehandlowali Thomasa, Channinga Frye’a i pierwszorundowy pick draftu 2018 do Los Angeles Lakers w zamian za Jordana Clarksona i Larry’ego Nance’a Jr. W swoim debiucie dla Lakers dwa dni później, Thomas zdobył 22 punkty z ławki w przegranym 130-123 meczu z Dallas Mavericks. 1 marca zdobył season-high 29 punktów w wygranej 131-113 nad Miami Heat. W dniu 29 marca został wykluczony do końca sezonu po przejściu operacji artroskopowej prawego biodra.
Denver Nuggets (2018-2019)
W dniu 16 lipca 2018 roku Thomas podpisał roczną umowę z Denver Nuggets. Zadebiutował dla Nuggets 13 lutego 2019 roku, zdobywając wszystkie osiem swoich punktów w trzeciej kwarcie wygranej Denver 120-118 nad Sacramento Kings. Był to jego pierwszy mecz od 22 marca 2018 roku, kiedy był z Lakers.
Washington Wizards (2019-2020)
10 lipca 2019 roku Thomas podpisał kontrakt z Washington Wizards.
6 lutego 2020 roku Thomas został przehandlowany do Los Angeles Clippers jako trade deadline acquisition. Został zwolniony dwa dni później.
.