W ciągu ostatnich 15 lat stało się jasne, że u mężczyzn estradiol jest odpowiedzialny za szereg efektów pierwotnie przypisywanych testosteronowi. Estradiol odgrywa ważną rolę w zdobywaniu i utrzymywaniu masy kostnej, zamykaniu nasad kości oraz w sprzężeniu zwrotnym z wydzielaniem gonadotropin. Fakt ten stał się szczególnie widoczny u mężczyzn z niedoborem aromatazy. Aromataza jest enzymem odpowiedzialnym za konwersję androgenów do estrogenów. Mężczyźni z niedoborem estrogenów spowodowanym mutacją w genie CYP19 cierpią na niską gęstość mineralną kości (BMD) i niezrośnięte nasady kości oraz mają wysoki poziom gonadotropin i testosteronu. Nadmiar estrogenów z kolei wiąże się z przedwczesnym zamknięciem nasad kości, ginekomastią oraz niskim poziomem gonadotropin i testosteronu. Obniżenie poziomu estrogenów u mężczyzn pojawiło się, w konsekwencji, jako potencjalne leczenie wielu zaburzeń, w tym pubertas praecox, andropauzy (określanej również jako późny hipogonadyzm) i ginekomastii. Inhibitory aromatazy okazały się bezpieczne, wygodne i skuteczne w leczeniu hormonowrażliwego raka piersi u kobiet, chociaż ich stosowanie wiąże się z umiarkowanym wzrostem resorpcji kości. Ten przegląd omówi potencjalne cele i dowody na stosowanie inhibitorów aromatazy u mężczyzn i dodaje nowsze dane do tekstu wcześniejszego przeglądu na ten temat.
Metabolizm estrogenów u mężczyzn
Aromataza, znana również jako syntetyzator estrogenów, jest kluczowym enzymem w biosyntezie estrogenów. Enzym ten, zlokalizowany w retikulum endoplazmatycznym komórki produkującej estrogeny, jest kodowany przez gen CYP19A1. Gen ten jest członkiem rodziny genów CYP, kodujących klasę enzymów aktywnych w hydroksylacji substancji endogennych i egzogennych. Gen CYP19A1 zlokalizowany jest na chromosomie 15 i składa się z dziewięciu eksonów; kodon startowy dla translacji znajduje się na eksonie 2. Transkrypcja genu aromatazy jest regulowana przez kilka specyficznych tkankowo promotorów. Promotory te znajdują się pod wpływem różnych hormonów i czynników wzrostu, takich jak gonadotropiny (promotor gonadalny II) oraz interleukina-6, interleukina-11 i czynnik martwicy nowotworów-a (promotor tłuszczowo-kostny I.4; przegląd literatury patrz ). Aktywność aromatazy wykazano nie tylko w gonadach i łożysku, ale także w mózgu, tkance tłuszczowej, mięśniach, włosach, kościach i tkance naczyniowej.
Estradiol jest najsilniejszym estrogenem produkowanym w organizmie. Jest on syntetyzowany z testosteronu lub estronu przez aromatazę lub dehydrogenazę 17β-hydroksysteroidową, odpowiednio. Całkowity wskaźnik produkcji estradiolu u mężczyzny szacuje się na 35-45 μg (0,130-0,165 μmol) dziennie, z czego około 20% jest bezpośrednio produkowane przez jądra. Około 60% krążącego estradiolu pochodzi z bezpośredniej sekrecji jąder lub z konwersji androgenów jądrowych. Pozostała frakcja pochodzi z obwodowej konwersji androgenów nadnerczowych. Średnie stężenie estradiolu w osoczu u mężczyzn wynosi tylko około 1/200 średniego stężenia testosteronu w osoczu i jest porównywalne z poziomem estradiolu u kobiet we wczesnej fazie folikularnej cyklu miesiączkowego.
Fenotyp niedoboru i nadmiaru aromatazy
Do tej pory opisano ośmiu mężczyzn z niedoborem aromatazy: siedmiu dorosłych i jednego noworodka. Poziom estradiolu u tych mężczyzn był bardzo niski. Wszyscy dorośli mężczyźni z niedoborem aromatazy wykazywali wyjątkowo niską masę kostną i niewykształcone nasady kości, co prowadziło do liniowego wzrostu w wieku dojrzałym i ponadprzeciętnej długości ciała. Wielkość jąder u tych mężczyzn wahała się od mikro- do makroorchidyzmu, a poziom testosteronu w osoczu zmieniał się w przybliżeniu zgodnie z wielkością jąder. Poziom hormonu luteinizującego (LH) był prawidłowy lub podwyższony. Czterech mężczyzn było niepłodnych, u jednego młodszego płodność nie została opisana. Dwóch mężczyzn z niedoborem aromatazy miało brata, który również cierpiał na niepłodność pomimo prawidłowego genotypu aromatazy, co sugeruje istnienie drugiego, niezwiązanego z chorobą schorzenia. Po leczeniu estradiolem u większości z tych pacjentów doszło do zamknięcia nasad, zwiększenia BMD i poprawy zaburzeń profilu lipidowego.
Z drugiej strony opisano kilka, głównie rodzinnych przypadków nadmiaru aromatazy. Na obraz kliniczny składają się ginekomastia, przyspieszony wzrost i przedwczesne dojrzewanie kości spowodowane nadmierną obwodową syntezą estrogenów. Stratakis i wsp. opisali rodzinę z zespołem nadmiaru aromatazy, w której zespół ten okazał się być spowodowany niewłaściwie wysoką ekspresją alternatywnego pierwszego eksonu. Shozu i wsp. opisali ojca i jego syna oraz jednego niespokrewnionego pacjenta z zespołem nadmiaru aromatazy spowodowanym rearanżacją chromosomalną, w wyniku której gen aromatazy znalazł się w sąsiedztwie kryptycznych promotorów. W rezultacie niewłaściwa ilość aromatazy ulegała ekspresji w tkance tłuszczowej osób dotkniętych chorobą.
Te opisy przypadków ilustrują istotny wpływ estrogenów na zdrowie mężczyzn i określają możliwe wskazania i zagrożenia związane z leczeniem inhibitorami aromatazy u mężczyzn. Inhibitory aromatazy mogą być stosowane w leczeniu lub zapobieganiu ginekomastii. Mogą być one stosowane w celu zwiększenia wydzielania gonadotropin, a tym samym pobudzenia czynności komórek Leydiga i Sertoliego. Inhibitory aromatazy mogą być stosowane w celu zapobiegania lub opóźnienia zamknięcia epiphysial i tym samym zwiększenia wzrostu dorosłych. Główną obawą związaną z hamowaniem aromatazy jest możliwy szkodliwy wpływ na mineralizację kości.
Inhibitory aromatazy
Inhibitory aromatazy są klasyfikowane jako steroidowe lub niesteroidowe, albo jako pierwsza, druga lub trzecia generacja. Inhibitory steroidowe, takie jak formestan i eksemestan, hamują aktywność aromatazy poprzez naśladowanie substratu – androstenedionu. Niesteroidowe inhibitory enzymu, takie jak anastrozol i letrozol, hamują aktywność enzymu poprzez wiązanie się z żelazem hemowym enzymu. Inhibitory aromatazy pierwszej generacji, takie jak aminoglutetymid, są stosunkowo słabe i niespecyficzne; mogą również blokować inne enzymy steroidogenne, co powoduje konieczność suplementacji steroidów nadnerczowych. Inhibitory trzeciej generacji, takie jak letrozol i anastrozol, są silne i nie hamują enzymów pokrewnych. Są one dobrze tolerowane i poza wpływem na metabolizm estrogenów ich stosowanie nie wydaje się być związane z istotnymi działaniami niepożądanymi u kobiet po menopauzie. Mimo, że inhibicja aromatazy przez anastrozol i letrozol jest bliska 100%, podawanie tych inhibitorów mężczyznom nie powoduje całkowitej supresji stężenia estradiolu w osoczu. U mężczyzn inhibitory aromatazy trzeciej generacji zmniejszają średni stosunek estradiolu do testosteronu w osoczu o 77%. Wynik ten jest prawdopodobnie związany z wysokim stężeniem testosteronu w osoczu, który jest głównym prekursorem syntezy estradiolu u dorosłych mężczyzn. Ponieważ hamowanie aromatazy jest zależne od dawki, sugerowano, że aromataza jest słabiej hamowana w jądrze w porównaniu z tkanką tłuszczową i mięśniową, co tłumaczy niepełną skuteczność hamowania aromatazy u mężczyzn. Aktywność aromatazy jest wysoka w jądrach, a stosunek molowy testosteronu do letrozolu jest znacznie wyższy w jądrach w porównaniu z tkanką tłuszczową i mięśniową. Kiedy synteza testosteronu i estradiolu w jądrach jest zahamowana i testosteron jest podawany egzogennie w połączeniu z letrozolem, jednakże stosunek estradiol/testosteron jest zahamowany o 81%, co tylko nieznacznie różni się od zahamowania tego stosunku u nieuszkodzonych mężczyzn po leczeniu letrozolem. Ta niepełna supresja może być uważana za korzystną, ponieważ zapobiega nadmiernemu zmniejszeniu stężenia estrogenów u mężczyzn i możliwym związanym z tym działaniom niepożądanym. U kobiet po menopauzie z rakiem piersi długotrwałe stosowanie silnych inhibitorów aromatazy zmniejsza stężenie krążącego estradiolu o 88% i wiąże się z niekorzystnym wpływem na kości. Ze względu na znacznie wyższe stężenie estrogenów u leczonych mężczyzn pozostaje do ustalenia, czy dotyczy to również mężczyzn.
Wpływ inhibicji aromatazy na uwalnianie hormonu luteinizującego i produkcję testosteronu
Na podstawie dowodów doświadczalnych i obserwacji klinicznych wiadomo, że estradiol wywiera silny wpływ na uwalnianie gonadotropin u mężczyzn. Modulacja stężenia estradiolu w osoczu w zakresie fizjologicznym dla mężczyzn wiąże się z silnym wpływem na stężenie LH w osoczu poprzez działanie na poziomie przysadki mózgowej. Obniżenie poziomu estradiolu, poprzez podanie inhibitora aromatazy, wiąże się ze wzrostem poziomu LH, hormonu folikulotropowego (FSH) i testosteronu. Inhibitory aromatazy zostały zatem zasugerowane jako narzędzie do zwiększenia poziomu testosteronu u mężczyzn z niskim poziomem testosteronu. Ze względu na sposób działania inhibitorów aromatazy ich stosowanie jest ograniczone do mężczyzn z zachowaną przynajmniej resztkową funkcją osi podwzgórze-przysadka-gonada. Dlatego inhibitory aromatazy są testowane u starszych mężczyzn cierpiących na tzw. późny hipogonadyzm lub częściowy niedobór androgenów. Starzenie się mężczyzn wiąże się ze stopniowym obniżaniem się stężenia testosteronu całkowitego i wolnego w wyniku łącznego zaburzenia czynności jąder i podwzgórza. Spadek stężenia testosteronu został włączony do patogenezy kruchości fizycznej u starszych mężczyzn. Dlatego też leczenie androgenami jest zalecane dla starszych mężczyzn z oznakami i objawami niedoboru androgenów i jednoznacznie niskim poziomem testosteronu w osoczu. Inhibitory aromatazy mogą być atrakcyjną alternatywą dla tradycyjnej substytucji testosteronem u starszych mężczyzn, ponieważ związki te mogą być podawane doustnie raz dziennie i mogą powodować fizjologiczne 24-godzinne profile testosteronu. Dodatkowo, niewłaściwe użycie inhibitorów aromatazy jest mało prawdopodobne, ponieważ poziom testosteronu nie będzie stymulowany do ogromnie ponadfizjologicznych poziomów. Małe, kontrolowane badanie wykazało, że anastrozol w dawce 1 mg dziennie przez 12 tygodni spowoduje podwojenie średniego poziomu biodostępnego testosteronu u starszych mężczyzn. W nowszym badaniu wykazano również umiarkowany, ale istotny wpływ inhibicji aromatazy na poziom estradiolu i testosteronu u starszych mężczyzn. Leczenie atamestanem w dawce 100 mg raz dziennie spowodowało wzrost całkowitego poziomu testosteronu o 40% po 36 tygodniach. Nie zaobserwowano jednak korzystnego wpływu na siłę mięśni, skład ciała czy ocenę jakości życia. Podobny wzrost poziomu testosteronu przy braku wpływu na skład ciała i siłę odnotowano w badaniu, w którym starsi mężczyźni z granicznie niskim poziomem testosteronu w surowicy byli leczeni anastrozolem przez 1 rok. Istnieje kilka możliwych wyjaśnień braku wyraźnego efektu leczenia. Po pierwsze, liczba badanych osób była stosunkowo niewielka. Ponadto, średnie wyjściowe poziomy testosteronu w leczonych grupach były w, lub tylko nieznacznie poniżej, normalnego zakresu dla młodych dorosłych mężczyzn, a względny wzrost poziomu testosteronu mógł być zbyt mały. Zasugerowano, że mężczyźni z najniższym wyjściowym poziomem testosteronu odnoszą największe korzyści z substytucji testosteronem. Wreszcie, obniżony poziom estradiolu mógł mieć wpływ na oczekiwany wzrost beztłuszczowej masy ciała. Obserwacje te zarysowują poważne ograniczenie stosowania inhibitorów aromatazy u starszych mężczyzn; efekt stymulujący poziom testosteronu może być zbyt słaby, zwłaszcza u mężczyzn z najniższym wyjściowym poziomem testosteronu, którzy potencjalnie odnieśliby największe korzyści.
Efekty inhibicji aromatazy u otyłych mężczyzn
Obwodowa aromatyzacja androgenów jest nasilona u osób z podwyższonym wskaźnikiem masy ciała. Masywnie otyli mężczyźni wykazują znacznie zwiększone stężenie estradiolu w osoczu i niskie stężenie testosteronu. W trzech małych badaniach, letrozol lub testolakton podawano chorobliwie otyłym mężczyznom w celu poprawy ich poziomu testosteronu . Leczenie spowodowało normalizację poziomu testosteronu u wszystkich badanych, z jednoczesnym tłumieniem pierwotnie zwiększonego poziomu estradiolu. Ta normalizacja stosunku estradiol/testosteron może być korzystna ze względu na tłumiące działanie testosteronu na ekspresję receptora estrogenowego β, który sam w sobie, w obecności wysokich poziomów estradiolu, może tłumić ekspresję GLUT-4, prowadząc do niewrażliwości na insulinę. Opisano przypadek chorobliwie otyłego, bezpłodnego mężczyzny, u którego po podobnym leczeniu anastrozolem stwierdzono normalizację osi przysadka-testis, spermatogenezy i płodności. Jednak poziom testosteronu poprawi się również po utracie masy ciała, co jest interwencją z wyboru dla otyłych mężczyzn z lub bez niskiego poziomu testosteronu.
Wpływ inhibicji aromatazy na uwalnianie hormonu folikulotropowego i spermatogenezę
Chociaż uwalnianie FSH jest głównie pod kontrolą inhibiny, krążący estradiol ma istotny wpływ na poziom FSH u mężczyzn. Inhibicja aromatazy powoduje trzykrotny wzrost poziomu FSH u eugonadalnych mężczyzn i może potencjalnie stymulować produkcję plemników. Wcześniejsze badania z zastosowaniem tamoksyfenu lub klomifenu w celu zwiększenia stężenia FSH nie wykazały jednoznacznych dowodów na skuteczność tego podejścia. Niekontrolowane badania z zastosowaniem anastrozolu, testolaktonu lub letrozolu wykazały pewne dowody na pozytywny wpływ na stężenie i ruchliwość plemników. Jednak jedno badanie z podwójnie ślepą próbą z zastosowaniem testolaktonu nie wykazało znaczącej poprawy jakości nasienia u mężczyzn z oligospermią. Ostatnio badanie, w którym anastrozol został dodany do leczenia tamoksyfenem u mężczyzn z idiopatyczną oligoasthenoteratozoospermią i zmniejszonym stosunkiem testosteronu do estradiolu po leczeniu samym tamoksyfenem, wykazało zwiększony wskaźnik ciąż w porównaniu z grupą bez dodatku inhibitora aromatazy. Wreszcie, opisano, że wstępne leczenie inhibitorami aromatazy prowadziło do pozytywnych wyników ekstrakcji nasienia z jąder u pacjentów z zespołem Klinefeltera z niskim wstępnym stężeniem testosteronu: mężczyźni, z których jąder pobrano plemniki, wykazywali wyższe stężenia testosteronu po leczeniu i stosunek testosteronu do estradiolu w porównaniu z mężczyznami, u których nie udało się uzyskać plemników, podczas gdy wstępne stężenia testosteronu, LH i FSH nie przewidywały wyniku leczenia.
Wpływ inhibicji aromatazy na metabolizm kostny i zamykanie się nasady kości
Estrogeny są niezbędne dla dojrzewania nasady kości u chłopców. Inhibitory aromatazy mogą być zatem stosowane w celu obniżenia stężenia estradiolu, a tym samym spowolnienia dojrzewania nabłonka. Takie podejście okazało się skuteczne w rzadkich przypadkach, takich jak zespół nadmiaru aromatazy i wysoki poziom estrogenów spowodowany guzami komórek Sertoliego u chłopców z zespołem Peutza-Jeghersa. U chłopców z rodzinnym męskim przedwczesnym dojrzewaniem płciowym spowodowanym aktywującymi mutacjami receptora LH, znanym również jako testotoksykoza, leczenie antyandrogenem w połączeniu z inhibitorem aromatazy, aby zapobiec wpływowi na kości, jest leczeniem z wyboru. We wcześniejszym badaniu skuteczne okazało się połączenie spironolaktonu i testolaktonu, natomiast w późniejszych badaniach stosowano połączenie bikalutamidu i anastrozolu .
Inhibicja aromatazy była również badana u chłopców z idiopatyczną niskorosłością. Chłopcy w średnim wieku 11 lat na początku badania byli leczeni letrozolem w dawce 2,5 mg raz dziennie lub placebo przez 2 lata. Leczenie letrozolem wiązało się z wyższym stężeniem gonadotropin i testosteronu w osoczu u chłopców, którzy w trakcie badania wchodzili w okres dojrzewania. Pomimo tego, stężenie estradiolu w osoczu było w większości przypadków niższe w grupie leczonej letrozolem. Obie grupy charakteryzowały się podobną szybkością wzrastania, ale wiek kostny postępował istotnie wolniej w grupie leczonej letrozolem, co spowodowało przyrost przewidywanego wzrostu dorosłego o 5,9 cm. Fakt, że prędkość wzrostu nie uległa zmianie jest godny uwagi w świetle obserwacji, że u dorosłych mężczyzn leczonych kombinacją testosteronu i anastrozolu odpowiedzi na sekretagogi GH były mniejsze niż u mężczyzn leczonych kombinacją testosteronu i placebo; stężenia GH i IGF-1 były dodatnio skorelowane z poziomem estradiolu. Również u chłopców leczonych letrozolem, u których leczenie rozpoczęto na początku okresu dojrzewania, stężenia IGF-I były niższe niż w grupie kontrolnej otrzymującej placebo. Zgodnie z oczekiwaniami, GH-deficient chłopców leczonych GH i anastrozolu wykazały większy wzrost wysokości niż ich GH tylko leczonych kontroli .
Chłopcy z konstytucyjnym opóźnieniem dojrzewania są zazwyczaj małe dla ich wieku i ostatecznej wysokości dorosłych jest często w low-normal zakresu. Chłopcy ci mogą być leczeni androgenami w celu indukcji dojrzewania płciowego. Chociaż testosteron indukuje szybkość wzrostu, estrogeny aromatyzowane z testosteronu przyspieszają dojrzewanie epifizjologiczne i z tego powodu jeszcze bardziej zmniejszają wysokość dorosłego człowieka. Dlatego u chłopców z konstytucjonalnym opóźnieniem dojrzewania płciowego testowano połączenie testosteronu i letrozolu. To leczenie skojarzone skutecznie zwiększyło prędkość wzrostu, ale dojrzewanie epifizjologiczne było wolniejsze w grupie leczonej letrozolem, co doprowadziło do znacznego zwiększenia przewidywanego wzrostu dorosłego
Wpływ inhibicji aromatazy na męską pierś
Inhibitory aromatazy są powszechnie przepisywane w przypadku hormonalnie reagującego raka piersi u kobiet po menopauzie. Powszechnie wiadomo, że inhibicja aromatazy powoduje drastyczne zmniejszenie stężenia estrogenów w guzie. Ponieważ ginekomastia u mężczyzn przypuszczalnie wynika z braku równowagi pomiędzy działaniem androgenów i estrogenów, inhibicja aromatazy była testowana jako leczenie ginekomastii u chłopców. Leczenie anastrozolem codziennie przez 6 miesięcy nie przyniosło jednak znaczącej poprawy w porównaniu z placebo. Jest to zgodne z danymi podsumowanymi w ostatnim przeglądzie, opisującym podobne odpowiedzi na placebo, tamoksyfen i anastrozol w wielu badaniach obserwacyjnych. Anastrozol był również badany w grupie pacjentów z rakiem prostaty leczonych bikalutamidem, antagonistą androgenów. Dawka 1 mg na dobę okazała się być łagodnie skuteczna w zapobieganiu pojawienia się ginekomastii. Tamoksyfen był jednak znacznie skuteczniejszy w zapobieganiu ginekomastii u tych mężczyzn. Ze względu na te rozczarowujące wyniki, inhibitory aromatazy nie są zalecane jako lek pierwszego rzutu w leczeniu ginekomastii u mężczyzn.
Dane dotyczące leczenia męskich guzów sutka inhibitorami aromatazy są skąpe i wskazują, że ten sposób leczenia jest mało prawdopodobne, aby być skuteczne ze względu na niepożądany efekt zwiększonego poziomu testosteronu, co uniemożliwia osiągnięcie niskich poziomów estradiolu uzyskanych u kobiet po menopauzie po tym leczeniu. Połączenie z analogiem GnRH w celu zapobieżenia temu wzrostowi również nie przyniosło korzystnych rezultatów .
Bezpieczeństwo i obawy związane z inhibitorami aromatazy u mężczyzn
Dużo doświadczeń z inhibitorami aromatazy trzeciej generacji u kobiet po menopauzie nie ujawniło istotnych działań niepożądanych związanych z ich stosowaniem. Długotrwałe stosowanie u kobiet po menopauzie jest związane z umiarkowanym zwiększeniem resorpcji kości i umiarkowanym zmniejszeniem BMD w porównaniu z placebo. Jak wskazano powyżej, niska BMD jest charakterystycznym objawem niedoboru aromatazy, ale również u normalnych mężczyzn większość badań przekrojowych wykazała, że biodostępny lub całkowity poziom estradiolu jest związany z BMD. Podstawowym problemem związanym z inhibicją aromatazy u mężczyzn jest zatem jej negatywny wpływ na metabolizm kości. W większości badań z zastosowaniem inhibitorów aromatazy u mężczyzn poziom estradiolu zmniejszał się jedynie umiarkowanie. Dodatkowo, supresja stężenia estradiolu w osoczu u mężczyzn wiąże się ze wzrostem stężenia gonadotropin, które stymulują produkcję testosteronu, głównego prekursora syntezy estradiolu. Khosla i wsp. zaproponowali wartość progową dla biodostępnego estradiolu wynoszącą 30 pM, poniżej której BMD okazało się być silnie i negatywnie związane ze stężeniem biodostępnego estradiolu w osoczu u mężczyzn. Wartości progowe powinny być interpretowane z dużą ostrożnością, ponieważ zależą one w dużym stopniu od metod stosowanych do pomiaru całkowitego lub biodostępnego estradiolu. Autorzy ci użyli metody strącania siarczanem amonu do pomiaru poziomu biodostępnego estradiolu, podczas gdy gdyby obliczyli poziom biodostępnego estradiolu za pomocą popularnego równania Sodergarda, proponowany przez nich próg mógłby wynosić aż 75 pM. W warunkach eksperymentalnych, selektywne odstawienie estradiolu u mężczyzn wiązało się ze wzrostem markerów resorpcji kości. W dotychczas opublikowanych badaniach inhibicja aromatazy u mężczyzn nie wydaje się być związana z niekorzystnym wpływem na kości w wielu badaniach, ale w nowszym badaniu zaobserwowano zmniejszenie BMD kręgosłupa po roku leczenia starszych mężczyzn anastrozolem. Ponadto w jednym krótkoterminowym badaniu nie wykazano niekorzystnego wpływu inhibicji aromatazy u starszych mężczyzn na markery sercowo-naczyniowe. Nie jest jednak jasne, czy wniosek ten dotyczy również chłopców: u chłopców leczonych z powodu opóźnionego początku dojrzewania płciowego obserwowano deformacje kręgów. Ponadto, hiperandrogenizm wywołany leczeniem inhibitorami aromatazy może skutkować zmniejszeniem stężenia HDL-cholesterolu i zwiększeniem stężenia hemoglobiny, co wskazuje na potrzebę obserwacji w trakcie leczenia. Ta sama grupa badaczy stwierdziła, że w grupie chłopców w wieku przedpokwitaniowym nie stwierdzono wpływu letrozolu na zdolności poznawcze. W grupie starszych mężczyzn, którzy otrzymywali egzogenny enentrat testosteronu, dodanie anastrozolu do wstrzykiwanego androgenu zapobiegało wywołanej przez androgen poprawie pamięci werbalnej, ale nie miało wpływu na pamięć specjalną .
.