Fizjologiczne funkcje glukokortykoidów w stresie i ich związek z działaniami farmakologicznymi

Prawie każdy rodzaj zagrożenia homeostazy lub stresu spowoduje wzrost poziomu glukokortykoidów w osoczu. Podwyższonym poziomom tradycyjnie przypisuje się fizjologiczną funkcję wzmacniania odporności organizmu na stres, co jest rolą dobrze rozpoznaną w terapii glukokortykoidami. W jaki sposób znane fizjologiczne i farmakologiczne efekty glikokortykoidów mogą realizować tę funkcję, pozostaje jednak zagadką. Uogólnienie, które zaczyna się pojawiać, jest takie, że wiele z tych efektów może być wtórne do modulacji przez glukokortykoidy działań licznych mediatorów międzykomórkowych, w tym ustalonych hormonów, prostaglandyn i innych metabolitów kwasu arachidonowego, niektórych wydzielanych neutralnych proteinaz, limfokin i różnych bioaktywnych peptydów. Mediatory te uczestniczą w mechanizmach fizjologicznych – endokrynnych, nerkowych, immunologicznych, nerwowych, itd. – które stanowią pierwszą linię obrony przed takimi wyzwaniami dla homeostazy, jak krwotok, zaburzenia metaboliczne, infekcje, lęk i inne. W przeciwieństwie do tradycyjnego poglądu, że glikokortykoidy wzmacniają te mechanizmy obronne, staje się jednak coraz bardziej jasne, że glikokortykoidy w stężeniach umiarkowanych do wysokich generalnie je tłumią. Ten paradoks, który pojawił się po raz pierwszy, gdy odkryto, że glikokortykoidy są środkami przeciwzapalnymi, pozostaje główną przeszkodą na drodze do ujednolicenia obrazu funkcji glikokortykoidów. Proponujemy, że wywołany stresem wzrost poziomu glikokortykoidów chroni nie przed samym źródłem stresu, ale raczej przed normalnymi reakcjami organizmu na stres, zapobiegając tym reakcjom przed przekroczeniem i zagrożeniem dla homeostazy. Ta hipoteza, której zalążki można znaleźć w wielu dyskusjach na temat poszczególnych efektów glikokortykoidów, natychmiast wyjaśnia paradoks zauważony powyżej. Co więcej, dostarcza ona fizjologii glukokortykoidów ujednoliconych ram koncepcyjnych, które mogą pomieścić tak pozornie niepowiązane efekty fizjologiczne i farmakologiczne, jak te dotyczące metabolizmu węglowodanów, procesów zapalnych, wstrząsu i równowagi wodnej. Prowadzi nas to również do sugestii, że niektóre z enzymów szybko indukowanych przez glukokortykoidy, takie jak syntetyzator glutaminy, detoksykują mediatory uwalniane podczas wywołanej stresem aktywacji pierwotnych mechanizmów obronnych. Te mediatory same prowadziłyby do uszkodzenia tkanek, gdyby pozostały bez kontroli.