5.1 Zdarzenia zakrzepowe układu sercowo-naczyniowego
W badaniach klinicznych kilku selektywnych i nieselektywnych leków z grupy NLPZ COX-2, trwających do trzech lat, wykazano zwiększone ryzyko poważnych zdarzeń zakrzepowych układu sercowo-naczyniowego (CV), w tym zawału mięśnia sercowego (MI) i udaru, które mogą być śmiertelne. Na podstawie dostępnych danych nie jest jasne, czy ryzyko zdarzeń zakrzepowych w układzie krążenia jest podobne dla wszystkich NLPZ. Względny wzrost liczby poważnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w obrębie układu krążenia w porównaniu z wartością wyjściową, wynikający ze stosowania NLPZ, wydaje się być podobny u osób ze znaną chorobą układu krążenia lub bez czynników ryzyka tej choroby. Jednak pacjenci ze znaną chorobą układu krążenia lub czynnikami ryzyka mieli większą bezwzględną częstość występowania nadmiaru poważnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w układzie krążenia, ze względu na większą częstość wyjściową. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono, że to zwiększone ryzyko poważnych zdarzeń zakrzepowych w układzie krążenia rozpoczyna się już w pierwszych tygodniach leczenia. Zwiększenie ryzyka zakrzepowego CV obserwowano najbardziej konsekwentnie w przypadku stosowania większych dawek.
Aby zminimalizować potencjalne ryzyko wystąpienia niepożądanego zdarzenia CV u pacjentów leczonych NASAID, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas trwania leczenia. Lekarze i pacjenci powinni zachować czujność na rozwój takich zdarzeń, przez cały okres leczenia, nawet w przypadku braku wcześniejszych objawów ze strony układu krążenia. Pacjenci powinni być poinformowani o objawach poważnych zdarzeń CV i krokach, jakie należy podjąć w przypadku ich wystąpienia.
Nie ma spójnych dowodów na to, że jednoczesne stosowanie aspiryny zmniejsza zwiększone ryzyko poważnych zdarzeń zakrzepowych CV związanych ze stosowaniem NLPZ. Jednoczesne stosowanie aspiryny i leków z grupy NLPZ, takich jak diklofenak, zwiększa ryzyko poważnych zdarzeń żołądkowo-jelitowych (GI).
Stan po operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG)
W dwóch dużych, kontrolowanych badaniach klinicznych leków z grupy NLPZ selektywnych dla COX-2 w leczeniu bólu w ciągu pierwszych 10 do 14 dni po operacji CABG stwierdzono zwiększoną częstość występowania zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu.
Pacjenci po zawale serca
Badania obserwacyjne przeprowadzone w duńskim rejestrze narodowym wykazały, że pacjenci leczeni NLPZ w okresie po zawale serca byli narażeni na zwiększone ryzyko ponownego zawału, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności z wszystkich przyczyn, począwszy od pierwszego tygodnia leczenia. W tej samej kohorcie częstość występowania zgonów w pierwszym roku po zawale wynosiła 20 na 100 osobolat u pacjentów leczonych NLPZ w porównaniu z 12 na 100 osobolat u pacjentów nie przyjmujących NLPZ. Chociaż bezwzględna częstość zgonów zmniejszyła się nieco po pierwszym roku po zawale serca, zwiększone względne ryzyko zgonu u osób przyjmujących NLPZ utrzymywało się przez co najmniej kolejne cztery lata obserwacji.
Należy unikać stosowania roztworu do stosowania miejscowego diklofenaku sodowego u pacjentów z niedawno przebytym zawałem serca, chyba że oczekuje się, że korzyści przeważą nad ryzykiem nawrotu zdarzeń zakrzepowych w układzie krążenia. W przypadku stosowania roztworu soli sodowej diklofenaku do stosowania miejscowego u pacjentów z niedawno przebytym zawałem serca, należy monitorować pacjentów pod kątem objawów niedokrwienia serca.
5.2 Krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie i perforacja
Leki z grupy NLPZ, w tym diklofenak, powodują poważne działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, w tym krwawienie z powodu zapalenia, owrzodzenie i perforację przełyku, żołądka, jelita cienkiego lub grubego, które mogą być śmiertelne. Te poważne zdarzenia niepożądane mogą wystąpić w dowolnym momencie, z lub bez objawów ostrzegawczych, u pacjentów leczonych lekami z grupy NLPZ. Tylko jeden na pięciu pacjentów, u których wystąpi poważne zdarzenie niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego podczas leczenia NLPZ, ma objawy. Owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, poważne krwawienie lub perforacja spowodowane przez NLPZ wystąpiły u około 1% pacjentów leczonych przez 3 do 6 miesięcy i u około 2% do 4% pacjentów leczonych przez rok. Jednak nawet krótkotrwała terapia NLPZ nie jest pozbawiona ryzyka.
Faktory ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia i perforacji
Pacjenci z chorobą wrzodową w wywiadzie i (lub) krwawieniem z przewodu pokarmowego, którzy stosowali NLPZ, mieli ponad 10-krotnie zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu z pacjentami bez tych czynników ryzyka. Inne czynniki zwiększające ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych NLPZ to dłuższy czas trwania terapii NLPZ, jednoczesne stosowanie doustnych kortykosteroidów, aspiryny, leków przeciwzakrzepowych lub selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), palenie tytoniu, spożywanie alkoholu, podeszły wiek i zły ogólny stan zdrowia. Większość doniesień po wprowadzeniu produktu do obrotu dotyczących śmiertelnych zdarzeń żołądkowo-jelitowych wystąpiła u pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych.
Dodatkowo pacjenci z zaawansowaną chorobą wątroby i (lub) koagulopatią są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego.
Strategie minimalizowania ryzyka żołądkowo-jelitowego u pacjentów leczonych NLPZ
Stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy okres.
Unikać jednoczesnego podawania więcej niż jednego leku z grupy NLPZ.
Unikać stosowania u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka, chyba że oczekuje się, że korzyści przewyższą zwiększone ryzyko krwawienia. U takich pacjentów, jak również u pacjentów z czynnym krwawieniem z przewodu pokarmowego, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych metod leczenia innych niż NLPZ.
W przypadku jednoczesnego stosowania aspiryny w małych dawkach w ramach profilaktyki kardiologicznej, należy uważniej monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego.
5.3 Hepatotoksyczność
W badaniach klinicznych doustnych produktów zawierających diklofenak, znaczące zwiększenie (tj. ponad 3-krotność ULN) aktywności AST (SGOT) obserwowano u około 2% z około 5 700 pacjentów w pewnym okresie podczas leczenia diklofenakiem (ALT nie była mierzona we wszystkich badaniach).
W dużym, otwartym, kontrolowanym badaniu z udziałem 3700 pacjentów leczonych doustnym diklofenakiem przez 2 do 6 miesięcy, pacjenci byli monitorowani najpierw w ciągu 8 tygodni, a 1200 pacjentów było ponownie monitorowanych w ciągu 24 tygodni. Istotne zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AST wystąpiło u około 4% z 3700 pacjentów, w tym znaczne zwiększenie (większe niż 8-krotność ULN) u około 1% z 3700 pacjentów. W tym otwartym badaniu u pacjentów otrzymujących diklofenak obserwowano większą częstość występowania granicznego (mniej niż 3-krotność ULN), umiarkowanego (3 do 8-krotności ULN) i znacznego (ponad 8-krotność ULN) podwyższenia aktywności AlAT lub AST w porównaniu z innymi lekami z grupy NLPZ. Podwyższenie aktywności aminotransferaz obserwowano częściej u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów niż u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Prawie wszystkie istotne podwyższenia aktywności aminotransferaz były wykrywane zanim u pacjentów wystąpiły objawy. Nieprawidłowe wyniki badań wystąpiły w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia diklofenakiem u 42 z 51 pacjentów we wszystkich badaniach, u których wystąpiło znaczne podwyższenie aktywności aminotransferaz.
W raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki hepatotoksyczności wywołanej lekiem w ciągu pierwszego miesiąca, a w niektórych przypadkach w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, ale mogą one wystąpić w dowolnym momencie leczenia diklofenakiem. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji wątrobowych, w tym martwicy wątroby, żółtaczki, piorunującego zapalenia wątroby z żółtaczką i bez żółtaczki oraz niewydolności wątroby. Niektóre z tych zgłoszonych przypadków zakończyły się zgonem lub przeszczepieniem wątroby.
W europejskim retrospektywnym, populacyjnym, kontrolowanym badaniu przypadków, 10 przypadków uszkodzenia wątroby wywołanego przez diklofenak, związanych z bieżącym stosowaniem w porównaniu z niestosowaniem diklofenaku, wiązało się z istotnym statystycznie 4-krotnym skorygowanym ilorazem szans uszkodzenia wątroby. W tym konkretnym badaniu, opartym na ogólnej liczbie 10 przypadków uszkodzenia wątroby związanego z diklofenakiem, skorygowany iloraz szans zwiększał się jeszcze bardziej w przypadku płci żeńskiej, dawek 150 mg lub większych oraz czasu stosowania przez ponad 90 dni.
Lekarze powinni mierzyć stężenie transaminaz na początku i okresowo u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie diklofenakiem, ponieważ ciężka hepatotoksyczność może rozwinąć się bez charakterystycznych objawów. Optymalny czas wykonywania pierwszego i kolejnych pomiarów transaminaz nie jest znany. Na podstawie danych z badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu, należy kontrolować aktywność transaminaz w ciągu 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia diklofenakiem. Jednak ciężkie reakcje wątrobowe mogą wystąpić w każdym momencie leczenia diklofenakiem. Jeśli nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych utrzymują się lub ulegają pogorszeniu, jeśli wystąpią objawy kliniczne i (lub) symptomy choroby wątroby lub jeśli wystąpią objawy ogólnoustrojowe (np, eozynofilia, wysypka, bóle brzucha, biegunka, ciemne zabarwienie moczu itp.), należy natychmiast przerwać stosowanie roztworu soli sodowej diklofenaku do stosowania miejscowego.
Należy poinformować pacjentów o ostrzegawczych oznakach i objawach hepatotoksyczności (np. nudności, zmęczenie, senność, biegunka, świąd, żółtaczka, tkliwość w prawym górnym kwadrancie oka, objawy grypopodobne). Jeśli wystąpią kliniczne oznaki i objawy choroby wątroby lub jeśli wystąpią objawy ogólnoustrojowe (np. eozynofilia, wysypka, itp.), należy natychmiast przerwać stosowanie roztworu soli sodowej diklofenaku do stosowania miejscowego i przeprowadzić ocenę kliniczną pacjenta.
W celu zminimalizowania potencjalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby u pacjentów leczonych roztworem soli sodowej diklofenaku, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy okres. Należy zachować ostrożność przepisując sól sodową diklofenaku w postaci roztworu do stosowania miejscowego z jednocześnie stosowanymi lekami, o których wiadomo, że są potencjalnie hepatotoksyczne (np. acetaminofen, antybiotyki, leki przeciwpadaczkowe).
5.4 Nadciśnienie tętnicze
Leki z grupy NLPZ, w tym diklofenak, mogą prowadzić do wystąpienia nowego nadciśnienia tętniczego lub pogorszenia istniejącego wcześniej nadciśnienia tętniczego, z których każde może przyczynić się do zwiększenia częstości występowania zdarzeń w układzie krążenia. Pacjenci przyjmujący inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), diuretyki tiazydowe lub diuretyki pętlowe mogą mieć zaburzoną odpowiedź na te terapie podczas stosowania NLPZ.
Należy ściśle monitorować ciśnienie krwi (BP) podczas rozpoczynania leczenia NLPZ i w trakcie terapii.
5.5 Niewydolność serca i obrzęki
Metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration wykazała około dwukrotny wzrost liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów leczonych selektywnymi COX-2 i nieselektywnymi NLPZ w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W badaniu duńskiego rejestru krajowego obejmującym pacjentów z niewydolnością serca stosowanie NLPZ zwiększało ryzyko zawału serca, hospitalizacji z powodu niewydolności serca i zgonu.
Dodatkowo u niektórych pacjentów leczonych lekami z grupy NLPZ obserwowano zatrzymanie płynów i obrzęki. Stosowanie diklofenaku może osłabić działanie kilku środków terapeutycznych stosowanych w leczeniu tych stanów chorobowych (np. leków moczopędnych, inhibitorów ACE lub blokerów receptora angiotensyny) .
Należy unikać stosowania roztworu soli sodowej diklofenaku do stosowania miejscowego u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, chyba że oczekuje się, że korzyści przewyższą ryzyko pogorszenia niewydolności serca. Jeśli roztwór soli sodowej diklofenaku stosowany jest u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, należy monitorować pacjentów pod kątem objawów pogarszającej się niewydolności serca.
5.6 Toksyczność nerkowa i hiperkaliemia
Toksyczność nerkowa
Długotrwałe podawanie leków z grupy NLPZ powodowało martwicę brodawek nerkowych i inne uszkodzenia nerek.
Toksyczność nerkowa była również obserwowana u pacjentów, u których prostaglandyny nerkowe pełnią rolę kompensacyjną w utrzymaniu perfuzji nerkowej. U tych pacjentów podanie NLPZ może spowodować zależne od dawki zmniejszenie tworzenia prostaglandyn, a wtórnie zmniejszenie nerkowego przepływu krwi, co może poprzedzić jawną dekompensację nerek. Największe ryzyko wystąpienia tej reakcji dotyczy pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, odwodnieniem, hipowolemią, niewydolnością serca, zaburzeniami czynności wątroby, pacjentów przyjmujących leki moczopędne i inhibitory ACE lub ARBs oraz osób w podeszłym wieku. Po przerwaniu leczenia NLPZ zazwyczaj następował powrót do stanu sprzed leczenia.
Nie ma dostępnych informacji z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania diklofenaku sodowego roztworu do stosowania miejscowego u pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek. Działanie diklofenaku sodowego roztworu miejscowego na nerki może przyspieszać postęp zaburzeń czynności nerek u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą nerek.
Przed rozpoczęciem stosowania diklofenaku sodowego roztworu miejscowego należy skorygować stan objętościowy u pacjentów odwodnionych lub z hipowolemią. Należy monitorować czynność nerek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, niewydolnością serca, odwodnieniem lub hipowolemią podczas stosowania roztworu soli sodowej diklofenaku. Należy unikać stosowania roztworu soli sodowej diklofenaku u pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek, chyba że oczekuje się, że korzyści przeważą nad ryzykiem pogorszenia czynności nerek. Jeśli roztwór soli sodowej diklofenaku stosowany jest u pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek, należy monitorować pacjentów pod kątem objawów pogorszenia czynności nerek.
Hiperkaliemia
Zgłaszano zwiększenie stężenia potasu w surowicy, w tym hiperkaliemię, podczas stosowania leków z grupy NLPZ, nawet u niektórych pacjentów bez zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek działania te przypisywano stanowi hiporeninemiczno-hipoaldosteronizmu.
5.7 Reakcje anafilaktyczne
Diklofenak był związany z reakcjami anafilaktycznymi u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na diklofenak i bez znanej nadwrażliwości na diklofenak oraz u pacjentów z astmą wrażliwą na aspirynę .
Szukać pomocy doraźnej w przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej.
5.8 Zaostrzenie astmy związane z wrażliwością na aspirynę
Podsumowanie pacjentów z astmą może mieć astmę wrażliwą na aspirynę, która może obejmować przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa powikłane polipami nosa; ciężki, potencjalnie śmiertelny skurcz oskrzeli; i (lub) nietolerancję aspiryny i innych leków z grupy NLPZ. Ponieważ u takich pacjentów wrażliwych na aspirynę odnotowano reakcje krzyżowe pomiędzy aspiryną a innymi NLPZ, roztwór soli sodowej diklofenaku do stosowania miejscowego jest przeciwwskazany u pacjentów z tą postacią wrażliwości na aspirynę. W przypadku stosowania diklofenaku u pacjentów z istniejącą wcześniej astmą (bez znanej wrażliwości na aspirynę), należy monitorować pacjentów pod kątem zmian w oznakach i objawach astmy.
5.9 Poważne reakcje skórne
NSAIDs, w tym diklofenak, mogą powodować poważne skórne reakcje niepożądane, takie jak złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN), które mogą być śmiertelne. Te poważne zdarzenia mogą wystąpić bez ostrzeżenia. Należy poinformować pacjentów o oznakach i objawach poważnych reakcji skórnych oraz przerwać stosowanie roztworu do stosowania miejscowego diklofenaku sodowego przy pierwszym wystąpieniu wysypki skórnej lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Roztwór soli sodowej diklofenaku jest przeciwwskazany u pacjentów z wcześniejszymi ciężkimi reakcjami skórnymi na leki z grupy NLPZ.
Nie należy stosować roztworu soli sodowej diklofenaku do stosowania miejscowego na otwarte rany skóry, zakażenia, stany zapalne lub złuszczające zapalenie skóry, ponieważ może to wpływać na wchłanianie i tolerancję leku.
5.10 Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego płodu
Diklofenak może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego płodu. Należy unikać stosowania leków z grupy NLPZ, w tym diklofenaku sodowego roztworu do stosowania miejscowego, u kobiet w ciąży, począwszy od 30 tygodnia ciąży (trzeci trymestr).
5.11 Toksyczność hematologiczna
U pacjentów leczonych NLPZ występowała niedokrwistość. Może to być spowodowane utraconą krwią lub utratą krwi, zatrzymaniem płynów lub nie w pełni opisanym wpływem na erytropoezę. Jeśli u pacjenta leczonego roztworem do stosowania miejscowego soli sodowej diklofenaku wystąpią jakiekolwiek oznaki lub objawy niedokrwistości, należy monitorować stężenie hemoglobiny lub hematokrytu.
Leki z grupy NLPZ, w tym diklofenak, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwawień. Współistniejące schorzenia, takie jak zaburzenia krzepnięcia, jednoczesne stosowanie warfaryny, innych leków przeciwzakrzepowych, leków przeciwpłytkowych (np. aspiryny), inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać to ryzyko. Należy monitorować tych pacjentów pod kątem objawów krwawienia .
Wpływ diklofenaku na czynność płytek krwi był badany u 10 zdrowych osób, którym podawano 80 kropli cztery razy na dobę przez 7 dni. Nie stwierdzono istotnych zmian w agregacji płytek krwi po tygodniu leczenia .
5.12 Maskowanie stanu zapalnego i gorączki
Farmakologiczne działanie diklofenaku polegające na zmniejszaniu stanu zapalnego i prawdopodobnie gorączki, może zmniejszać przydatność objawów diagnostycznych w wykrywaniu zakażeń.
5.13 Monitorowanie laboratoryjne
Ponieważ poważne krwawienie z przewodu pokarmowego, hepatotoksyczność i uszkodzenie nerek mogą wystąpić bez objawów ostrzegawczych lub oznak, należy rozważyć okresowe monitorowanie pacjentów długotrwale leczonych NLPZ za pomocą morfologii i profilu chemicznego.
5.14 Ekspozycja na słońce
Należy pouczyć pacjentów, aby unikali ekspozycji na naturalne lub sztuczne światło słoneczne na leczonym kolanie (kolanach), ponieważ badania na zwierzętach wykazały, że leczenie miejscowe diklofenakiem powodowało wcześniejsze wystąpienie nowotworów skóry wywołanych promieniowaniem ultrafioletowym. Potencjalny wpływ roztworu soli sodowej diklofenaku stosowanego miejscowo na reakcję skóry na uszkodzenia wywołane promieniowaniem ultrafioletowym u ludzi nie jest znany.
5.15 Narażenie oczu
Unikać kontaktu roztworu soli sodowej diklofenaku do stosowania miejscowego z oczami i błonami śluzowymi. Należy poinformować pacjentów, że jeśli dojdzie do kontaktu z oczami, należy natychmiast przemyć oko wodą lub solą fizjologiczną i skonsultować się z lekarzem, jeśli podrażnienie utrzymuje się dłużej niż godzinę.
5.16 Doustne niesteroidowe leki przeciwzapalne
Współczesne stosowanie doustnych leków z grupy NLPZ z roztworem miejscowym diklofenaku sodowego powodowało większą częstość krwotoków z odbytu, częstsze występowanie nieprawidłowych wartości kreatyniny, mocznika i hemoglobiny. Dlatego nie należy stosować terapii skojarzonej roztworem soli sodowej diklofenaku i doustnym lekiem z grupy NLPZ, chyba że korzyść przeważa nad ryzykiem i należy przeprowadzać okresowe oceny laboratoryjne.Jednoczesne stosowanie doustnych leków z grupy NLPZ z roztworem soli sodowej diklofenaku powodowało większą częstość krwotoków z odbytu, częstsze występowanie nieprawidłowego stężenia kreatyniny, mocznika i hemoglobiny. Dlatego nie należy stosować leczenia skojarzonego roztworem soli sodowej diklofenaku i doustnymi NLPZ, chyba że korzyść przeważa nad ryzykiem, oraz przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne.