Diagnosis and Treatment of Early Invasive Cervical Cancer – FIGO stage 1A1-1B1

Table II.

IntermediateRisk Factors	HighRisk Factors
Deepstromal Inwazja głębokich naczyń krwionośnych	Przerzuty do węzłów chłonnych
Rozmiar guza docelowego	Zaangażowanie węzłów chłonnych
Przerzuty do węzłów chłonnych	Inwazja przestrzeni limfowaskularnej	Pozytywny margines resekcji guza

GOG 71 było randomizowanym badaniem klinicznym porównującym histerektomię pozapowięziową z obserwacją w przypadku dużych (>4 cm) raków w stadium IB po zastosowaniu ostatecznej radioterapii (RT). Wykazano, że guzy o dużych rozmiarach odniosły korzyści z histerektomii zewnątrzpowięziowej, a podejście łączone (RT + chirurgia) zapewniło większą kontrolę miejscową, ale nie odnotowano korzyści w zakresie przeżycia.

GOG 92 (6) badał rolę radioterapii adiuwantowej po chirurgicznym usunięciu guza. Do badania włączono chore na raka szyjki macicy w stopniu IB, u których wykonano uprzednio radykalną histerektomię z limfadenektomią miedniczą, z ujemnymi węzłami chłonnymi oraz z dwoma lub więcej z następujących objawów: głęboka inwazja zrębu, zajęcie przestrzeni chłonnej włośniczkowej lub wielkość guza większa lub równa 4 cm. W ramieniu radioterapii wykazano istotne statystycznie (46%) zmniejszenie ryzyka nawrotu (HR = 0,54, 90% CI 0,35-0,81, p=0,007) w porównaniu z ramieniem kontrolnym. Natomiast poprawa całkowitego przeżycia (overall survival, OS) dzięki radioterapii nie osiągnęła znamienności statystycznej (HR = 0,70, 90%CI = 0,45-1,05, p=0,074). Patrz rycina 1. i rycina 2.

Rycina 1.

Rys. 2.

Pomimo, że RT miednicy nadal jest standardową terapią wczesnych inwazyjnych i miejscowo zaawansowanych raków szyjki macicy, wyniki leczenia są nadal suboptymalne. W wielu badaniach GOG analizowano możliwość wzmocnienia napromieniania chemioterapią. W badaniu GOG 4 analizowano wpływ hydroksymocznika (HU) w połączeniu z RT na bardziej zaawansowane miejscowo stadia (stadium IIIB i IVA). Wykazano poprawę w zakresie przeżycia wolnego od progresji (PFS) i OS, co pozwoliło na porównanie HU z nowymi metodami leczenia. GOG 56 wykazał znaczące wyniki (p=0,006), gdy HU porównano z misonidazolem i jednoczesną RT miednicy.

GOG 26 wykazał, że cisplatyna jest lekiem z wyboru w zaawansowanych lub nawrotowych rakach szyjki macicy. Zostało to następnie rozszerzone na leczenie wczesnego inwazyjnego raka szyjki macicy. W badaniu GOG 120 zademonstrowano tolerowany schemat dawkowania cisplatyny i RT, który mógłby być zastosowany w stadium IA-IB.

Wiele badań międzygrupowych porównywało cisplatynę z 5FU lub HU z jednoczesną RT, takich jak GOG 85, 123 i 109. Jednak największy wkład do GOG miało badanie GOG 109. W badaniu tym oceniano chore na raka szyjki macicy w stopniu zaawansowania IA2, IB i IIA, które były leczone chirurgicznie z radykalną histerektomią i limfadenektomią miedniczą; u których stwierdzono dodatnie węzły chłonne miednicy, dodatnie marginesy resekcji lub zajęcie narządów miednicy. Dwa ramiona badania to sama radioterapia i radioterapia z jednoczesną chemioterapią cisplatyną.

PFS i OS wykazały znaczące wyniki w ramieniu RT+ chemioterapia (CT). Prognozowane PFS w ciągu 4 lat wynosiło 63% dla ramienia RT i 80% dla ramienia RT+CT. Prognozowane przeżycie całkowite po 4 latach wynosiło 71% w ramieniu RT i 81% w ramieniu RT+CT. Przeprowadzono badanie uzupełniające, a w analizie podgrup zbadano rolę różnych czynników prognostycznych, takich jak wielkość guza, głębokość inwazji, LVSI, stan marginesów, zajęcie narządów miednicy mniejszej i stan węzłowy. Wyniki badania wykazały, że wiek, typ histologiczny i stopień zaawansowania guza nie miały znaczenia prognostycznego w żadnej z grup leczenia, ale korzyść z zastosowania CT była podobna w obu ramionach.

Zauważono jednak, że wielkość guza i przerzuty do węzłów chłonnych były istotnymi czynnikami prognostycznymi. Korzyść z dodania CT była najbardziej widoczna, gdy guz był większy niż 2 cm (p=0,17 dla rozmiaru poniżej 2 cm, p=0,009 dla rozmiaru większego niż 2 cm). Gdy wielkość guza była większa niż 2 cm, dodanie CT skutkowało 19% poprawą 5-letniego przeżycia. Postulowano, że wielkość guza może być surogatem dla przewidywania ryzyka wystąpienia przerzutów węzłowych. Jeśli chodzi o przerzuty do węzłów chłonnych, w grupie stosującej wyłącznie RT gorzej radzili sobie chorzy, u których stwierdzono dwa lub więcej przerzutów do węzłów miednicy lub gdy guz był większy niż 2 cm. Korzyść z zastosowania CT u pacjentów z węzłami chłonnymi 2+ została wykazana poprzez szacunkową 20% poprawę 5-letniego przeżycia (p=0,006). Patrz ryc. 3., ryc. 4. i ryc. 5.

Ryc. 3.

Ryc. 4.

Figura 5.

Badanie GOG 0263 jest trwającym randomizowanym badaniem III fazy, którego celem jest zbadanie, czy poprzez dodanie cotygodniowej cisplatyny CT do RT nastąpiłaby poprawa 3-letniego czasu wolnego od nawrotu choroby u chorych na raka szyjki macicy w stadium pooperacyjnym I-IIA z czynnikami pośredniego ryzyka. Czynniki pośredniego ryzyka zostały zdefiniowane jako głęboka inwazja zrębu, duży rozmiar guza i LVSI. Uzasadnieniem dla tego badania było to, że u chorych z czynnikami pośredniego ryzyka wykazano 30% odsetek nawrotów, podobny do tego, jaki występuje u chorych z jednym czynnikiem wysokiego ryzyka. Pacjenci w tym badaniu muszą mieć negatywne węzły chłonne, zajęcie narządów miednicy mniejszej lub pozytywne marginesy resekcji. W przypadku pacjentów z dodatnią inwazją przestrzeni limfowaskularnej (LVSI), musi być obecne jedno z następujących zjawisk: głęboka 1/3 penetracji, środkowa 1/3 penetracji, kliniczny guz większy lub równy 2 cm, lub powierzchowna 1/3 penetracji, kliniczny guz większy lub równy 5 cm. Dla tych z negatywnym zaangażowaniem LVSI, guz musi obejmować środkową lub głęboką 1/3 penetracji, lub guz kliniczny musi być większy lub równy 4 cm.

Próby adiuwantowe

GOG kontynuuje badania nad efektem chemioterapii adiuwantowej w celu standaryzacji leczenia wczesnego inwazyjnego raka szyjki macicy.

GOG 0724 kontynuuje rekrutację uczestników poprzez badanie chorych na raka szyjki macicy w stadium pooperacyjnym IA2, IB lub IIA, z cechami wysokiego ryzyka (dodatnie węzły miednicy, zajęcie narządów miednicy, dodatnie węzły paraaortalne), u których całkowicie usunięto guzy (PET/CT ujemne). Pacjentki otrzymują równolegle cisplatynę i RT +/- brachyterapię lub równolegle cisplatynę i RT +/- brachyterapię, a następnie karboplatynę i paklitaksel.

Badanie to będzie oceniać dodanie systemowego leczenia adiuwantowego paklitakselem i karboplatyną po radykalnym zabiegu chirurgicznym i chemioradioterapii we wczesnym stadium; jednocześnie oceniając pacjentki z grupy wysokiego ryzyka pod kątem zmniejszenia ryzyka nawrotu oraz poprawy przeżycia wolnego od choroby i przeżycia całkowitego.

GOG 9926 jest trwającym badaniem I fazy, którego celem jest określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) i toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) adiuwantowej chemioterapii karboplatyną i paklitakselem po jednoczesnej cotygodniowej chemioterapii cisplatyną i napromienianiu w rozszerzonym polu u kobiet z nowo rozpoznanym rakiem szyjki macicy w stadium IB-IVA, z potwierdzonymi dodatnimi węzłami okołoaortalnymi w badaniu PET/CT, biopsji cienkoigłowej, biopsji pozaotrzewnowej, biopsji laparoskopowej lub limfadenektomii. Pacjentki mają otrzymać cisplatynę z jednoczesną codzienną RT, a następnie brachyterapię. Po zakończeniu chemioradioterapii pacjentki otrzymują adjuwant +karboplatynę.

GOG 9929 to kolejne trwające badanie fazy 1, które kontynuuje rekrutację kobiet w stadium IB2/IIA z dodatnimi węzłami chłonnymi okołoaortalnymi lub w stadium IIB/IIIB/IVA z dodatnimi węzłami chłonnymi miednicznymi i/lub okołoaortalnymi. Stan węzłowy potwierdzano za pomocą badania PET/CT, biopsji cienkoigłowej, biopsji pozaotrzewnowej, biopsji laparoskopowej lub limfadenektomii. Celem badania jest maksymalizacja MTD i DLT adiuwantowego ipilimumabu po jednoczesnej cotygodniowej cisplatynie i radioterapii o rozszerzonym polu działania, a następnie brachyterapii wewnątrzżylnej.

GOG 0278, ConCerv i SHAPE to trzy trwające badania oceniające mniej radykalne zabiegi chirurgiczne. GOG 0278 to badanie interwencyjne oceniające wpływ operacji nieradykalnej na funkcje pęcherza moczowego, jelit i funkcje seksualne oraz badające częstość występowania i nasilenie obrzęku limfatycznego po operacji nieradykalnej. Pacjentki z rakiem szyjki macicy w stadium 1A1 z inwazją LVSI i IA2-IB1 poddawane są histerektomii zewnątrzpowięziowej lub biopsji stożkowej z limfadenektomią miedniczą, w zależności od chęci uzyskania płodności. Pacjentki poddawane są badaniu przedoperacyjnemu i pooperacyjnemu dotyczącemu funkcji pęcherza moczowego, jelit i funkcji seksualnych. Obserwacja obejmuje 4-6 tygodni po zabiegu, co 3 miesiące przez pierwszy rok, a następnie co 6 miesięcy przez 2 lata.

Podsumowanie

Traktowanie wczesnego stadium inwazyjnego raka szyjki macicy okazało się przynosić równoważne wyniki onkologiczne. Konieczna jest dalsza ocena i dyskusja, aby pomóc pacjentkom w określeniu najlepszej opcji opieki.

W przypadku zmian w stadium IA1 można wykonać biopsję stożkową z ujemnymi marginesami lub histerektomię pozapowięziową. Zmiany w stopniu IA2 mogą być leczone za pomocą zmodyfikowanej radykalnej histerektomii i limfadenektomii miedniczej z lub bez dysekcji węzłów chłonnych okołoaortalnych. Radioterapia może być stosowana jako podstawowa metoda leczenia, jeśli pacjentki nie są odpowiednimi kandydatkami do leczenia chirurgicznego. Trachelektomia z laparoskopową lub miedniczą limfadenektomią może być wykonana, jeśli pożądane jest zachowanie płodności.

Radykalna histerektomia i limfadenektomia miednicza z dostosowaną pooperacyjną terapią adjuwantową jest zalecana dla zmian w stopniu IB1. Równoczesna chemioterapia oparta na cisplatynie, radioterapia miednicy i brachyterapia są alternatywnymi formami leczenia, które wykazały podobne wskaźniki wyleczeń w porównaniu z chirurgią.

U kobiet z rakiem szyjki macicy w stopniu IB i ujemnymi węzłami chłonnymi z cechami wysokiego ryzyka (2 cm lub więcej głębokiej inwazji zrębu, zajęcie kapilarnej przestrzeni limfatycznej lub wielkość guza >4 cm) zastosowanie radioterapii adiuwantowej po chirurgicznym usunięciu guza wykazało zmniejszenie częstości występowania wznowy miejscowej przy niewielkim lub żadnym wpływie na przeżycie całkowite.

Wykazano, że jednoczesna chemioterapia cisplatyną z radioterapią skutkuje wyższymi wskaźnikami całkowitego przeżycia u chorych na raka szyjki macicy w stopniu zaawansowania IA2, IB i IIA, u których stwierdzono dodatnie węzły chłonne miednicy, dodatnie marginesy resekcji lub zajęcie narządów miednicy po radykalnej histerektomii z limfadenektomią miednicy.

Trwające badania obejmują analizę potencjalnych korzyści wynikających z napromieniania z jednoczesną chemioterapią cisplatyną u chorych na raka szyjki macicy w stadium I-IIA po operacji, u których występują czynniki pośredniego ryzyka (głęboka inwazja zrębu, duży rozmiar guza i LVSI). Efekty adiuwantowej chemioterapii u chorych na raka szyjki macicy w stadium IA2, IB lub IIA po operacji, z cechami wysokiego ryzyka (dodatnie węzły miednicy, zajęcie narządów miednicy, dodatnie węzły okołoaortalne) są również badane w trwających badaniach klinicznych.

Wnioski

Dzięki ugruntowanym programom badań przesiewowych w Ameryce Północnej, inwazyjne raki szyjki macicy są zwykle rozpoznawane we wczesnych stadiach zaawansowania (stadium IA1-IB1) i często są odpowiednio leczone. Wydaje się jednak, że praktyka jest zróżnicowana, a ilość dowodów wysokiej jakości, na których można oprzeć decyzje lub odpowiednio doradzić pacjentkom, jest minimalna. Obecnie brakuje nam standardowego leczenia kobiet z miejscowo inwazyjnym rakiem szyjki macicy, zwłaszcza tych z wysokimi czynnikami ryzyka. Jeśli u chorych na inwazyjnego raka szyjki macicy w stopniu zaawansowania IA1 i IA2 pożądane jest zachowanie płodności w przyszłości, można wykonać zabiegi oszczędzające płodność, takie jak biopsja stożkowa lub trachelektomia z laparoskopową lub robotową limfadenektomią miednicy. Radioterapia adiuwantowa może zmniejszyć ryzyko nawrotu raka u chorych z pośrednimi czynnikami ryzyka. Z drugiej strony, jednoczesna chemioterapia cisplatyną i radioterapia skutkuje zwiększeniem przeżycia całkowitego u chorych po operacji z czynnikami wysokiego ryzyka. Dalsza wiedza z trwających badań klinicznych ma na celu osiągnięcie nie tylko najlepszego wyniku onkologicznego, ale także przy zastosowaniu najmniej inwazyjnych metod leczenia.

Jakie są dowody na konkretne zalecenia dotyczące postępowania i leczenia?

Andrae, B, Andersson, TM, Lambert, PC, Kemetli, L, Silfverdal, L. „Screening and cervical cancer cure: population based cohort study”. BMJ. vol. 344. 2012 Mar 1. pp. e900

Moyer, VA. „Screening for Cervical Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement”. Ann Intern Med. 2012 Mar 14.

Stehman, FB, Rose, PG, Greer, BE. „Innovations in the treatment of invasive cervical cancer”. Cancer. vol. 98. 2003. pp. 2052-63.

Berek, JS, Hacker, NF. „Onkologia ginekologiczna”. 2010.

Delgado, G, Bundy, BN, Fowler, WC, Stehman, FB, Sevin, B. „A prospective surgical pathological study of stage I squamous carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group Study”. Gynecol Oncol. vol. 35. 1989 Dec. pp. 314-20.

Rotman, M, Sedlis, A, Piedmonte, MR, Bundy, B, Lentz, SS. „GOG 92: A phase III randomized trial of postoperative pelvic irradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: follow-up of a gynecologic oncology group study”. Int J Radiat Oncol Biol Phys. vol. 65. 2006 May 1. pp. 169-76.

Peters, WA, Liu, PY, Barrett, RJ, Stock, RJ, Monk, BJ. „GOG 109: Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix”. Gynecol Oncol. vol. 96. 2005 Mar. pp. 721-8.

Monk, BJ, Wang, J, Im, S, Stock, RJ, Peters, WA. „Rethinking the use of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: a clinical-pathologic analysis of a Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group trial”. J Clin Oncol. vol. 18. 2000 Apr. pp. 1606-13.

„Phase III Randomized Study of Adjuvant Radiation Versus Chemoradiation Therapy in Patients With Intermediate-Risk Stage I-IIA Cervical Cancer Treated with Initial Radical Hysterectomy and Pelvic Lymphadenectomy”. Przewodniczący badania: Sang Yough Ryu. June 20, 2011.

„Randomizowane badanie III fazy dotyczące jednoczesnej chemioterapii i radioterapii miednicy z lub bez chemioterapii adiuwantowej u pacjentek wysokiego ryzyka z wczesnym stadium raka szyjki macicy po radykalnej histerektomii”. Przewodniczący badania: Anuja Jhingran.

„A Phase I Evaluation of Extended Field Radiation Therapy With Concomitant Cisplatin Chemotherapy Followed by Paclitaxel and Carboplatin Chemotherapy in Women With Cervical Carcinoma Metastatic to the Para-aortic Lymph Nodes”.

„A Phase III Trial of Adjuvant Chemotherapy Following Chemoradiation as Primary Treatment for Locally Advanced Cervical Cancer Compared to Chemoradiation Alone: The OUTBACK Trial”.

„A Phase I Trial of Sequential Ipilimumab After Chemoradiation for the Primary Treatment of Patients With Locally Advanced Cervical Cancer Stages IB2/IIA With Positive Para-aortic Lymph Nodes Only and Stage IIB/IIIB/IVA With Positive Lymph Nodes”.

„Interventional Trial, Evaluation of Physical Function and Quality of Life (QOL) Before and After Non-radical Surgical Therapy (Extra Fascial Hysterectomy or Cone Biopsy With Pelvic Lymphadenectomy) for Stage IA1 (LVSI+) and IA2-IB1 (=/<2CM) Cervical Cancer”.

„Trials – Chart”.

Abe, A. „Adjuvant chemotherapy following concurrent chemoradiotherapy for uterine cervical cancer with lymphadenopathy”. Oncol Lett. December 2011.

Omura, GA. „Progress in Gynecologic Cancer Research: The Gynecologic Oncology Group Experience”. Semin Oncol. vol. 35. 2008. pp. 507-521.

Keys, HM, Bundy, BN, Stehman, FB. „Radiation therapy with and without extrafascial hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group”. Gynecol Oncol. vol. 89. 2003. pp. 343-353.

Rogers, L, Siu, SSN, Luesley, D, Bryant, A, Dickinson, HO. „Radioterapia i chemioradioterapia po operacji z powodu wczesnego raka szyjki macicy”. Cochrane database Syst Rev. vol. 5. 2012. pp. CD007583

Okazawa, M, Mabuchi, S, Isohashi, F. „Impact of the addition of concurrent chemotherapy to pelvic radiotherapy in surgically treated stage IB1-IIB cervical cancer patients with intermediate-risk or high-risk factors: a 13-year experience”. Int J Gynecol Cancer. vol. 23. 2013. pp. 567-575.

Sedlis, A, Bundy, BN, Rotman, MZ, Lentz, SS, Muderspach, LI, Zaino, RJ. „A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study”. Gynecol Oncol. vol. 73. 1999. pp. 177-183.

Suprasert, P, Srisomboon, J, Charoenkwan, K. „Twelve years experience with radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy in early stage cervical cancer”. J Obstet Gynaecol. vol. 30. 2010. pp. 294-298.

Bansal, N, Herzog, TJ, Shaw, RE, Burke, WM, Deutsch, I, Wright, JD. „Primary therapy for early-stage cervical cancer: radical hysterectomy vs radiation”. Am J Obstet Gynecol. vol. 201. 2009. pp. 485-e9.

Querleu, D, Morrow, CP. „Classification of radical hysterectomy”. Lancet Oncol. vol. 9. 2008. pp. 297-303.

Delgado, G, Bundy, B, Zaino, R, Sevin, BU, Creasman, WT, Major, F. „Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study”. Gynecol Oncol. vol. 38. 1990. pp. 352-357.