An expert panel of nine international cancer researchers and practicing oncologists met in Boston to discuss the past, present, and future uses of antiestrogens in the treatment of breast cancer. Pierwszy artykuł z tej serii, oparty na prezentacjach z sympozjum, dotyczył optymalnego czasu stosowania tamoksyfenu (październik 1996). W tym miesiącu panel bada nienowotworowe korzyści ze stosowania tamoksyfenu, jak również potencjalne ryzyko raka endometrium. Sympozjum było sponsorowane przez Zeneca Pharmaceuticals.
BOSTON – Kiedy zrównoważy się korzyści płynące z terapii tamoksyfenem (Nolvadex) z możliwym ryzykiem wywołania raka endometrium, „korzyści płynące z tamoksyfenu na kości, lipidy, przeżycie i redukcję raka piersi daleko przewyższają ryzyko związane z rakiem endometrium”, Vasilios Assikis, MD, z Northwestern University, powiedział przy okrągłym stole dotyczącym tamoksyfenu.
Although tamoxifen jest silnym anty-estrogen, to również ma „estrogenowe kleszcza”, który produkuje pozytywne skutki na gęstość kości i poziomy lipidów, zauważyć V. Craig Jordan, PhD, DSc, przewodniczący okrągłego stołu i dyrektor Robert H. Lurie Breast Cancer Research Program w Northwestern.
Zapewnienie wsparcia dla kości
W podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próbie przeprowadzonej w połowie lat 80. z udziałem 140 kobiet po menopauzie z węzłowo ujemnym rakiem piersi, dr. Jordan i jego ówcześni koledzy z Wisconsin stwierdzili, że adiuwantowy tamoksyfen (20 mg/dobę przez 2 lata) utrzymał gęstość kości w kręgosłupie lędźwiowym (określoną metodą absorpcjometrii dwufotonowej).
Wyniki te zostały potwierdzone w 1993 roku przez badaczy australijskich, którzy również wykazali, że tamoksyfen utrzymał gęstość kości w szyjce kości udowej. „Więc to dodało do pojęcia, że kobiety, które miały skłonność do osteoporozy mogą uzyskać wsparcie dla swoich kości z terapii przeciwnowotworowej,” Dr. Jordan said.
Ostatnie 2-letnie badanie z Kopenhagi ponownie wykazało, że gęstość kości kręgosłupa lędźwiowego pozostaje stabilna u kobiet leczonych tamoksyfenem, ale zmniejsza się w kontrolach, dodał.
Korzystny wpływ tamoksyfenu na gęstość kości okazał się tak intrygujący, Dr. Jordan skomentował, że spowodował rozwój całej klasy leków mających na celu zapobieganie osteoporozie i obecnie w badaniach klinicznych.
The Lipid Story
As to tamoxifen’s effects on lipids, after reviewing nine clinical trials, Dr. Jordan and his colleagues concluded that „there is no doubt that tamoxifen has a beneficial effect on lowering cholesterol.” Ich przegląd z 1996 roku, opublikowany w czasopiśmie Cancer Journal, wykazał średni spadek o 13% ogólnego poziomu cholesterolu u kobiet leczonych tamoksyfenem, wraz z 19% spadkiem poziomu lipoprotein o małej gęstości (LDL), ale bez zmian w poziomie lipoprotein o dużej gęstości (HDL).
Te badania lipidów stanowiły podstawę dla późniejszych prób badających wpływ długotrwałej terapii tamoksyfenem na choroby układu krążenia, powiedział dr Jordan.
W randomizowanej szkockiej próbie, 5 lat terapii tamoksyfenem, rozpoczętej przy pierwszym nawrocie raka piersi, zmniejszyło o połowę wskaźnik śmiertelnych zawałów serca u kobiet po menopauzie. Tylko 10 śmiertelnych ataków serca wystąpiło u 200 pacjentek leczonych tamoksyfenem, w porównaniu z 25 śmiertelnymi przypadkami u 251 pacjentek w ramieniu obserwacyjnym – to „niezwykła różnica”, powiedział dr Jordan.
Ryzyko raka endometrium wyolbrzymione
Dr Assikis wskazał, że wiele obaw dotyczących raka endometrium i tamoksyfenu pochodzi z 1993 r. z badania case-control opartego na danych z Yale-New Haven Tumor Registry. Autorzy doszli do wniosku, że raki endometrium, które rozwijają się po terapii tamoksyfenem, częściej są nowotworami o wysokim stopniu złej prognozy.
Jednakże dokonany przez dr Assikisa przegląd wszystkich 350 przypadków raka endometrium u pacjentek leczonych tamoksyfenem, zgłoszonych w literaturze światowej, doprowadził do przeciwnego wniosku. „Literatura mówi nam, że rak endometrium, który występuje u pacjentów leczonych tamoksyfenem, jest chorobą o niskim stopniu zaawansowania,” powiedział dr Assikis.
Richard Barakat, MD, zgodził się, zauważając, że badanie Yale-New Haven Tumor Registry, z zaledwie 53 pacjentami, było bardzo małe, a tylko 15 z pacjentów otrzymało tamoksyfen. „Kilka dodatkowych nowotworów w każdej z grup mogło wpłynąć na wyniki w jedną lub drugą stronę,” powiedział.
Przegląd przeprowadzony przez dr Barakata i jego kolegów z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ujawnił, że większość nowotworów endometrium, które rozwijają się u kobiet leczonych tamoksyfenem to zmiany stopnia 1 lub 2. Co więcej, śmiertelność z powodu raka endometrium u pacjentek z rakiem piersi, które otrzymywały terapię tamoksyfenem – 15% – jest taka sama, jakiej należałoby się spodziewać w przypadku wszystkich nowotworów endometrium.
„Możemy stwierdzić dość wyraźnie, że raki endometrium związane z tamoksyfenem nie mają gorszego rokowania, nie wydają się działać bardziej agresywnie niż ogrodowe raki endometrium”, powiedział dr Barakat.
No Link to Increased Duration
Przegląd dr Assikisa nie znalazł związku między dzienną dawką tamoksyfenu lub czasem stosowania a rakiem endometrium. „W przeciwieństwie do tego, co niektórzy badacze argumentowali, nie widzimy ogromny wzrost częstotliwości w raportach raka endometrium z czasem trwania dłuższym niż 2 lata,” Dr Assikis said.
He również wskazał, że względne ryzyko kobiety do rozwoju raka endometrium podczas przyjmowania tamoksyfenu jest niska, z szacunkowych dwóch do trzech raków endometrium na 1000 woman-years użycia tamoksyfenu.
Dr. Jordan dodał, że wiele z raków endometrium zgłaszanych u pacjentów leczonych tamoksyfenem wydaje się być istniejącymi wcześniej guzami, i że niektóre ze zwiększonego ryzyka raka endometrium widzianego przy stosowaniu tamoksyfenu mogą być wynikiem „błędu wykrywalności.”
Ponieważ lekarze są bardziej świadomi zwiększonego ryzyka raka endometrium u kobiet przyjmujących tamoksyfen, powiedział, mogą być bardziej agresywni w badaniach przesiewowych i wykrywaniu tych nowotworów.
Z 16 nowotworów endometrium znalezionych w badaniu tamoksyfenu zgłoszonych w 1993 roku, powiedział, 12 wystąpiły u kobiet, które podjęły lek na mniej niż 2 lata, co sugeruje albo wcześniej istniejącej choroby lub niezwyczajnie krótki okres utajenia.
Porównanie bezwzględnej liczby przypadków raka macicy, chorób układu krążenia i raka piersi po stronie przeciwnej pomaga umieścić stosunek korzyści do ryzyka stosowania tamoksyfenu w perspektywie, skomentował Joseph Ragaz, MD, z University of British Columbia School of Medicine, Vancouver.
„Ponieważ częstość występowania raka macicy jest niska, ogólna liczba zgonów z powodu raka macicy jest również dość niska,” powiedział. „Więc nawet jeśli ta liczba została podwojona przez tamoksyfen, liczby bezwzględne będą nadal dość niskie, a zwiększone ryzyko zgonu z powodu raka macicy małe.”
Jednakże, kontynuował, „bezwzględne liczby zgonów z powodu choroby sercowo-naczyniowej i kontralateralnego raka piersi są bardzo wysokie. Tak więc nawet niewielkie zmniejszenie ryzyka śmiertelności z powodu tych schorzeń, przy zastosowaniu tamoksyfenu, może skutkować bardzo wysoką bezwzględną liczbą uratowanych istnień ludzkich.”
.