FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Mechanizm działania
ACTONEL ma powinowactwo do kryształów hydroksyapatytu w kości i działa jako środek antyresorpcyjny. Na poziomie komórkowym ACTONEL hamuje osteoklasty. Histomorfometria u szczurów, psów i świnek miniaturowych wykazała, że leczenie produktem ACTONEL zmniejsza obrót kostny (częstotliwość aktywacji, czyli szybkość, z jaką aktywowane są miejsca przebudowy kości) i resorpcję kości w miejscach przebudowy.
Farmakodynamika
Leczenie produktem ACTONEL zmniejsza zwiększony obrót kostny, który jest typowo obserwowany w osteoporozie pomenopauzalnej. W badaniach klinicznych podawanie produktu ACTONEL kobietom po menopauzie powodowało zmniejszenie biochemicznych markerów obrotu kostnego, w tym stężenia w moczu deoksypirydynoliny/kreatyniny i N-telopeptydu usieciowanego kolagenem (markery sorpcji kości) oraz stężenia w surowicy fosfatazy zasadowej specyficznej dla kości (marker tworzenia kości). W przypadku dawki 5 mg, zmniejszenie stężenia deoksypirydynoliny/kreatyniny było widoczne w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia. Zmiany markerów kościotworzenia obserwowano później niż zmiany markerów resorpcji, zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na sprzężony charakter resorpcji i kościotworzenia; zmniejszenie specyficznej dla kości fosfatazy zasadowej o około 20% było widoczne w ciągu 3 miesięcy leczenia. Markery obrotu kostnego osiągnęły nadir około 40% poniżej wartości wyjściowych w szóstym miesiącu leczenia i utrzymywały się na stałym poziomie podczas kontynuacji leczenia przez okres do 3 lat. Obrót kostny ulega zmniejszeniu już po 14 dniach, a maksymalnie w ciągu około 6 miesięcy leczenia, z osiągnięciem nowego stanu stacjonarnego, który jest bardziej zbliżony do tempa obrotu kostnego obserwowanego u kobiet przed menopauzą. W trwającym 1 rok badaniu porównującym codzienne i cotygodniowe schematy dawkowania produktu ACTONEL w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie, ACTONEL 5 mg na dobę i ACTONEL 35 mg raz w tygodniu zmniejszyły ilość usieciowanego Ntelopeptydu kolagenu w moczu odpowiednio o 60% i 61%. Ponadto fosfataza alkaliczna specyficzna dla kości w surowicy została zmniejszona o 42% i 41% odpowiednio w grupie otrzymującej ACTONEL 5 mg na dobę i ACTONEL 35 mg raz w tygodniu. Gdy kobiety po menopauzie z osteoporozą były leczone przez 1 rok produktem ACTONEL 5 mg na dobę lub ACTONEL 75 mg przez dwa kolejne dni w miesiącu, stężenie usieciowanegoN-telopeptydu kolagenu w moczu zmniejszyło się odpowiednio o 54% i 52%, a stężenie specyficznej dla kości alkalifosfatazy w surowicy zmniejszyło się odpowiednio o 36% i 35%. W trwającym 1 rok badaniu porównującym produkt ACTONEL 5 mg na dobę z produktem ACTONEL 150 mg raz na miesiąc u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną, stężenie usieciowanego N-telopeptydu kolagenu w moczu było zmniejszone odpowiednio o 52% i 49%, a stężenie swoistej dla kości fosfatazy zasadowej w surowicy było zmniejszone odpowiednio o 31% i 32%.
Osteoporosis In Men
W 2-letnim badaniu z udziałem mężczyzn z osteoporozą, leczenie produktem ACTONEL 35 mg raz w tygodniu spowodowało średni spadek od wartości wyjściowej w porównaniu z placebo o 16% (placebo 20%; ACTONEL 35 mg 37%) dla markera resorpcji kości – usieciowanego N-telopeptydu kolagenu w moczu, 45% (placebo -6%;ACTONEL 35 mg 39%) dla markera resorpcji kości – C-telopeptydu w surowicy oraz 27% (placebo -2%;ACTONEL 35 mg 25%) dla markera kościotworzenia – specyficznej dla kości fosfatazy alkalicznej w surowicy.
Osteoporoza wywołana stosowaniem glukokortykoidów
Osteoporoza wywołana stosowaniem glukokortykoidów występuje w wyniku zahamowania tworzenia kości i zwiększonej resorpcji kości, co powoduje utratę netto kości. ACTONEL zmniejsza resorpcję kości bez bezpośredniego hamowania tworzenia kości.
W dwóch jednorocznych badaniach klinicznych dotyczących leczenia i zapobiegania osteoporozie wywołanej stosowaniem glukokortykoidów, ACTONEL 5 mg zmniejszał stężenie usieciowanego N-telopeptydu kolagenu w moczu (markera resorpcji kości) oraz stężenie specyficznej dla kości fosfatazy zasadowej w surowicy (markera tworzenia kości) odpowiednio o 50% do 55% i 25% do 30% w ciągu 3 do 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.
Choroba Pageta
Choroba Pageta kości jest przewlekłym, ogniskowym zaburzeniem szkieletowym charakteryzującym się znacznie zwiększonym i zaburzonym remodelingiem kości. Po nadmiernej osteoklastycznej resorpcji kości następuje osteoblastyczne tworzenie nowych kości, co prowadzi do zastąpienia prawidłowej architektury kości przez zdezorganizowaną, powiększoną i osłabioną strukturę kostną.
U pacjentów z pageta leczonych produktem ACTONEL w dawce 30 mg na dobę przez 2 miesiące, obrót kostny u większości pacjentów powrócił do normy, o czym świadczy znaczne zmniejszenie stężenia fosfatazy alkalicznej w surowicy (markera tworzenia kości) oraz stężenia hydroksyproliny/kreatyniny i deoksypirydynoliny/kreatyniny w moczu (markerów resorpcji kości).
Farmakokinetyka
Wchłanianie
Based on simultaneous modeling of serum and urine data, peak absorption after an oral dose is achieved at approximately 1 hour (T ) and occurs throughout the upper gastrointestinal tract. Wchłonięta część dawki jest niezależna od dawki w badanym zakresie (pojedyncza dawka, od 2,5 mg do 30 mg; wielokrotna dawka, od 2,5 mg do 5 mg). Stan stacjonarny w surowicy obserwuje się w ciągu 57 dni od codziennego podawania. Średnia bezwzględna biodostępność doustna tabletki 30 mg wynosi 0,63% (90% CI: 0,54% do 0,75%) i jest porównywalna z roztworem.
Wpływ na pokarm
Zakres wchłaniania dawki 30 mg (trzy tabletki 10 mg) po podaniu 0,5 godziny przed śniadaniem jest zmniejszony o 55% w porównaniu z dawkowaniem na czczo (bez jedzenia i picia przez 10 godzin przed lub 4 godziny po podaniu). Dawkowanie na 1 godzinę przed śniadaniem zmniejsza stopień wchłaniania o 30% w porównaniu z dawkowaniem na czczo. Dawkowanie 0,5 godziny przed śniadaniem lub 2 godziny po kolacji (posiłek wieczorny) powoduje podobny stopień wchłaniania. ACTONEL jest skuteczny, gdy jest podawany co najmniej 30 minut przed śniadaniem.
Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla risedronianu wynosi 13,8 L/kg u ludzi. Wiązanie leku z plazmaproteinami u ludzi wynosi około 24%. Badania przedkliniczne na szczurach i psach, którym podawano dożylnie pojedyncze dawki risedronianu wskazują, że około 60% dawki ulega dystrybucji do kości.Pozostała część dawki jest wydalana z moczem. Po wielokrotnym podaniu doustnym u szczurów, wchłanianie risedronianu w tkankach miękkich mieściło się w zakresie od 0,001% do 0,01%.
Metabolizm
Nie ma dowodów na ogólnoustrojowy metabolizm risedronianu.
Wydalanie
U młodych, zdrowych osób około połowa wchłoniętej dawki risedronianu była wydalana z moczem w ciągu 24 godzin, a 85% dawki podanej dożylnie było odzyskiwane z moczem w ciągu 28 dni. Na podstawie jednoczesnego modelowania danych z surowicy i moczu, średni klirens nerkowy wynosił 105 mL/min (CV = 34%), a średni klirens całkowity wynosił 122 mL/min (CV = 19%), przy czym różnica ta odzwierciedlała głównie klirens pozanerkowy lub klirens spowodowany adsorpcją do kości. Klirens nerkowy nie jest zależny od stężenia i istnieje liniowa zależność między klirensem nerkowym a klirensem kreatyniny. Niewchłonięty lek jest eliminowany w postaci niezmienionej z kałem. U osteopenicznych kobiet po menopauzie końcowy wykładniczy okres półtrwania wynosił 561 godzin, średni klirens nerkowy wynosił 52 mL/min (CV = 25%), a średni klirens całkowity wynosił 73 mL/min (CV = 15%).
Specyficzne populacje
Pediatryczna
ACTONEL nie jest wskazany do stosowania u pacjentów pediatrycznych.
Płeć
Dostępność biologiczna i farmakokinetyka po podaniu doustnym są podobne u mężczyzn i kobiet.
Geriatryczny
Dostępność biologiczna i rozmieszczenie są podobne u osób w podeszłym wieku (powyżej 60 lat) i u osób młodszych. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Rasa
Nie badano różnic farmakokinetycznych wynikających z rasy.
Niedobory czynności nerek
Risedronian jest wydalany w postaci niezmienionej głównie przez nerki. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, klirens nerkowy risedronianu był zmniejszony o około 70% u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym około 30 mL/min. Produkt ACTONEL nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 mL/min) ze względu na brak doświadczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny większym lub równym 30 mL/min.
Niedobory wątroby
Nie przeprowadzono badań oceniających bezpieczeństwo stosowania i skuteczność risedronianu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Risedronian nie jest metabolizowany w preparatach wątroby szczurów, psów i ludzi. Nieznaczne ilości (mniej niż 0,1% dawki podanej dożylnie) leku są wydalane z żółcią u szczurów. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby konieczne było dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Interakcje lekowe
Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji między lekami. Risedronian nie jest metabolizowany i nie indukuje ani nie hamuje wątrobowych mikrosomalnych enzymów metabolizujących leki (cytochromu P450).
Animal Toxicology And/Or Pharmacology
Risedronian wykazywał silne działanie antyosteoklastyczne i antyresorpcyjne u szczurów i świnek poddanych owariektomii. Masa kostna i wytrzymałość biomechaniczna były zwiększone w sposób zależny od dawki przy dziennych dawkach doustnych do 4 i 25 razy większych niż zalecana dawka doustna dla ludzi wynosząca 5 mg odpowiednio dla szczurów i świnek morskich.Leczenie risedronianem utrzymało dodatnią korelację pomiędzy BMD i wytrzymałością kości i nie miało negatywnego wpływu na strukturę kości lub mineralizację. U psów w stanie nienaruszonym, risedronian wywoływał dodatni bilans kostny na poziomie jednostki przebudowy kości w dawkach doustnych od 0,5 do 1,5 razy większych od 5 mg/dobę dawki dobowej stosowanej u ludzi.
U psów leczonych dawką doustną około 5 razy większą od dawki dobowej stosowanej u ludzi, risedronian powodował opóźnienie gojenia złamania kości promieniowej. Obserwowane opóźnienie gojenia się złamań jest podobne jak w przypadku innych bisfosfonianów. Działanie to nie występowało w przypadku dawki około 0,5 razy większej od dawki dobowej stosowanej u ludzi.
Badanie Schenka na szczurach, oparte na badaniu histologicznym nasady kości u rosnących szczurów po podaniu leku, wykazało, że risedronian nie zaburzał mineralizacji kości nawet w największej badanej dawce, która była około 3500 razy większa od najmniejszej dawki antyresorpcyjnej w tym modelu (1,5 mcg/kg/dobę) i około 800 razy większa od dawki dobowej stosowanej u ludzi, wynoszącej 5 mg. Wskazuje to, że jest mało prawdopodobne, aby ACTONEL podawany w dawce terapeutycznej wywoływał osteomalację.
Krotności dawki podane powyżej są oparte na zalecanej dawce 5 mg/dobę u ludzi i znormalizowane przy użyciu powierzchni ciała (mg/m2 ).
Badania kliniczne
Treatment Of Osteoporosis In Postmenopausal Women
Skuteczność ACTONELU w dawce 5 mg na dobę w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej wykazano w 2 dużych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, które objęły łącznie prawie 4000 kobiet po menopauzie, prowadzonych według podobnych protokołów. Badanie wielonarodowe (VERT MN) (ACTONEL 5 mg, N = 408) przeprowadzono głównie w Europie i Australii; drugie badanie przeprowadzono w Ameryce Północnej (VERT NA) (ACTONEL 5 mg, N = 821). Pacjenci zostali wybrani na podstawie radiograficznych dowodów wcześniejszego złamania kręgów, a zatem mieli ustaloną chorobę.Średnia liczba złamań kręgów na pacjenta w momencie rozpoczęcia badania wynosiła 4 w VERT MN i 2,5 w VERT NA, przy szerokim zakresie wyjściowych poziomów BMD. Wszyscy pacjenci w tych badaniach otrzymywali uzupełniający wapń w dawce 1000 mg/dobę. Pacjenci z niskim poziomem 25-hydroksywitaminy D3 (około 40 nmol/l lub mniej) otrzymywali również uzupełniającą witaminę D w dawce 500 jednostek międzynarodowych/dobę.
Wpływ na złamania kręgów
Złamania wcześniej niezdeformowanych kręgów (nowe złamania) i pogorszenie wcześniej istniejących złamań kręgów były diagnozowane radiograficznie; niektóre z tych złamań były również związane z objawami (to jest złamaniami klinicznymi). Badania radiograficzne kręgosłupa wykonywano raz w roku, a prospektywnie zaplanowane analizy opierały się na czasie do pierwszego rozpoznanego złamania u pacjenta. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tych badaniach była częstość występowania nowych i pogłębiających się złamań kręgów w okresie od 0 do 3 lat. ACTONEL w dawce 5 mg na dobę znacząco zmniejszał częstość występowania nowych i nasilających się złamań kręgów oraz nowych złamań kręgów zarówno w badaniu VERT NA, jak i VERT MN we wszystkich punktach czasowych (Tabela 3).Zmniejszenie ryzyka obserwowane w podgrupie pacjentów, którzy mieli 2 lub więcej złamań kręgów w momencie rozpoczęcia badania, było podobne do obserwowanego w całej badanej populacji.
Tabela 3: The Effect of ACTONEL on the Risk of Vertebral Fractures
| Proportion of Patients with Fracture (%)a | ||||
| VERT NA | Placebo N = 678 |
ACTONEL 5 mg N = 696 |
Absolutna redukcja ryzyka (%) | Relatywna redukcja ryzyka (%) |
| Nowe i pogorszenie | ||||
| 01 Rok | 7.2 | 3.9 | 3.3 | 49 |
| 02 Rok | 12.8 | 8.0 | 4.8 | 42 |
| 03 Lata | 18.5 | 13.9 | 4.6 | 33 |
| Nowy | ||||
| 01 Rok | 6.4 | 2.4 | 4.0 | 65 |
| 02 Lata | 11.7 | 5.8 | 5.9 | 55 |
| 03 Lata | 16.3 | 11.3 | 5.0 | 41 |
| VERT MN | Placebo N = 346 |
ACTONEL 5 mg N = 344 |
Absolutne zmniejszenie ryzyka Redukcja ryzyka (%) | Relatywna redukcja ryzyka (%) |
| Nowe i pogorszenie | ||||
| 01 Rok | 15.3 | 8.2 | 7.1 | 50 |
| 02 Rok | 28.3 | 13.9 | 14.4 | 56 |
| 03 Lata | 34.0 | 21.8 | 12.2 | 46 |
| Nowy | ||||
| 01 Rok | 13.3 | 5.6 | 7.7 | 61 |
| 02 Lata | 24.7 | 11.6 | 13.1 | 59 |
| 03 Lata | 29.0 | 18.1 | 10.9 | 49 |
| aObliczono według metodologii Kaplana-Meiera. | ||||
Effect On Osteoporosis-Related Nonvertebral Fractures
W badaniach VERT MN i VERT NA zdefiniowano prospektywnie zaplanowany punkt końcowy skuteczności, obejmujący potwierdzone allradiograficznie złamania miejsc w układzie kostnym, uznanych za związane z osteoporozą.Złamania w tych miejscach określono zbiorczo jako złamania niekręgowe związane z osteoporozą.ACTONEL 5 mg na dobę znacząco zmniejszył częstość występowania złamań niekręgowych związanych z osteoporozą w ciągu 3 lat w badaniu VERT NA (8% w porównaniu z 5%; zmniejszenie ryzyka względnego o 39%) i zmniejszył częstość występowania złamań w badaniu VERT MN z 16% do 11%. Po połączeniu tych badań nastąpiła istotna redukcja z 11% do 7%, z odpowiadającą jej redukcją ryzyka względnego o 36%. Rycina 1 przedstawia wyniki ogólne, jak również wyniki w poszczególnych miejscach szkieletu dla połączonych badań.
Rysunek 1: Nonvertebal Osteoporosis -Related Fractures Cumulative Incidence Over 3 Years
Combined VERTMN and VERT NA
Effect On Bone Mineral Density
Wyniki 4 randomizowanych, Wyniki 4 randomizowanych badań kontrolowanych placebo u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną (VERT MN, VERT NA, BMD MN, BMD NA) wykazały, że ACTONEL w dawce 5 mg na dobę zwiększa BMD w kręgosłupie, biodrze i nadgarstku w porównaniu z efektami obserwowanymi w przypadku placebo. W tabeli 4 przedstawiono znaczące wzrosty BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, szyjce kości udowej, trochanterze kości udowej i kości promieniowej środkowej w tych badaniach w porównaniu z placebo. W obu badaniach VERT (VERT MN i VERT NA), ACTONEL 5 mg/dobę powodował wzrost BMD kręgosłupa lędźwiowego, który postępował przez 3 lata leczenia i był statystycznie znamienny w stosunku do wartości wyjściowej i do placebo w 6 miesiącu i we wszystkich późniejszych punktach czasowych.
Tabela 4: Mean Percent Increase in BMD from Baseline in Patients Taking ACTONEL5 mg or Placebo at Endpointa
| VERT MNb | VERT NAb | BMD MNc | BMD NAc | |||||
| Placebo N =. 323 |
5 mg N = 323 |
Placebo N = 599 |
5 mg N = 606 |
Placebo N = 161 |
5 mg N = 148 |
Placebo N = 191 |
5 mg N = 193 |
|
| Kręgosłup lędźwiowy | 1.0 | 6.6 | 0.8 | 5.0 | 0.0 | 4.0 | 0.2 | 4.8 |
| Szyjka udowa | -1.4 | 1.6 | -1.0 | 1.4 | -1.1 | 1.3 | 0.1 | 2.4 |
| Kroczek udowy | -1.9 | 3.9 | -0.5 | 3.0 | -0.6 | 2,5 | 1,3 | 4,0 |
| Promień wału środkowego | -1,5* | 0,2* | -1.2* | 0,1* | ND | ND | ||
| aWartość punktu końcowego to wartość w ostatnim punkcie czasowym badania dla wszystkich pacjentów, u których w tym czasie wykonano pomiar BMD; w przeciwnym razie stosuje się ostatnią wartość BMD po linii podstawowej przed ostatnim punktem czasowym badania. bCzas trwania badań wynosił 3 lata. cCzas trwania badań wynosił od 1,5 do 2 lat. * BMD promienia śródręcza mierzono w podgrupie ośrodków w badaniach VERT MN (placebo, N = 222; 5 mg, N = 214) i VERT NA (placebo, N = 310; 5 mg, N = 306). ND = analysis not done |
||||||||
ACTONEL 35 mg raz na tydzień (N = 485) okazał się nie gorszy niż ACTONEL 5 mg na dobę (N = 480) w trwającym 1 rok, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym badaniu kobiet po menopauzie z osteoporozą. W pierwotnej analizie skuteczności u pacjentów, którzy ukończyli badanie, średni wzrost BMD kręgosłupa lędźwiowego w ciągu 1 roku w stosunku do wartości wyjściowej wynosił 4,0% (3,7, 4,3; 95% przedział ufności) w grupie otrzymującej 5 mg na dobę (N = 391) i 3,9% (3,6, 4,3; 95% CI) w grupie otrzymującej 35 mg raz w tygodniu (N = 387), a średnia różnica między dawką 5 mg na dobę i 35 mg raz w tygodniu wynosiła 0,1% (-0,4, 0,6; 95% CI). Wyniki analizy intent-to-treat z przeniesieniem ostatniej obserwacji były zgodne z pierwotną analizą skuteczności w grupie pacjentów, którzy ukończyli leczenie. W podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniu kobiet po menopauzie z osteoporozą, leczenie produktem ACTONEL 75 mg przez dwa kolejne dni w miesiącu (N = 616) okazało się nie gorsze niż produktem ACTONEL 5 mg na dobę (N = 613). W pierwszorzędowej analizie skuteczności u pacjentów, którzy ukończyli leczenie, średni wzrost BMD kręgosłupa lędźwiowego od wartości wyjściowej w ciągu 1 roku wynosił 3,6% (3,3, 3,9; 95% CI) w grupie otrzymującej 5 mg na dobę (N = 527) i 3,4% (3,1, 3,7; 95% CI) w grupie otrzymującej 75 mg przez dwa dni w miesiącu (N = 524), przy czym różnica między grupami wynosiła 0,2% (-0,2, 0,6; 95% CI). Wyniki analizy intent-to-treat z przeniesieniem ostatniej obserwacji były zgodne z pierwotną analizą skuteczności obejmującą osoby, które ukończyły leczenie. Dwie grupy leczenia były również podobne pod względem zwiększenia BMD w innych miejscach szkieletu.
ACTONEL 150 mg raz na miesiąc (N = 650) okazał się nie gorszy niż ACTONEL 5 mg na dobę (N = 642) w trwającym 1 rok, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym badaniu kobiet po menopauzie z osteoporozą. Pierwszorzędową analizę skuteczności przeprowadzono u wszystkich randomizowanych pacjentek z wartościami BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa na poziomie linii podstawowej i po jej zakończeniu (zmodyfikowana populacja docelowa) z wykorzystaniem ostatniej obserwacji.Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa lędźwiowego w ciągu 1 roku w stosunku do wartości wyjściowych wynosiło 3,4% (3,0, 3,8; 95% CI) w grupie otrzymującej dawkę 5 mg na dobę (N = 561) i 3,5% (3,1, 3,9; 95% CI) w grupie otrzymującej dawkę 150 mg raz na miesiąc (N = 578), a średnia różnica między grupami wynosiła -0,1% (-0,5, 0,3; 95% CI). Wyniki analizy kompletności były zgodne z wynikami pierwotnej analizy skuteczności. 2 grupy leczenia były również podobne w odniesieniu do wzrostu BMD w innych lokalizacjach szkieletu.
Histologia/Histomorfometria
Biopsje kości od 110 kobiet po menopauzie uzyskano w punkcie końcowym. Pacjentki otrzymywały placebo lub codziennie ACTONEL (2,5 mg lub 5 mg) przez 2 do 3 lat. Ocena histologiczna (N = 103) nie wykazała osteomalacji, upośledzonej mineralizacji kości lub innych niekorzystnych skutków dla kości u kobiet leczonych produktem ACTONEL. Wyniki te dowodzą, że kość powstała podczas podawania produktu ACTONEL jest prawidłowej jakości. Parametr histomorfometryczny, powierzchnia mineralizująca, wskaźnik obrotu kostnego, został oceniony na podstawie próbek biopsyjnych pobranych od 21 pacjentów otrzymujących placebo i 23 pacjentów otrzymujących ACTONEL 5 mg. Powierzchnia mineralizująca zmniejszyła się umiarkowanie u pacjentów leczonych produktem ACTONEL (mediana zmiany procentowej: placebo, -21%; ACTONEL 5 mg, -74%), zgodnie ze znanym wpływem leczenia na obrót kostny.
Wpływ na wysokość
W dwóch 3-letnich badaniach dotyczących leczenia osteoporozy wysokość w pozycji stojącej była mierzona corocznie stadiometrem. Pacjenci, którzy otrzymywali produkt ACTONEL mieli statystycznie istotnie mniejszą utratę wzrostu niż pacjenci, którzy otrzymywali placebo. W badaniu VERT MN, mediana rocznej zmiany wysokości wynosiła -2,4 mm/rok w grupie placebo w porównaniu do -1,3 mm/rok w grupie otrzymującej ACTONEL 5 mg na dobę. W badaniu VERT NA, mediana rocznej zmiany wysokości ciała wynosiła -1,1 mm/rok w grupie placebo w porównaniu do -0,7 mm/rok w grupie otrzymującej ACTONEL 5 mg na dobę.
Prevention Of Osteoporosis In Postmenopausal Women
Bezpieczeństwo i skuteczność produktu ACTONEL 5 mg na dobę w zapobieganiu osteoporozie pomenopauzalnej wykazano w trwającym 2 lata, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 383 kobiet po menopauzie (przedział wiekowy 42 do 63 lat) w ciągu trzech lat od menopauzy (ACTONEL 5 mg, N = 129). Wszystkie pacjentki w tym badaniu otrzymywały dodatkowo wapń w dawce 1000 mg/dobę. Wzrost BMD zaobserwowano już po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia produktem ACTONEL. ACTONEL 5 mg dziennie spowodował znaczący średni wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, szyjce kości udowej i trochanterze w porównaniu do placebo pod koniec badania (Rycina 2). ACTONEL 5 mg na dobę był również skuteczny u pacjentów z niższą wyjściową BMD kręgosłupa lędźwiowego (ponad 1 SD poniżej średniej przedmenopauzalnej) oraz u pacjentów z prawidłową wyjściową BMD kręgosłupa lędźwiowego. Gęstość mineralna kości w dystalnym odcinku kości promieniowej zmniejszyła się po roku leczenia zarówno u kobiet otrzymujących produktACTONEL, jak i u kobiet otrzymujących placebo.
Rycina 2: Zmiana BMD w stosunku do wartości wyjściowej
2-letnie badanie profilaktyczne
Bezpieczeństwo i skuteczność produktu ACTONEL 35 mg raz w tygodniu w zapobieganiu osteoporozie pomenopauzalnej wykazano w trwającym 1 rok, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 278 pacjentek (ACTONEL 35 mg, N = 136). Wszystkie pacjentki otrzymywały 1000 mg wapnia elementarnego i 400 jednostek międzynarodowych witaminy D na dobę. Pierwszorzędową miarą skuteczności była procentowa zmiana BMD kręgosłupa lędźwiowego w stosunku do wartości wyjściowej po 1 roku leczenia z zastosowaniem LOCF (ostatnia obserwacja przeniesiona na przyszłość). ACTONEL 35 mg raz w tygodniu spowodował statystycznie istotną średnią różnicę w porównaniu z placebo w BMD kręgosłupa lędźwiowego wynoszącą +2,9% (średnia najmniejszych kwadratów dla placebo -1,05%; risedronian +1,83%).ACTONEL 35 mg raz w tygodniu wykazał również statystycznie istotną średnią różnicę w porównaniu z placebo w BMD na całej bliższej kości udowej wynoszącą +1,5% (placebo -0,53%; risedronian +1,01%), szyjce kości udowej +1,2% (placebo -1,00%; risedronian +0.22%), i trochanter +1,8% (placebo -0,74%; risedronian+1,07%).
Podawanie skojarzone z hormonalną terapią zastępczą
Wpływ połączenia produktu ACTONEL 5 mg dziennie ze skoniugowanymi estrogenami 0.625 mg na dobę (N = 263) porównano z efektami stosowania samych skoniugowanych estrogenów (N = 261) w trwającym 1 rok randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, w którym uczestniczyły kobiety w wieku od 37 do 82 lat, będące średnio 14 lat po menopauzie. Wyniki BMD dla tego badania przedstawiono w Tabeli 5.
Tabela 5 Procentowa zmiana BMD od linii podstawowej po 1 roku leczenia
| Estrogen 0.625 mg N = 261 |
ACTONEL 5 mg + Estrogen 0,625 mg N = 263 |
|
| Kręgosłup lędźwiowy | 4.6 ± 0.20 | 5.2 ± 0.23 |
| Kręgosłup Pępkowy | 1.8 ± 0.25 | 2.7 ± 0.25 |
| Kroczek kości udowej | 3.2 ± 0.28 | 3.7 ± 0.25 |
| Promień śródręcza | 0.4 ± 0.14 | 0.7 ± 0.17 |
| Distal Radius | 1.7 ± 0.24 | 1,6 ± 0,28 |
| Przedstawione wartości to średnia (±SEM) zmiana procentowa od linii podstawowej. | ||
Histologia/Histomorfometria
W punkcie końcowym uzyskano biopsje kości od 53 kobiet po menopauzie. Pacjentki otrzymywałyACTONEL 5 mg plus estrogen lub sam estrogen raz na dobę przez 1 rok. Ocena histologiczna (N = 47) wykazała, że kość pacjentek leczonych produktem ACTONEL plus estrogen miała prawidłową strukturę płytkową i prawidłową mineralizację. Parametr histomorfometryczny powierzchni mineralizującej, będący miarą obrotu kostnego, oceniano na podstawie próbek biopsyjnych pobranych od 12 pacjentek leczonych produktem ACTONEL plus estrogen i 12 leczonych samym estrogenem. Powierzchnia mineralizacyjna zmniejszyła się w obu grupach leczonych (mediana zmiany procentowej: ACTONEL plus estrogen, -79%; estrogen sam, -50%), zgodnie ze znanym wpływem tych środków na obrót kostny.
Mężczyźni z osteoporozą
Wpływ produktu ACTONEL 35 mg raz w tygodniu na BMD badano w 2-letnim, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wielonarodowym badaniu u 285 mężczyzn z osteoporozą (ACTONEL, N = 192). Średni wiek pacjentów wynosił 61 lat (zakres od 36 do 84 lat), a 95% z nich było rasy kaukaskiej. Na początku badania średni wskaźnik T-score kręgosłupa lędźwiowego wynosił -3,2, a średni wskaźnik T-score szyjki kości udowej -2,4. Wszyscy pacjenci w badaniu mieli albo, 1) BMD T-score mniejszy lub równy -2 na szyjce kości udowej i mniejszy lub równy -1 na kręgosłupie lędźwiowym, albo 2) BMD T-score mniejszy lub równy -1 na szyjce kości udowej i mniejszy lub równy -2,5 na kręgosłupie lędźwiowym. Wszyscy pacjenci byli suplementowani wapniem w dawce 1000 mg/dobę i witaminą D w dawce 400-500 jednostek międzynarodowych/dobę. ACTONEL 35 mg raz w tygodniu spowodował znaczący średni wzrost BMD w kręgosłupie lędźwiowym, szyjce kości udowej, trochanterze i całkowitej kości biodrowej w porównaniu z placebo po 2 latach leczenia (różnica w leczeniu: kręgosłup lędźwiowy, 4,5%; szyjka kości udowej, 1,1%; trochanter, 2,2%; całkowita proksymalna kość biodrowa, 1,5%).
Glucocorticoid-Induced Osteoporosis
Bone Mineral Density
Dwa 1-roczne, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania u pacjentów, którzy przyjmowali więcej niż lub równe7.5 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika wykazały, że ACTONEL w dawce 5 mg na dobę był skuteczny w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy wywołanej stosowaniem glukokortykoidów u mężczyzn i kobiet rozpoczynających lub kontynuujących terapię glukokortykoidami. Nie badano skuteczności leczenia produktem ACTONEL osteoporozy wywołanej stosowaniem glukokortykoidów w okresie dłuższym niż jeden rok.
Do badania profilaktycznego włączono 228 pacjentów (ACTONEL 5 mg, N = 76) (w wieku od 18 do 85 lat), z których każdy rozpoczął leczenie glukokortykoidami (średnia dawka dobowa prednizonu 21 mg) w ciągu ostatnich 3 miesięcy (średni czas stosowania przed badaniem 1.Średnia wartość BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa była prawidłowa (średni wskaźnik T-score -0,7). Wszyscy pacjenci w tym badaniu otrzymywali uzupełniający wapń w dawce 500 mg/dobę. W trzecim miesiącu leczenia, a następnie w ciągu całego roku, w grupie placebo obserwowano spadek BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, szyjce kości udowej i trochanterze, podczas gdy w grupie otrzymującej ACTONEL 5 mg BMD utrzymywała się lub wzrastała. We wszystkich punktach czasowych (miesiące 3, 6, 9 i 12) w każdym miejscu szkieletu występowały statystycznie istotne różnice pomiędzy grupą placebo a grupą otrzymującą ACTONEL 5 mg. Różnice te zwiększały się wraz z kontynuacją leczenia. Chociaż BMD zwiększyła się w dystalnej części kości promieniowej w grupie ACTONEL 5 mg w porównaniu z grupą placebo, różnica ta nie była istotna statystycznie. Różnice pomiędzy placebo a produktem ACTONEL 5 mg po 1 roku wynosiły 3,8% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 4,1% w szyjce kości udowej i 4,6% w trzonie kości udowej, jak pokazano na rycinie 3. Wyniki w tych lokalizacjach kostnych były podobne do wyników ogólnych, gdy podgrupy mężczyzn i kobiet po menopauzie, ale nie kobiet przed menopauzą, były analizowane oddzielnie. ACTONEL był skuteczny w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, szyjce kości udowej i trochanterze niezależnie od wieku (mniej niż 65 lat vs. więcej lub równe 65 lat), płci, wcześniejszej i jednoczesnej dawki glikokortykoidów lub wyjściowej BMD. Pozytywne efekty leczenia obserwowano również u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy z powodu wielu schorzeń reumatologicznych, z których najczęstszymi były reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów skroniowych i polimialgia reumatyczna.
Badanie leczenia o podobnej konstrukcji objęło 290 pacjentów (ACTONEL 5 mg, N = 100) (w wieku od 19 do 85 lat) z ciągłym, długotrwałym (większym lub równym 6 miesięcy) stosowaniem glikokortykoidów (czas stosowania przed rozpoczęciem badania 60 miesięcy; średnia dawka dobowa prednizonu 15 mg) z powodu chorób reumatycznych, skóry i płuc. Średnia wyjściowa BMD kręgosłupa lędźwiowego była niska (1.63 SD poniżej średniej dla młodej zdrowej populacji), przy czym 28% pacjentów było o ponad 2,5 SD poniżej średniej. Wszyscy pacjenci w tym badaniu otrzymywali wapń w dawce 1000 mg/dobę i witaminę D w dawce 400 jednostek międzynarodowych/dobę.
Po roku leczenia BMD w grupie placebo nie przekraczała 1% wartości wyjściowych w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, szyjce kości udowej i trochanterze. ACTONEL 5 mg zwiększał BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (2,9%), szyjce kości udowej (1,8%) i trochanterze (2,4%). Różnice między ACTONELEM a placebo wynosiły 2,7% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 1,9% w szyjce kości udowej i 1,6% w kości ramiennej, jak pokazano na rycinie 4. Różnice te były istotne statystycznie dla kręgosłupa lędźwiowego i szyjki kości udowej, ale nie dla szyjki kości udowej. ACTONEL był podobnie skuteczny w zakresie BMD kręgosłupa lędźwiowego niezależnie od wieku (mniej niż 65 lat vs. więcej lub równe 65 lat), płci i dawki glukokortykoidów przed rozpoczęciem badania. Pozytywne efekty leczenia obserwowano również u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy z powodu szerokiego zakresu schorzeń reumatologicznych, z których najczęstszymi były reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie tętnicy skroniowej i polimialgia reumatyczna.
Rycina 3: Zmiana BMD w stosunku do wartości wyjściowej u pacjentów rozpoczynających ostatnio terapię glikokortykoidami
Rycina 4: Change in BMD from Baseline Patients on Long -Term Glucocorticoid Therapy
Vertebral Fractures
W badaniu profilaktycznym pacjentów rozpoczynających leczenie glikokortykoidami, częstość występowania złamań kręgów w ciągu 1 roku zmniejszyła się z 17% w grupie placebo do 6% w grupie produktu ACTONEL. W badaniu dotyczącym leczenia pacjentów, u których kontynuowano stosowanie glikokortykoidów, częstość występowania złamań kręgów zmniejszyła się z 15% w grupie placebo do 5% w grupie ACTONEL (ryc. 5). Istotne statystycznie zmniejszenie częstości występowania złamań kręgów w analizie połączonych badań odpowiadało bezwzględnemu zmniejszeniu ryzyka o 11% i względnemu zmniejszeniu ryzyka o 70%. Wszystkie złamania kręgów rozpoznano radiograficznie; niektóre z tych złamań były również związane z objawami (tzw. złamania kliniczne).
Figure 5: Incidence of Vertebral Fractures in Patients Initiating or Continuing Glucocorticoid Therapy
Histologia/Histomorfometria
W punkcie końcowym uzyskano biopsje kości od 40 pacjentów leczonych glukokortykoidami. Pacjenci otrzymywali placebo lub codziennie ACTONEL (2,5 mg lub 5 mg) przez 1 rok. Ocena histologiczna (N = 33) wykazała, że kość utworzona podczas leczenia produktem ACTONEL miała prawidłową strukturę płytkową i normalną mineralizację, nie obserwowano żadnych nieprawidłowości kostnych ani szpikowych. Parametr histomorfometryczny powierzchni mineralizującej, miara obrotu kostnego, został oceniony na podstawie próbek biopsyjnych pobranych od 10 pacjentów leczonych produktem ACTONEL 5 mg. Powierzchnia mineralizująca zmniejszyła się u tych pacjentów o 24% (mediana zmiany procentowej). Tylko niewielka liczba pacjentów otrzymujących placebo miała próbki biopsji zarówno z linii podstawowej, jak i po zakończeniu leczenia, co uniemożliwiło dokonanie znaczącej oceny ilościowej.
Leczenie choroby Pageta
Skuteczność produktu ACTONEL wykazano w 2 badaniach klinicznych z udziałem 120 mężczyzn i 65 kobiet. W podwójnie ślepym, aktywnie kontrolowanym badaniu pacjentów z chorobą Pageta o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (poziom fosfatazy alkalicznej w surowicy co najmniej 2 razy powyżej górnej granicy normy), pacjenci byli leczeni produktem ACTONEL w dawce 30 mg na dobę przez 2 miesiące lub produktem Didronel (disodu etidronian) w dawce 400 mg na dobę przez 6 miesięcy. W dniu 180. u 77% (43/56) pacjentów leczonych produktem ACTONEL uzyskano normalizację poziomu alkalifosfatazy w surowicy, w porównaniu z 10,5% (6/57) pacjentów leczonych produktem Didronel (p mniej niż 0,001). W dniu 540, 16 miesięcy po zaprzestaniu leczenia, 53% (17/32) pacjentów leczonych produktem ACTONEL i 14% (4/29) pacjentów leczonych produktem Didronel z dostępnymi danymi pozostawało w remisji biochemicznej.
Podczas pierwszych 180 dni aktywnie kontrolowanego badania, 85% (51/60) pacjentów leczonych produktem ACTONEL wykazało większe lub równe 75% zmniejszenie od wartości wyjściowej nadmiaru fosfatazy alkalicznej w surowicy (różnica między zmierzonym poziomem a punktem środkowym zakresu normalnego) po 2 miesiącach leczenia w porównaniu z 20% (12/60) w grupie leczonej produktem Didronel po 6 miesiącach leczenia (p mniej niż 0.001).Zmiany w nadmiarze fosfatazy alkalicznej w surowicy w czasie (pokazane na rycinie 6) były znaczące po zaledwie 30 dniach leczenia, z 36% zmniejszeniem nadmiaru fosfatazy alkalicznej w surowicy w tym czasie w porównaniu z zaledwie 6% zmniejszeniem obserwowanym w przypadku leczenia produktem Didronel w tym samym punkcie czasowym (p mniej niż0.
Wykres 6: Średnia zmiana procentowa od linii podstawowej w nadmiarze fosfatazy alkalicznej w surowicy według wizyt
Reakcja na leczenie produktem ACTONEL była podobna u pacjentów z łagodną do bardzo ciężkiej chorobą Pageta. Tabela 6 przedstawia średnie procentowe zmniejszenie nadmiaru fosfatazy alkalicznej w surowicy w stosunku do wartości wyjściowej w dniu 180 u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką chorobą.
Tabela 6 Mean Percent Reduction from Baseline at Day180 in Total Serum Alkaline Phosphatase Excess byDisease Severity
| ACTONEL 30 mg | Didronel 400 mg | |||||
| Subgroup: Baseline Disease Severity (AP) | n | Baseline Serum AP (U/L)* | Mean % Reduction | n | Baseline Serum AP (U/L)* | Mean % Reduction |
| większa niż 2, mniej niż 3x ULN | 32 | 271.6 ± 5.3 | -88.1 | 22 | 277.9 ± 7.45 | -44.6 |
| większy lub równy 3, mniej niż 7x ULN | 14 | 475.3 ± 28.8 | -87.5 | 25 | 480,5 ± 26,44 | -35,0 |
| większe lub równe 7x ULN | 8 | 1336.5 ± 134.19 | -81.8 | 6 | 1331.5 ± 167.58 | -47.2 |
| *Przedstawione wartości to średnia ± SEM; ULN = górna granica normy. | ||||||
Reakcja na leczenie produktem ACTONEL była podobna u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwpagetyczną i u tych, którzy jej nie otrzymywali. W aktywnym badaniu kontrolowanym 4 pacjentów, którzy wcześniej nie reagowali na 1 lub więcej kursów terapii przeciwpłytkowej (kalcytonina, Didronel), odpowiedziało na leczenie produktem ACTONEL w dawce 30 mg na dobę (zdefiniowane przez co najmniej 30% zmianę w stosunku do wartości wyjściowej). U każdego z tych pacjentów uzyskano co najmniej90% zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowej nadmiaru fosfatazy alkalicznej w surowicy, a u 3 pacjentów uzyskano normalizację poziomu fosfatazy alkalicznej w surowicy.
Histomorfometrię kości badano u 14 pacjentów, u których wykonano biopsje kości: u 9 pacjentów wykonano biopsje ze zmian w kości pagetycznej, a u 5 pacjentów z kości niepagetycznej. Wyniki biopsji kości w kości niepagetycznej nie wykazały osteomalacji, upośledzenia przebudowy kości ani indukcji znaczącego spadku obrotu kostnego u pacjentów leczonych produktem ACTONEL.
.