Warfaryna, antagonista witaminy K, jest stosowana w celu zapobiegania zdarzeniom zakrzepowym w stanach takich jak migotanie przedsionków (AF).
Ponad 30 milionów recept na warfarynę jest wydawanych rocznie, ale pomimo powszechnego stosowania, ma ona wiele ograniczeń. Godne uwagi interakcje lek-lek obejmują antybiotyki, antykoagulanty, leki przeciwpłytkowe i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).
NSAIDs, które są stosowane ze względu na ich działanie przeciwbólowe i dostępne bez recepty, hamują płytki krwi i mogą mieć niekorzystny wpływ na przewód pokarmowy. Acetaminofen, środek przeciwbólowy powszechnie stosowany na całym świecie, jest często preferowany w stosunku do NLPZ ze względu na bardziej atrakcyjny profil działań niepożądanych. Do 18% pacjentów przyjmujących warfarynę przyjmuje również acetaminofen, ale klinicyści mogą nie dostrzegać potencjalnych interakcji pomiędzy tymi dwoma lekami.1
Raporty przypadków
Opublikowano wiele opisów przypadków pacjentów przyjmujących warfarynę, u których wystąpiły ponadaterapeutyczne INR i krwawienia po przyjęciu umiarkowanych do dużych dawek acetaminofenu przez wiele dni. Zdarzenia krwotoczne obejmowały krwawienie z dziąseł, krwiomocz, krwiak zaotrzewnowy i krwawienie z przewodu pokarmowego. Międzynarodowe współczynniki znormalizowane (INR) wynosiły w badaniach od 4,0 do 16,39, przy czym w jednym z badań zgłoszono pacjenta, u którego czas protrombinowy (PT) wynosił 96 sekund. INR unormowały się między 7 a 10 dniem po odstawieniu obu leków u 2 pacjentów, podczas gdy u pozostałych podawano świeżo mrożone osocze i/lub witaminę K w celu odwrócenia działania warfaryny. W opisach przypadków pacjenci przyjmowali od około 1 do 4 gramów acetaminofenu na dobę przez okres od 4 do 10 dni. W 2 opisach przypadków pacjentom ponownie podano acetaminofen po ustabilizowaniu się INR; w obu przypadkach INR ponownie wzrósł.1
Dane prospektywne
W 2005 roku w podwójnie ślepym, krzyżowym badaniu, do którego włączono 11 pacjentów przyjmujących stabilną dawkę warfaryny, przydzielono pacjentów do otrzymywania 1 g acetaminofenu lub placebo 4 razy na dobę przez 15 dni, z okresem przerwy między dwiema fazami. Średni maksymalny wzrost INR wynosił 1,04 w fazie otrzymywania acetaminofenu w porównaniu z 0,20 w fazie otrzymywania placebo (P = .003).2 W kontynuacji tego badania, do której włączono 9 dodatkowych pacjentów, stwierdzono średni maksymalny wzrost INR o 1,20 w fazie otrzymywania acetaminofenu w porównaniu z 0,37 w fazie otrzymywania placebo (P <0,001), a także zmniejszenie aktywności czynników II, VII, IX i X. W trakcie badania nie odnotowano żadnych zdarzeń związanych z krwawieniem.3
Najnowsze randomizowane, kontrolowane placebo badanie objęło 45 pacjentów otrzymujących stabilną dawkę warfaryny, którzy mieli otrzymywać acetaminofen w dawce 2 g/dobę, acetaminofen w dawce 3 g/dobę lub placebo w stosunku 2:2:1. Średnie maksymalne zwiększenie INR wynosiło 0,70 i 0,67 u pacjentów otrzymujących odpowiednio 2 i 3 g/dobę (P <,02 vs placebo). Co istotne, leczenie przerywano, gdy INR wzrósł do 3,5 lub wyżej.4
Metaanaliza z 2015 r. obejmowała 7 randomizowanych badań kontrolowanych z udziałem pacjentów przyjmujących antagonistów witaminy K, w tym warfarynę i fenprokumon, którzy otrzymywali od 1,3 do 4 g acetaminofenu na dobę. Średnie zwiększenie INR u pacjentów przyjmujących jednocześnie acetaminofen i warfarynę wynosiło 0,6; wystąpiło 1 zdarzenie krwawienia. Z badań wykluczono pacjentów z labilnym INR, a INR był dokładnie monitorowany przez cały czas trwania badań, co prawdopodobnie przyczyniło się do małej liczby zdarzeń krwotocznych.5
Potencjalne mechanizmy
Zaproponowano kilka mechanizmów wyjaśniających interakcje pomiędzy acetaminofenem i warfaryną. Toksyczny metabolit, N-acetylo-p-benzochinon-imina (NAPQI), powstający w wyniku metabolizmu acetaminofenu przez CYP2E1, może być szybko usunięty poprzez sprzężenie z glutationem w wątrobie. Nagromadzenie NAPQI może wystąpić w przypadku przedawkowania oraz w przypadku indukcji CYP2E1 przez sam acetaminofen, etanol lub cukrzycę. NAPQI może zaburzać działanie karboksylazy zależnej od witaminy K i reduktazy epoksydu witaminy K (VKOR), hamując w ten sposób cykl witaminy K w wielu punktach. Inne mechanizmy mogą obejmować wytwarzanie nadtlenoazotynu i następczą inaktywację VKOR, a także kompetycyjne hamowanie metabolizmu warfaryny przez acetaminofen za pośrednictwem enzymów CYP.6
Zalecenia
Mimo dostępności dowodów na występowanie interakcji między acetaminofenem i warfaryną od lat 60. ubiegłego wieku, dane dotyczące klinicznego znaczenia tej interakcji pozostają skąpe. Zalecenia dotyczące postępowania z pacjentami przyjmującymi oba leki nie są mocne, ponieważ nie istnieją badania analizujące wyniki, takie jak poważne krwawienia. Rozsądne może być częstsze monitorowanie INR, jeśli pacjent, który wcześniej był stabilny na dawce warfaryny, zaczyna przyjmować zaplanowane dawki acetaminofenu. Wreszcie, w inaczej niewyjaśnionych zmiennościach INR, interakcja ta może być uważana za czynnik przyczyniający się do tego zjawiska.6
1. Hughes GJ, Patel PN, Saxena N. Effect of acetaminophen on international normalized ratio in patients receiving warfarin therapy. Pharmacotherapy. 2011;31(6):591-7.
2. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Paracetamol: a hemorrhagic risk factor in patients on warfarin. Br J Clin Pharmacol. 2005;59(3):371-4.
3. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Interakcja pomiędzy paracetamolem i warfaryną u pacjentów: podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, randomizowane badanie. Haematologica. 2006;91(12):1621-7.
4. Zhang Q, Bal-dit-Sollier C, Drouet L, et al. Interaction between acetaminophen and warfarin in adults receiving long-term oral anticoagulants: a randomized controlled trial. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(3):309-14.
5. Caldeira D, Costa J, Barra M, Pinto FJ, Ferreira JJ. How safe is acetaminophen use in patients treated with vitamin K antagonists? A systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2015;135(1):58-61.
6. Lopes RD, Horowitz JD, Garcia DA, Crowther MA, Hylek EM. Warfarin and acetaminophen interaction: a summary of the evidence and biologic plausibility. Blood. 2011;118(24):6269–73.