O primeiro lugar no nosso scorecard anual actualizando os 50 melhores produtores de medicamentos da biofarmácia global – agora na sua 19ª iteração – sem alterações pelo quarto ano consecutivo (Pfizer, por favor dê um passo em frente). No entanto, o jockeying das posições abaixo, curiosamente, experimentou sua justa parcela de movimento em comparação com os últimos anos. As manobras podem ser indicativas de fatores como diversificação de negócios; proteções de patentes ainda bem centradas; indicações expandidas de terapias populares; portfólio mais direcionado e buscas por pipeline; e os desafios para medicamentos uma vez novos – mesmo “primeiros” curativos – em manter a participação no mercado.
Or talvez o modesto embaralhamento seja um pequeno sinal para as maiores mudanças a vir para as empresas biofarmacêuticas e de saúde – mudanças na estratégia operacional e avanços na ciência e tecnologia médicas ainda muito distantes no horizonte para se manifestarem significativamente na produção comercial das grandes farmacêuticas e biotecnológicas.
Em dados novamente fornecidos em parceria com a empresa Evaluate Ltd, de inteligência de mercado das ciências da vida, a Pfizer ficou em primeiro lugar em 2018 na receita de medicamentos prescritos, totalizando US$ 45,3 bilhões (veja a explicação de como as listagens foram calculadas no final da tabela abaixo). No caso da Pfizer, as vendas do medicamento para o câncer de mama Ibrance, que em abril recebeu a aprovação da FDA para homens com RH+, HER2- câncer de mama metastático, aumentaram 31,7% no ano passado, a partir de 2017, em comparação com o ano inteiro. O portfólio de oncologia da Pfizer, juntamente com o Eliquis e os biossimilares da empresa, deverão impulsionar o crescimento dos lucros a curto prazo da gigante farmacêutica. No ano passado, a Eliquis ultrapassou a warfarin para se tornar líder no mercado de anticoagulantes orais nos EUA.
Roche e Novartis trocaram o segundo e terceiro lugares no último ranking, com a Roche a ultrapassar a Novartis com um aumento de 6,8% nas vendas de Rx. A Roche também gastou mais do que qualquer empresa em R&D, investindo 9,8 mil milhões de dólares. Herceptin continua sendo o medicamento mais vendido pela Roche, mas sua patente expirou, e de acordo com um relatório da Reuters, as vendas do medicamento caíram 16% na Europa no ano passado, e a concorrência potencial dos EUA se aproxima este ano de biosimilares da Celltrion e Teva, Pfizer, e Mylan. Se o negócio for concretizado, a Roche acrescentará vendas e ativos pipeline através de sua aquisição em fevereiro da Spark Therapeutics por US$ 4,8 bilhões (em tempo de imprensa, a oferta estava em seu segundo período de extensão). No final de 2017, a Spark ganhou a aprovação da Luxturna, a primeira terapia genética direcionada, que trata a cegueira da retina herdada. Spark também se concentra em terapias genéticas para hemofilia, doenças de armazenamento lisossômico, e distúrbios neurodegenerativos.
Novartis, que colocou um aumento de 3,8% na receita de medicamentos em nossa lista, recebeu muita atenção recente em torno de seu próprio produto de terapia genética, Zolgensma, aprovado pelo FDA no final do mês passado para tratar crianças com menos de dois anos de idade com atrofia muscular espinhal, uma doença potencialmente mortal. A Novartis fixou o preço da infusão única em 2,1 milhões de dólares, um preço de autocolante que deu a volta à cabeça e é ilustrativo das novas terapias genéticas em águas em geral para os sistemas de saúde e pagadores, e para o governo e reguladores, ao descobrir como cobrir e financiar estes produtos (ver o relatório do nosso correspondente em Washington aqui). Depois de primeiro considerar a Zolgensma como não sendo rentável ao preço de 2,1 milhões de dólares, o Institute for Clinical and Economic Review (ICER) inverteu o curso no mês passado com base na revisão de novos dados e planos de pagamento baseados em valores. De acordo com relatórios publicados, a Novartis diz ter ampla capacidade de produção para atender às demandas de lançamento da Zolgensma. Os obstáculos à produção contribuíram para uma implementação mais lenta da terapia celular da Novartis Kymriah, o primeiro medicamento CAR-T do mundo, que obteve a sua primeira aprovação em Agosto de 2017. O Kymriah visa a leucemia linfoblástica aguda (ALL).
Com menos fanfarra do que a onda CAR-T recebida, mas talvez com um maior potencial de blockbuster a curto prazo, a Novartis ganhou autorização regulatória no mês passado para o Piqray, o primeiro medicamento concebido especificamente para pacientes com cancro da mama com uma mutação PIK3CA. É também o primeiro medicamento novo aprovado sob o programa piloto da FDA, Real-Time Oncology Review. A Gilenya Mainstay gerou 3,3 mil milhões de dólares em vendas em 2018, mas relatórios afirmam que o medicamento dermatológico Cosentyx eclipsou a Gilenya no primeiro trimestre deste ano para se tornar o produto mais vendido da Novartis.
A filosofia da empresa não tem sido confiar num ou dois tratamentos para impulsionar o crescimento, mas sim ancorar os activos do medicamento em seis áreas terapêuticas (em relatórios recentes, a Novartis afirma ter 25 candidatos a blockbuster na clínica). As previsões publicadas pelo Yahoo e pela FiercePharma dizem que a Novartis será o maior vendedor de medicamentos do mundo até 2024. Será que o gigante suíço Pfizer e Roche, com sede na Suíça, poderá nos próximos anos, nos rankings da Pharma 50, garantir a primeira posição desde 2015?
Outras mudanças notáveis no ranking dos 10 primeiros incluem:
n Johnson &A Johnson subiu um lugar para o nº 4, atrás do crescimento das vendas de medicamentos de 12,8% em comparação com o ano anterior.
n Merck & Co., embora cedendo caminho para J&J, postou um ganho de 5,6% no vapor do seu carro-chefe em expansão Keytruda, a imunoterapia do câncer. As vendas do medicamento subiram 88% em 2018, para 7,2 bilhões de dólares. (A Keytruda deverá atingir vendas anuais de 10 bilhões de dólares em seu quinto ano). Ganhou a aprovação da FDA em abril como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de pulmão de fase III não pequeno (NSCLC) que não são candidatos à ressecção cirúrgica ou quimiorradiação definitiva. Keytruda também foi iluminada de verde em combinação com Inlyta da Pfizer para câncer de rim previamente não tratado.
n AbbVie flipped spots com GlaxoSmithKline-jumping para sétimo na lista. A empresa registrou um ganho de 15,6% na receita de Rx atrás de 19,9 bilhões de dólares em vendas de Humira. Embora a patente do Humira na UE tenha expirado no ano passado, a AbbVie chegou a acordos para se defender da concorrência biosimilar dos EUA até janeiro de 2023. Em preparação, no entanto, a empresa está tentando aumentar as vendas de seus novos medicamentos Skyrizi e upadacitinib; por exemplo, está oferecendo descontos no Humira para assegurar uma cobertura favorável para o Skyrizi, um anticorpo monoclonal aprovado nos EUA e na Europa em abril para a psoríase (apresenta vantagens em dosagens menos freqüentes e teve melhores taxas de remoção da pele durante os testes clínicos do que medicamentos similares no mercado).
n Gilead, que apesar das fortes vendas de seus medicamentos contra o HIV, caiu um ponto para o No. 10. A receita global dos medicamentos biotecnológicos com prescrição caiu 15,5%, devido em grande parte ao contínuo declínio de sua franquia de medicamentos contra hepatite C (HCV), onde os medicamentos outrora patológicos Harvoni e Sovaldi – que curam pacientes com HCV após um tratamento – perderam participação no mercado para os lançamentos de medicamentos rivais nos últimos anos.
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Resto das observações de campo
Só fora dos 10 primeiros, a Bristol-Myers Squibb reclama o 11º lugar no nosso ranking, com o rival inibidor Keytruda PD-1, Opdivo, a obter 6,7 mil milhões de dólares em vendas, um aumento de 36%. O impulso pode ser esmagado pela retirada voluntária da BMS no início deste ano de sua aplicação para Opdivo em combinação com Yervoy como tratamento de primeira linha para pacientes avançados não NSCLC com carga mutante tumoral, e o fracasso da Opdivo em um estudo Fase III de câncer cerebral, anunciado no mês passado. Eliquis, que os fabricantes da BMS em parceria com a Pfizer, continuou a crescer a mais de 30% ao ano.
BMS está prestes a subir no ranking nos próximos anos, após sua fusão de 74 bilhões de dólares com a Celgene, que após meses de disputas, foi finalmente aprovada pelos acionistas da BMS em abril. O negócio deverá ser fechado no terceiro trimestre deste ano, acrescentando vários novos candidatos a medicamentos do gasoduto da Celgene, incluindo a potencial esclerose múltipla blockbuster ozanimod. A BMS também ganhará os direitos da Revlimid, grande vendedora de longa data da Celgene para o câncer, e seu portfólio CAR-T, que a biotecnologia adquiriu no ano passado através de sua aquisição da Juno Therapeutics, no valor de US$ 9 bilhões. A Revlimid continua a expandir-se para novas populações de pacientes, ganhando a aprovação da FDA no final de maio, juntamente com o Rituxan da Roche, como um medicamento combinado sem quimioterapia para pacientes com linfomas foliculares ou de zona marginal previamente tratados.
Em vendas Rx, a Celgene saltou do 21º lugar para o 17º lugar no ranking deste ano. De acordo com os dados da Evaluate, a BMS e o Celgene aumentaram seus gastos em R&D em 2018 em 6,4% e 35,4%, respectivamente. O pico da Celgene foi o mais alto entre as empresas que investiram pelo menos US$ 1 bilhão em R&D. Outra produção notável de R&D foi a de Regeneron, que apesar do 38º lugar na venda de medicamentos, gastou o 21º lugar em R&D, investindo $2,2 bilhões.
Novos participantes este ano na Pharma 50 incluem a Sino Biopharmaceutical, sediada em Hong Kong, na 42ª; a Vertex Pharmaceuticials, sediada em Boston, na 43ª; e a Biopharma Ipsen francesa e a Jiangsu Hengrui Medicine, sediada na China, na 46ª e 47ª, respectivamente.
O negócio da BMS-Celgene e da Roche-Spark, juntamente com a aquisição da Loxo Oncology pela Eli Lilly, no valor de 8 mil milhões de dólares, pode assinalar o início de uma onda de M&A actividade na indústria que durará até 2020, dizem os analistas, à medida que as empresas procuram aumentar a diversificação para novas áreas e colocar mais R&D recursos em nichos terapêuticos com forte poder de preços, como as doenças raras. De acordo com um relatório da Evaluate, os medicamentos raros e órfãos irão representar um quinto das vendas mundiais de prescrição médica em 2024, o que representa um gasto de 242 mil milhões de dólares.
A aquisição pela Takeda da especialista em doenças raras Shire, anunciada pela primeira vez em Março de 2018, foi oficialmente encerrada no início de Janeiro por 62,2 mil milhões de dólares, o que a torna no maior empregador de biotecnologia em Massachusetts e empurra a empresa para o top 10 dos produtores de receitas farmacêuticas. Em outros mega negócios, a GSK no ano passado comprou a participação da Novartis na sua joint venture de saúde do consumidor por $13 bilhões, e fundiu o seu negócio de consumo com a Pfizer, como parte do plano da GSK de se dividir em dois negócios separados; e a Sanofi completou a sua aquisição da Bioverative, uma biotecnologia americana focada em hemofilia e outras doenças raras do sangue, por $11,6 bilhões.
Na frente dos genéricos, a Mylan, classificada em 22º lugar na nossa lista com $11,1 bilhões em vendas de medicamentos em 2018, concordou em maio em comprar o portfólio de produtos de prescrição e venda livre da Aspen Pharmacare na Austrália e Nova Zelândia por $130 milhões; e a Mallinckrodt, classificada em 48º lugar, anunciou planos para expandir seu negócio de medicamentos genéricos como uma unidade separada e renomear o negócio de medicamentos de marca especial remanescente para Sonorant Therapeutics Plc. A Mylan e a Teva estão entre os 20 fabricantes de genéricos nomeados em um processo judicial aberto no mês passado por 44 estados americanos por suposta fixação de preços.
Um provável influenciador no Pharma 50 deste ano é o contínuo boom do mercado de especialidades farmacêuticas. Números recentes emitidos pela Peterson-Kaiser Health System Tracker descobriram que entre os medicamentos de especialidade comumente usados, os preços dos medicamentos de marca aumentaram em 57% desde 2014. Enquanto isso, os gastos com medicamentos prescritos em geral, talvez surpreendentemente, têm sido relativamente estáveis, pelo menos de acordo com fontes governamentais e da indústria privada. MarketWatch relatou em março que o custo do Rx ao longo do ano anterior havia caído 1,2% – a maior queda de 12 meses desde 1972.
Ganhos mundiais, missão
Outro fator que impactou nossos números foram as taxas de crescimento dos fabricantes multinacionais de medicamentos nos mercados emergentes. De acordo com relatórios publicados, no primeiro trimestre deste ano, o crescimento médio dos mercados emergentes foi de 13,3% entre uma seleção de grandes farmas, com 29% na China – comparado com o crescimento de 8,2% nos EUA. Com a indústria farmacêutica enfrentando demandas crescentes para melhorar a saúde global e preservar suas missões de saúde pública, um novo estudo da Access to Medicine Foundation constatou que os fabricantes de medicamentos “estão levando a sério os problemas que as pessoas enfrentam nos países de baixa e média renda ao acessar os cuidados de saúde”, mas o progresso tem sido esporádico, com muitas vezes apenas algumas doenças em um pequeno número de países sendo visadas. O estudo, que analisou 10 anos de dados, observa que o R&D pipeline mais do que duplicou desde 2014 para um conjunto de 47 doenças de alta incidência e prioritárias, incluindo HIV/AIDS, malária e tuberculose, e que as empresas farmacêuticas estão usando preços, licenças e doações com mais freqüência do que antes como táticas para melhorar o acesso em países de baixa e média renda.
São estas dinâmicas nos cuidados de saúde globais que nos trazem à especialidade Pharma 50 deste ano, que é acompanhada pela autora convidada Lauren Seufert, a fundadora da emOcean Coaching & Consultoria Ao preparar o palco para um artigo sobre estratégias de liderança biofarmacêutica em meio à mudança, Seufert aponta para a ruptura organizacional que está ocorrendo em escala global. Exemplos que ela cita são as guerras comerciais com o Oriente e o debate contínuo em torno do foco global versus nacional em muitas regiões. Combinado com interrupções do avanço tecnológico e da digitalização, novos modelos de negócios que regem todas as partes da cadeia de valor, flutuações econômicas em torno de
o globo, e a evolução das paisagens sociais e políticas, Seufert enfatiza a importância dos executivos de farmácia na preparação de suas empresas para prosperar neste futuro mundo VUCA (volatilidade, incerteza, complexidade e ambigüidade).
Meanwhile, pharma C-suite leaders continuam a lidar com a reputação e os desafios de confiança da indústria maior. Isso é particularmente verdade nos EUA, onde o sentimento público em relação à indústria realmente melhorou um pouco este ano, de acordo com o barômetro anual de confiança da Edelman. Sua pesquisa relatou um aumento de seis pontos nos Estados Unidos, elevando o total de medicamentos para 44 (uma pontuação de 60 ou mais é considerada “confiável” sob a classificação da Edelman). A classificação global de confiança da indústria farmacêutica aumentou quatro pontos para 67, classificando-se na metade inferior das 15 indústrias estudadas.
R&D reformulada
Um clima e um ambiente operacional instável para a pesquisa clínica poderiam começar a influenciar a Pharma 50 mais cedo do que mais tarde. Em 2018, a FDA aprovou 59 novas entidades moleculares, o maior número anual da história (ampliar gráfico abaixo), com 27% desses medicamentos de precisão para tratar o câncer e seus sintomas, de acordo com um relatório do Instituto IQVIA.
Estas tendências ilustram o número crescente de aprovações de novos medicamentos patrocinados por desenvolvedores menores, em fase clínica – muitos financiados por private equity e capital de risco. O IQVIA descobriu que as biofarmácias emergentes
empresas patentearam quase dois terços dos novos medicamentos lançados em 2018, e representaram 72% do gasoduto em fase final, em comparação com 65% em 2013 e 52% em 2003.
Overtudo, o gasoduto em fase final cresceu 11% em 2018, diz o relatório do IQVIA, e o número total de ensaios clínicos iniciados no ano passado aumentou 9% em relação ao ano anterior e 35% nos últimos cinco anos. Segundo o Tufts Center for the Study of Drug Development (CSDD), metade de todos os medicamentos do gasoduto R&D – e cerca de 80% de todos os medicamentos de investigação de doenças relacionadas com o cancro – agora dependem de biomarcadores e dados genéticos para visar agentes terapêuticos. Ken Getz, diretor de pesquisa patrocinada da Tufts CSDD, observa em uma nova coluna na publicação irmã da Pharm Exec Applied Clinical Trials que existem agora mais de 11.000 moléculas ativas em desenvolvimento – uma taxa de crescimento de 5% a 7% ao longo de duas décadas.
Endereçando o número recorde de aprovações dos EUA em 2018, Getz observa que 73% foram aprovadas sob o status de “revisão prioritária”, e que um terço das novas aprovações foram medicamentos de primeira classe, oferecendo novas formas de tratamento de certas doenças.
“Este é um feito notável, particularmente à luz do número anêmico de aprovações anuais que vimos no período de 2005 a 2010”, afirma Getz.
Mas, é claro, mesmo em meio ao ressurgimento da inovação farmacêutica, o desenvolvimento de medicamentos permanece essencialmente um investimento de alto risco. Um estudo recente da Accenture descobriu que tratamentos considerados mais inovadores – ligados a coisas como genoma, biomarcadores, diagnósticos de companheiro e novos métodos de entrega – têm maior probabilidade de chegar ao mercado, superando ligeiramente a crença antiga de que cerca de nove em cada 10 medicamentos que entram em testes clínicos falham (ao analisar 60.000 produtos de 2000 a 2017, a Accenture relatou uma faixa de sucesso de clínica a mercado de 6% a 40%).
Embora a detecção de taxas exatas de falha possa não ser uma ciência exata, Getz nos lembra que os processos de desenvolvimento de medicamentos são altamente complexos e ineficientes, e têm feito pouco para melhorar as durações. Ele afirma também que, em média, o medicamento típico gera um retorno relativamente baixo e decrescente do seu investimento em desenvolvimento, dado o alto custo capitalizado de trazer um medicamento através da aprovação da FDA. Getz diz que cerca de US$ 150 bilhões foram gastos em atividades globais de R&D em 2018.
“Para permanecerem viáveis, os desenvolvedores de medicamentos devem transformar processos e práticas operacionais de R&D de longa data que são em grande parte insulares e seqüenciais, apoiados por recursos e pessoal redundantes e que subutilizam os principais ativos e conhecimentos”, escreve ele. “A crescente proeminência de medicamentos e tratamentos de precisão para doenças raras e subpopulações-alvo de doentes – tudo isto requer desenhos de ensaios clínicos mais complexos e durações mais longas para identificar e recrutar doentes – intensifica a pressão sobre os criadores de medicamentos para acelerar esta transformação”
algumas das grandes farmácias parecem estar a responder. No mês passado, Novartis, Otsuka, Pfizer e Sanofi formaram alianças com Verily, a unidade de ciências da vida da Alphabet, na esperança de reformular os ensaios clínicos em áreas de doença como o cancro, saúde mental, diabetes, dermatologia e doenças cardíacas. Os farmas desenvolverão programas de pesquisa clínica usando tecnologia desenvolvida sob o projeto Verily’s Project Baseline. A plataforma Baseline foi concebida para envolver um maior número de pacientes e clínicos na investigação e recolher dados mais abrangentes e de maior qualidade. Os parceiros também explorarão novas abordagens para gerar evidências do mundo real (RWE) usando a plataforma para organizar e ativar informações de saúde a partir de registros eletrônicos de saúde, sensores e outras fontes digitais.
O interesse da Pharma em RWE cresceu consideravelmente. Tanto a Pfizer como a BMS, por exemplo, fizeram recentemente acordos estratégicos com a Concerto HealthAI, que se concentra nos dados do mundo real (RWD) específicos do câncer e na inteligência artificial (IA) avançada para a geração de RWE. As empresas irão utilizar a plataforma e os modelos de IA da Concerto para identificar e desenvolver medicamentos oncológicos de precisão, bem como compreender melhor como os medicamentos são utilizados para ajudar a melhorar os resultados dos pacientes.
Overtudo, a indústria tem aumentado a sua adopção de IA e aprendizagem de máquinas em numerosas frentes. Uma análise recente da Tufts CSDD e DIA descobriu que a função das operações clínicas faz o maior uso de IA, seguida pela farmacovigilância/gestão de segurança/risco, e tecnologia da informação. A promessa da tecnologia da nuvem também está ganhando força nos círculos farma R&D para ajudar a processar os grandes volumes de dados e as múltiplas e díspares fontes de dados agora envolvidas na pesquisa clínica.