Abstract
Em países em desenvolvimento, a terapia herbal é a primeira e a forma base de tratamento para a maioria dos tipos de doenças. Cerca de 75-80% da população mundial prefere a terapia herbal como tratamento principal devido à sua melhor adequação e satisfação, o que aumenta a simetria do corpo humano com o mínimo de efeitos secundários. Frutas e plantas têm sido apresentadas do passado como ferramentas promissoras para se tornar um agente anticancerígeno natural. Muitos destes extractos de plantas são actualmente utilizados na terapia e prevenção do cancro. Este artigo de revisão irá explorar e enfatizar particularmente as ervas e frutas utilizadas no tratamento da leucemia.
1. Introdução
A leucemia é reconhecida desde 1845, quando foi publicado um relatório sobre um paciente que morreu da doença que mostrou um número amplificado de células sanguíneas. Vinte anos depois foi descoberto que o diagnóstico de leucemia podia ser possível através da punção da medula óssea. A leucemia é um dos tipos de câncer mais comuns em todo o mundo. A diminuição da incidência de doenças infecciosas e o aumento da esperança de vida humana causaram a prevalência da leucemia. O uso de ervas terapêuticas nos países em desenvolvimento como cura contra a leucemia é proeminente .
Correntemente, a Dinamarca tem a maior incidência de leucemia (29% de incidência por 100.000 indivíduos) no mundo . Foi relatado que 21, 464 casos de câncer (9.400 homens e 12.064 mulheres) foram diagnosticados entre malaios de todas as idades em 2003 e a taxa de incidência de câncer na Malásia no ano 2003 foi de 134,3 por 100, 1000 homens e 154,2 por 100.000 mulheres .
Em 21, 464 casos de câncer as taxas de incidência de leucemia linfóide na Malásia, tanto para homens quanto para mulheres, foram de 2,8 e 1,7 por 100.000 populações, respectivamente. Por outro lado, as taxas de incidência de leucemia mielóide na Malásia para homens e mulheres foram de 3,0 e 2,7 por 100.000 populações, respectivamente .
A leucemia é diagnosticada 10 vezes mais frequentemente em adultos do que em crianças e mais comum em homens do que em mulheres . No ano 2000, quase 2.56.000 crianças e adultos em todo o mundo desenvolveram alguma forma de leucemia, e 2.09.000 morreram da mesma. Muitos fatores estão relacionados ao desenvolvimento da leucemia: quimioterapia prévia, síndromes hereditárias (síndrome de Down), radiação ionizante, infecção por vírus e tabagismo. Pessoas com leucemia são tratadas com uma combinação de tratamentos incluindo quimioterapia (tratamento principal), antibiótico, transfusão de sangue, radioterapia, e transplante de medula óssea. Embora estes tratamentos tenham prolongado a taxa de sobrevivência dos pacientes com leucemia. Alguns destes tratamentos são difíceis de manusear. Assim, há necessidade de procurar outros remédios no combate a esta doença. Portanto, este artigo de revisão visa dar uma visão geral das ervas e frutos que foram demonstrados como agente terapêutico para a leucemia.
2. Tipos de leucemia
De acordo com a característica patológica, existem quatro tipos principais de leucemia. A leucemia aguda é dividida em leucemia mielóide aguda (LMA) e leucemia linfoblástica aguda (TODAS). A leucemia promielocítica aguda (LPA) é um subtipo de leucemia mielóide aguda. As leucemias crónicas dividem-se em leucemia mielóide crónica (LMC) e leucemia linfocítica crónica (LLC) .
3. Privilégio da fitoterapia
As ervas medicinais simbolizam segurança em contraste com o tratamento sintético (quimioterapia e radioterapia) . Elas desempenham um papel essencial no tratamento do câncer . Em pacientes com câncer o uso de medicina complementar e alternativa é o primeiro tratamento desejável com leves efeitos colaterais e efeitos adversos menores em comparação aos sintéticos (Kinghorn et al., 2003).
4. A História da Medicina Tradicional
Baseada na concepção chinesa, a origem do câncer é considerada principalmente devido à falta de “Zheng Qi”, deficiência do sistema imunológico e acúmulo de “Xie Qi”, fatores patogênicos. As terapias experimentais e clínicas da medicina chinesa têm demonstrado que muitas formulações de ervas são eficazes no tratamento do câncer em vários estágios. Uma planta usada no tratamento de doenças é tão antiga quanto a civilização. Os medicamentos tradicionais ainda são uma parte importante do tratamento habitual de diferentes doenças . As plantas são consideradas como uma das principais fontes de materiais biologicamente ativos. Com base em estudos epidemiológicos, alguns alimentos, tais como fibras dietéticas, vegetais, frutas e soja, têm atuado como agentes quimiopreventivos sobre o trato gastrointestinal . As evidências acumuladas mostraram uma associação entre o consumo de frutas e verduras com risco de câncer . Registros recentes relataram que ervas medicinais são utilizadas por 80% das pessoas que vivem em áreas rurais como principal sistema de saúde . Na região do Oriente Médio, 700 espécies das plantas identificadas são bem conhecidas por seus valores medicinais . Em comparação com a síntese química, os produtos naturais derivados de plantas representam uma fonte atraente de agentes biologicamente ativos, uma vez que são naturais e estão disponíveis a preços acessíveis . Durante anos, os cientistas examinaram a cura do câncer por síntese química ou por síntese natural. No passado, o pesquisador se concentrou no uso de extratos brutos ou uma combinação de diferentes fitoquímicos para tratar o câncer. Esta abordagem baseia-se em descobrir que o efeito sinérgico dos diferentes metabolitos das plantas no extrato bruto, em segundo lugar, são os múltiplos pontos de intervenção de tais extratos, o que leva ao controle de diferentes doenças .
Por muitos anos, plantas medicinais têm sido usadas para tratar diferentes doenças . Registros de fósseis documentaram o uso de plantas medicinais por humanos antes de 60.000 anos . O Mediterrâneo tem sido caracterizado por um elevado inventário de ervas medicinais utilizadas por terapeutas tradicionais locais para tratar diferentes doenças . Durante o Império Otomano e seguindo as tradições bizantinas, os hospitais consumiram plantas medicinais e remédios provenientes da prática medicinal clássica grega e popular para curar pacientes . Estudos herbalistas na Palestina mostraram que o fígado, o trato digestivo, o sistema respiratório, a pele, o câncer e outras doenças podem ser tratados por cerca de 129 espécies de plantas (Azaizeh et al., 2003). Por outro lado, a alta diversidade de espécies de plantas na Jordânia é uma oportunidade para os cientistas descobrirem a distribuição de plantas terapêuticas.
Seventa e nove espécies de plantas ainda são usadas na medicina tradicional na região de Showbak (Sul da Jordânia) enquanto quarenta e seis fazem parte da medicina popular na região de Ajloun Heights (Norte da Jordânia). Algumas destas plantas são usadas em ambas as regiões. Recentemente, relatórios mostraram que na medicina tradicional árabe, menos de 200-250 espécies de plantas são para o tratamento de diferentes doenças, em comparação com mais de 700 espécies que foram utilizadas nas décadas anteriores. A alta taxa de extinção de plantas na terra requer um aumento nos esforços para estudar os produtos naturais das plantas para o seu potencial de tratamento de diferentes aflições. As plantas e seus extratos são terapeuticamente superiores aos seus constituintes isolados. Eles são geralmente abundantes, de baixo custo e relativamente atóxicos na prática clínica. Portanto, suas propriedades medicinais estão sob investigação extensiva, já que seu uso se tornou uma parte importante dos medicamentos complementares e alternativos (CAMs). Com base na literatura, existem tipos de ervas, frutas e seus compostos que atuam como inibidores da formação de carcinógenos, bloqueadores da interação cancerígena e supressores da progressão tumoral, como nas Tabelas 1 e 2.
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4.1. Hibiscus cannabinus (Kenaf)
Contém componentes bioactivos como taninos, saponinas, polifenóis, alcalóides, ácidos gordos, fosfolípidos, tocoferol e fitoesteróis . O óleo de semente de Kenaf é uma fonte única e rica de compostos bioativos com altas propriedades antioxidantes e anticancerígenas . Além disso, foi relatado que esta erva inibe a ação de produtos químicos cancerígenos na indução do câncer de cólon em ratos e também mata células cancerígenas dos ovários através da apoptose. Mais estudos de dados não publicados confirmaram que o óleo de semente de Kenaf causa a morte de células de leucemia humana HL60 e K562 e linhas de células murinas mielomonocitárias WEHI-3H por indução de apoptose .
4.2. Raiz de Ginseng
É um dos medicamentos herbais comuns com funções multi-farmacêuticas nos Estados Unidos e Ásia Oriental . Os ginsenósidos são considerados como os principais ingredientes ativos responsáveis pelas atividades farmacêuticas da raiz de ginseng . Os ginsenósidos estão em uma família de saponinas esteróides. Dois grandes grupos de ginsenósidos contêm protopanaxadiol e protopanaxatriol . Vários ginsenósidos têm sido relatados para exercer efeitos anticancerígenos atribuídos à sua capacidade de inibir a síntese de DNA, angiogênese e invasão, bem como induzir a parada do ciclo celular e apoptose . Para a leucemia, o ginsenosídeo Rh1 mostrou um efeito supressor na via de sinalização MAPK, resultando na inibição da invasão e migração de células monocitárias agudas THP-1 .
4,3. Euphorbia formosana Hayata (EF)
É uma planta taiwanesa usada para tratar reumatismo, cirrose hepática, herpes zoster, sarna, e fotoenvelhecimento, juntamente com supressão de tumores. No entanto, os mecanismos pelos quais ela reprime tumores não foram explorados. Estudos mostraram que um extrato de água quente de Euphorbia formosana (EFW) inibiu seletivamente o crescimento de células cancerígenas leucêmicas humanas mais do que outras linhas sólidas de células cancerígenas humanas. Esta inibição foi observada através das fases do ciclo celular onde houve um aumento na fase S, indicando células mortas, quando células leucêmicas de THP-1 foram tratadas com 50-100 µg/mL de EFW por 24 horas, enquanto um aumento na concentração (200-400 g/mL) levou ao acúmulo das células na fase G0/G1 do ciclo, enquanto o extrato de planta tinha toxicidade limitada às células mononucleares do sangue periférico saudáveis (PBMCs). A eficácia da EFW contra as células THP-1 pode ser através da apoptose caspase dependente em células leucêmicas, que é mediada através das vias Fas e mitocondrial. A potente atividade antileucêmica do EFW in vitro justifica investigação adicional antes de tratar leucemia e outras neoplasias malignas.
A capacidade da Euphorbia formosana (EF) de mediar a atividade proapoptótica intrigada em explorar suas possíveis aplicações como medicina complementar e alternativa (CAM) para LMA. Com base nesta evidência, pesquisadores descobriram que a EF induz apoptose em muitas linhas celulares leucêmicas .
4.4. Alho (Allium sativum)
Extrato de alho (GE) tem um papel proeminente na prevenção do câncer. Era bem conhecido devido aos seus possíveis benefícios para a saúde. A. sativum tem atividade dos radicais livres e seu efeito citotóxico direto sobre as células cancerígenas, particularmente a leucemia. Os mecanismos pelos quais o extracto de alho induz os efeitos citotóxicos nas células cancerígenas continuam desconhecidos. No entanto, uma diminuição significativa da leucemia humana (HL-60) foi observada quando as células foram tratadas com GE de uma forma concentrada e dependente do tempo. Este achado demonstra que, em concentrações terapêuticas, o tratamento com alho induziu efeitos citotóxicos sobre as células HL-60 in vitro. Ajoene como um dos compostos observados no alho mostrou inibir a proliferação e induzir apoptose de células leucêmicas humanas e agir como um agente antileucêmico para a terapia da leucemia mielóide aguda. A atividade de apoptose do ajoeno é via caspase dependente da mitocôndria através de uma redução significativa do antiapoptótico Bcl-2 que resulta na liberação do citocromo C e a ativação da caspase-3 .
Lamm e Riggs, 2001 investigou o efeito do alho e dois compostos de alho, ajoeno e alitridium, em comparação com os medicamentos quimioterápicos comumente usados na apoptose de TODAS as células e linfócitos normais in vitro de TODOS os pacientes recém-diagnosticados. Outros pesquisadores demonstraram suas funções como antioxidante, inibindo a liberação de superóxido.
Moringa oleifera (A árvore milagrosa) é uma planta multiuso, que tem uso excessivo (preventivo e tratamento). As raízes desta árvore são usadas para tratar a malária, hipertensão e distúrbios estomacais, para expelir uma placenta retida e também é um tratamento para a asma e diabetes. Estudos anteriores mostraram que tinha potência anti-leucêmica. Diferentes formas de extratos de Moringa oleifera, forma de água quente, água fria e forma etanolica, foram preparadas para testar seus efeitos antiproliferativos nas linhas celulares de LMA. Entre esses extratos preparados, o etanolico foi considerado mais eficaz em matar 51% dessas células do que o resto das formas. Em conclusão, as raízes da Moringa oleifera contêm componentes ativos que foram facilmente dissolvidos no etanol; assim, ela poderia ser usada como antileucemia natural .
Vernonia amygdalina é uma planta medicinal africana que é conhecida por ter dois agentes anticancerígenos, a vernodalina e o vernolide. As raízes são o principal material da medicina herbal e tem actividade contra as células leucémicas. As folhas de Vernonia amygdalina inibiram a proliferação de alguns tipos de células cancerígenas, leucemia mielóide aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (ALL) .
EUA Fria, água quente, e extratos de etanol das raízes cultivadas in vitro desta planta foram testados quanto à sua atividade antioxidante e eficácia contra as células leucêmicas. Todos esses extratos mostraram significativa atividade antioxidante e poderiam matar a maioria (50-75%) das células anormais entre as células primárias colhidas de 3 pacientes com leucemia linfoblástica aguda (ALL) e 3 com leucemia mielóide aguda (AML). Os padrões de fragmentação de DNA foram detectados dentro das células tratadas e inferiu-se a morte celular alvo por apoptose. Os metabolitos dentro dos extratos podem agir como inibidores de tumores que promovem a apoptose. Portanto, o cultivo in vitro de raízes pode ser uma alternativa à coleta na natureza, ao cultivo no campo ou à síntese química de agentes anticancerígenos. Além disso, os extratos vegetais podem ser usados para complementar ou substituir tratamentos medicamentosos estabelecidos. Estudos anteriores mostraram que houve alterações significativas das células linfoblastomerosas quando tratadas com os extratos após 24 horas de incubação. A resposta a esses extratos não foi basicamente dependente da dose e do tempo. Além disso, para reafirmar e procurar seus efeitos nas células normais, foram testadas células mononucleares normais obtidas de voluntários saudáveis e não foram observados efeitos significativos. Portanto, o extrato tem mais efeitos sobre as células leucêmicas do que o normal .
4,5. Achillea fragrantissima (Af)
O gênero Achillea, consistindo de 140 ervas perenes, tem sido tradicionalmente usado em países do Oriente Médio. A. fragrantissima tem atividades analgésicas, antiulcerosas, hepatoprotetoras, e cura de feridas. Af também tem demonstrado possuir um forte potencial antioxidante. O extrato de Af tem as propriedades anticancerígenas da linha celular CML K562 (leucemia mielóide crônica humana), modelo in vitro. Estudos indicaram que o extrato de Af induziu alterações morfológicas envolvendo formas esféricas ao fuso e alongadas nas células K562 e Jurkat, representando diferenciação e parada do ciclo celular, respectivamente. Este extrato pode reduzir a proliferação e causar morte celular em K562 e também pode servir como um novo potencial terapêutico capaz de induzir diferenciação, parada do ciclo celular e apoptose em células de leucemia mielóide crônica (LMC) .
4,6. Typhonium flagelliforme
É uma erva multiuso que pertence à família das Araceae (Arum) e é conhecida como “roedor tubérculo” na Malásia. Esta planta é cultivada nos países do sudeste asiático, na parte sul da Índia, Seri Lanka, e Austrália. A planta tem propriedades curativas contra uma variedade de doenças, incluindo lesões, edema, enfermidades pulmonares e sangramento. Lai et al. relataram que T. flagelliforme pode atuar como anticâncer e atividade antiproliferativa in vitro. A planta é também um dos melhores remédios fitoterápicos da Malásia. Choo et al. realizaram um experimento que provou atividade citotóxica na linha celular de leucemia murina P388. Estudos de citotoxicidade de T. flagelliforme também foram realizados in vitro contra linhas de células T3-lymphoblastoid humanas (CEM-ss) e efeitos significativos foram observados. Também investigaram os efeitos do extrato de folhas em estudo in vivo usando o modelo de camundongos leucêmicos BALB/c e descobriram que houve reduções significativas na contagem de células de granulócitos e monócitos imaturos quando o extrato de TF é administrado oralmente por 28 dias em doses diferentes de 200, 400 e 800 mg/kg.
4.7. Sementes de Uva
São produtos de sementes de uva inteiras que são ricas em vitamina E, flavonóides, ácido linoleico, e OPCs fenólicos. Com base em pesquisas da Universidade do Kentucky, o extrato de semente de uva causa o suicídio celular in vitro. Eles descobriram que dentro de 24 horas, 76% das células leucêmicas haviam morrido após terem sido expostas ao extrato. O extrato de semente de uva ativa a JNK, uma proteína que regula a via apoptótica e leva à morte ou apoptose celular. O extrato de semente de uva tem mostrado atividade em linhas de células cancerosas, incluindo pele, mama, cólon, pulmão, estômago e câncer de próstata. Evidências epidemiológicas apresentaram que comer vegetais e frutas ajuda a acabar com o desenvolvimento do câncer.
Shi tinha exposto células leucêmicas ao extrato em doses diferentes e tinha notado que pode causar apoptose nestas células em uma das doses mais altas. Eles também descobriram que o extrato não afeta as células normais. Descobriram que o extrato ativou fortemente a via JNK, o que levou à upregulação do Cip/p21, que controla o ciclo celular. Eles verificaram esta descoberta usando um agente que inibia a JNK e descobriram que o extrato era ineficaz ao silenciar o gene JNK. Eles determinaram que o extrato de semente de uva teve um ataque fatal na linha celular leucêmica .
4.8. Romã
Foi encontrado como agente anticancerígeno. O suco de romã (PGJ) induziu apoptose por alteração no ciclo celular . O tratamento de quatro linhas celulares leucêmicas com cinco frações (as frações são A) fração não ligada, água ultra pura (fração B), acetonitrila (fração C), acetona (fração D) e acetato de etila (fração E), respectivamente, obtidas da PGJ por extração de fase sólida, demonstrou que apenas as frações de acetonitrila diminuíram os níveis de adenosina trifosfato (ATP) em todas as linhas celulares leucêmicas . As frações de acetonitrila também ativaram significativamente a caspase-3 e induziram a morfologia nuclear característica da apoptose. A paragem da fase S foi induzida por fracções de acetonitrilo que corresponderam à paragem da fase S observada anteriormente após tratamentos PGJ completos. As frações de acetonitrila continham maior teor de fenol do que a PGJ inteira, enquanto apenas baixos níveis de fenóis foram observados em outras frações. A análise por cromatografia líquida de espectrometria de massa (LC-MS) revelou que as frações de acetonitrilo foram enriquecidas em elagitaninas, ácido elágico e derivados de ácido hidroxicinâmico, mas esgotadas em antocianinas. Os tratamentos individuais com compostos identificados demonstraram que a elagitanina, punicalagina, foi a mais ativa e imitou as respostas observadas após o tratamento da fração de acetonitrila. Os componentes bioativos dentro da romã foram confinados à fração de acetonitrila da PGJ. O enriquecimento em elagitaninas e ácidos hidroxicinâmicos sugere que estes podem fornecer a maioria das bioactividades da PGJ. Tratamentos individuais com compostos, identificados, demonstraram que a elagitanina, punicalagina, era o agente mais ativo, destacando este composto como um agente bioativo chave no PGJ .
Acima das evidências indicaram que o consumo de frutas e vegetais com propriedades antioxidantes está correlacionado com um risco reduzido de câncer, incluindo leucemia.
4,9. Cenoura
A cenoura também tem um bom efeito sobre a leucemia. A cenoura contém agentes benéficos, tais como β-caroteno e poliacetilenos, que podem ser eficazes no tratamento da leucemia. Linhas celulares de leucemia e células de controle de não tumor foram tratadas com extratos de suco de cenoura por 72 horas in vitro. O tratamento das linhas celulares leucêmicas com suco de cenoura mostrou que extratos de cenoura podem induzir apoptose e causar parada do ciclo celular nas linhas celulares leucêmicas. Os resultados sugerem que as cenouras podem ser uma excelente fonte de químicos bioativos para o tratamento da leucemia .
Ganoderma lucidum (G. lucidum) é um cogumelo medicinal com efeitos biológicos como modulação imunológica e ações antitumorais. Na China e em muitos outros países asiáticos, G. lucidum é usado como um remédio popular para promover a saúde e a longevidade. Muitos estudos mostraram que G. lucidum modula o sistema imunitário, através de células que apresentam antigénios, células assassinas naturais (NK), e os linfócitos T e B. Chang et al. estudaram o efeito de G. lucidum na promoção de respostas imunológicas em camundongos BALB/c injetados com células leucêmicas WEHI-3. Verificaram que houve aumento nas percentagens de CD3 e CD19, mas diminuição nas percentagens de marcadores Mac-3 e CD11, sugerindo que a diferenciação do precursor das células T e B foi promovida, mas os macrófagos foram inibidos. G. lucidum pode diminuir o peso dos baços em comparação com os ratos de controle. Também é demonstrado que promove a fagocitose por macrófagos de células mononucleares do sangue periférico (PBMC), bem como a atividade natural das células assassinas e a melhora da circulação sanguínea. Também diminuiu a percentagem de células leucémicas nos baços dos ratos antes de serem injectadas com células WEHI-3 .
4,10. Berberis vulgaris (Barberry)
Barberis aristata, Berberis aquifolium, Berberis asiatica, Berberis croatica, Berberis thunbergii, e Berberis vulgaris, são arbustos cultivados principalmente na Ásia e Europa, especialmente na Índia e Irão. As suas raízes, cascas, folhas e frutos são frequentemente utilizados como medicina popular. O caule, a casca da raiz e os frutos de bérberis contêm alcalóides de isoquinolina (por exemplo, berberina), que são os principais ingredientes ativos do bérberis. A quantidade de frações de berberina no caule foi 2 : 3 vezes maior do que a quantidade nas folhas. É um alcalóide natural de isoquinolina com uma cor amarela intensa e um sabor amargo. É encontrado em muitas plantas medicinais utilizadas na medicina tradicional indiana e chinesa.
Os pesquisadores descobriram que a berberina é distribuída principalmente nas raízes, cascas e caule das plantas. Durante décadas, a berberina tem intrigado um interesse crescente nas suas bioactividades significativas, tais como efeitos antioxidantes, antimicrobianos e anticancerígenos.
A berberina poderia suprimir o crescimento e a proliferação de diferentes tipos de células cancerígenas. Ela pode induzir a parada do ciclo celular em diferentes fases do ciclo celular, principalmente no ponto de controle G0/G1 através da inibição da expressão da ciclina D1 em diferentes tipos de células cancerígenas, influenciando a p53 e regula aumentando a expressão das proteínas inibitórias Cclk (Cdki), como Cip1/p21 e Kip1/p27, inibindo a expressão da quinase dependente de ciclina (Cdk) 2, Cdk4 e Cdk6 e ciclinas D1, D2 e E, além de melhorar a ligação de Cdki a Cdk . Além disso, as detenções do ciclo celular da fase G1/S e G2/M foram envolvidas na detenção do ciclo celular induzido por berberina. Nas células HL-60, a berberina causou acúmulo celular em fase S através de uma forte ativação de Chk2, fosforilação e degradação de Cdc25A, e inibição de Cdc2 (CDK1) e do proto-oncogene ciclina D1 . A berberina também pode inibir o crescimento tumoral in vivo através da inalação da N-acetiltransferase, da ciclooxigenase-2 (COX-2), e das topoisomerases . Também observou ter atividade anticancerígena contra várias células leucêmicas WEHI-3 onde poderia induzir apoptose por ativação da caspase-3 e inibição das topoisomerases-II .
5. Conclusão
Existe um oceano de conhecimento sobre plantas medicinais, mas ainda apenas algumas pérolas foram pesquisadas como agentes terapêuticos. Este artigo de revisão elaborou diferentes espécies de plantas e frutos utilizados como medicamentos tradicionais contra a leucemia. Estudos sugeriram que os medicamentos fitoterápicos têm um grande potencial no combate à leucemia. Essas ervas e frutas poderiam ser o melhor candidato para a futura terapia contra a leucemia com o mínimo de efeitos adversos, maior disponibilidade e melhor aceitação em comparação à quimioterapia e provavelmente fornecerão agentes antileucêmicos mais potentes no futuro.
Conflito de Interesses
Os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste artigo.