Um painel de nove pesquisadores internacionais especializados em câncer e oncologistas praticantes se reuniu em Boston para discutir os usos passados, presentes e futuros dos antiestrogênios no tratamento do câncer de mama. O primeiro artigo desta série, baseado nas apresentações do simpósio, focalizou a duração ótima do uso de tamoxifeno (outubro de 1996). Este mês, o painel explora os benefícios do tamoxifeno não carcinogênico, assim como o risco potencial de câncer de endométrio. O simpósio foi patrocinado pela Zeneca Pharmaceuticals.
BOSTON- Quando se equilibra os benefícios da terapia com tamoxifen (Nolvadex) contra o possível risco de induzir câncer endometrial, “os benefícios do tamoxifen nos ossos, lipídios, sobrevivência e a redução do câncer de mama contralateral superam de longe os riscos do câncer endometrial”, disse Vasilios Assikis, MD, da Northwestern University, na mesa redonda do tamoxifen.
Embora o tamoxifen seja um potente antiestrogênio, ele também tem uma “cócegas estrogênicas” que produzem efeitos positivos na densidade óssea e nos níveis lipídicos, observou V. Craig Jordan, PhD, DSc, presidente da mesa redonda e diretor do Robert H. Lurie Breast Cancer Research Program na Northwestern.
Provendo suporte para os ossos
Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, realizado em meados dos anos 80, envolvendo 140 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama com aceno negativo, Dr. Jordan e seus colegas de Wisconsin descobriram que o tamoxifeno adjuvante (20 mg/dia por 2 anos) manteve a densidade óssea na coluna lombar (conforme determinado pela absorptiometria de duplo fóton).
Estes resultados foram confirmados em 1993 por pesquisadores australianos, que também mostraram que o tamoxifeno manteve a densidade óssea no colo do fêmur. “Então isso acrescentou à noção de que as mulheres que tinham uma propensão para a osteoporose podiam obter suporte para seus ossos a partir da terapia anticancerígena”, disse o Dr. Jordan.
Um estudo recente de 2 anos de Copenhague demonstrou novamente que a densidade óssea da coluna lombar permanece estável em mulheres tratadas com tamoxifen, mas diminui nos controles, acrescentou.
A influência favorável do tamoxifen na densidade óssea provou ser tão intrigante, Dr. Jordan. Jordan comentou, que gerou o desenvolvimento de toda uma classe de drogas destinadas a prevenir a osteoporose e atualmente em ensaios clínicos.
The Lipid Story
As efeitos do tamoxifen sobre os lipídios, após rever nove ensaios clínicos, o Dr. Jordan e seus colegas concluíram que “não há dúvida de que o tamoxifen tem um efeito benéfico na redução do colesterol”. Sua revisão de 1996, publicada no Cancer Journal, mostrou uma queda média de 13% nos níveis gerais de colesterol em mulheres tratadas com tamoxifen, juntamente com uma queda de 19% nos níveis de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), mas nenhuma alteração nos níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL).
Estes estudos lipídicos formaram a base para estudos posteriores examinando o impacto da terapia com tamoxifeno a longo prazo nas doenças cardiovasculares, disse a Dra. Jordan.
No estudo escocês randomizado, 5 anos de terapia com tamoxifeno, iniciado na primeira recidiva do câncer de mama, reduziu pela metade a taxa de infartos miocárdicos fatais em mulheres na pós-menopausa. Apenas 10 ataques cardíacos letais ocorreram nas 200 pacientes tratadas com tamoxifen, em comparação com 25 fatalidades nas 251 pacientes no braço de observação – uma “diferença notável”, disse o Dr. Jordan.
Endometrial Cancer Risk Exaggerated
Dr. Assikis salientou que grande parte da preocupação com o câncer endometrial e o tamoxifen data de um estudo de caso-controle de 1993 baseado em dados do Yale-New Haven Tumor Registry. Os autores concluíram que os cânceres endometriais que se desenvolvem após a terapia com tamoxifeno têm maior probabilidade de serem tumores de alto grau e de mau prognóstico.
No entanto, a revisão do Dr. Assikis de todos os 350 casos de câncer endometrial em pacientes tratados com tamoxifeno, relatados na literatura mundial, levou à conclusão oposta. “A literatura está nos dizendo que o câncer endometrial que ocorre em pacientes tratados com tamoxifen é uma doença de baixo grau, de baixo estágio”, disse o Dr. Assikis.
Richard Barakat, MD, concordou, observando que o estudo de Yale-New Haven Tumor Registry, com apenas 53 pacientes, era muito pequeno, e apenas 15 dos pacientes tinham recebido tamoxifen. “Mais alguns cânceres em ambos os grupos poderiam ter influenciado os resultados de qualquer forma”, disse ele.
Uma revisão realizada pelo Dr. Barakat e seus colegas do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center revelou que a maioria dos cânceres endometriais que se desenvolvem em mulheres tratadas com tamoxifen são lesões de grau 1 ou 2. Além disso, a taxa de mortalidade por câncer endometrial em pacientes com câncer de mama que receberam terapia com tamoxifeno – 15% – é a mesma que seria esperada para todos os cânceres endometriais.
“Podemos concluir muito claramente que os cânceres endometriais associados ao tamoxifeno não têm pior prognóstico, não parecem agir de forma mais agressiva do que os cânceres endometriais de variedade jardim”, disse o Dr. Barakat.
Não há ligação com o aumento da duração
A revisão do Dr. Assikis não encontrou nenhuma ligação entre a dose diária de tamoxifeno ou duração do uso e o câncer endometrial. “Ao contrário do que alguns investigadores têm argumentado, não vemos um enorme aumento na frequência dos relatos de câncer endometrial com duração superior a 2 anos”, disse o Dr. Assikis.
Ele também apontou que o risco relativo de uma mulher desenvolver câncer endometrial enquanto toma tamoxifen é baixo, com uma estimativa de dois a três cânceres endometriais por 1.000 anos de uso de tamoxifen.
Dr. Jordan acrescentou que muitos dos cânceres endometriais relatados em pacientes tratados com tamoxifen parecem ser tumores pré-existentes, e que parte do risco aumentado de câncer endometrial visto com o uso de tamoxifen pode ser o resultado de um “viés de detecção”
Porque os médicos estão mais conscientes do risco aumentado de câncer endometrial em mulheres que tomam tamoxifen, disse ele, eles podem ser mais agressivos no rastreamento e detecção desses cânceres.
De 16 cancros endometriais encontrados em um estudo de tamoxifen relatado em 1993, ele disse, 12 ocorreram em mulheres que haviam tomado o medicamento por menos de 2 anos, sugerindo ou doença preexistente ou um período de latência incomumente curto.
Comparando os números absolutos de casos de câncer uterino, doença cardiovascular e câncer de mama contralateral ajuda a colocar a relação benefícios-riscos do uso do tamoxifeno em perspectiva, comentou Joseph Ragaz, MD, da University of British Columbia School of Medicine, Vancouver.
“Como a incidência de câncer uterino é baixa, o número total de mortes por câncer uterino também é bastante baixo”, disse ele. Portanto, mesmo que esse número fosse duplicado pelo uso de tamoxifen, os números absolutos ainda seriam bastante baixos e o risco aumentado de morte por câncer uterino seria pequeno”.
“No entanto, ele continuou, “os números absolutos de mortalidade devido a doença cardiovascular e câncer de mama contralateral são muito altos. Assim, mesmo uma modesta redução do risco de mortalidade por estas condições, com o uso do tamoxifeno, pode resultar num número absoluto muito elevado de vidas salvas”