Discussie
De bezorgdheid naar aanleiding van het rapport van 1992, waarin werd gesuggereerd dat intramusculaire vitamine K in verband zou kunnen worden gebracht met een grotere incidentie van leukemie bij kinderen,7 heeft tot veel onzekerheid geleid. De Chief Medical Officer deed geen specifieke aanbeveling8 , hoewel in eerdere rapporten van het departement richtsnoeren waren opgenomen betreffende de behoefte aan vitaminen voor pasgeborenen9 . De voormalige British Paediatric Association besloot het gebruik aan te bevelen van een product waarvoor geen vergunning was verleend (het intramusculaire preparaat via de mond toedienen)10 , maar de Health Visitors’ Association gaf op juridisch advies te kennen een dergelijke stap niet te steunen11 , terwijl Roche (de betrokken geneesmiddelenproducent) geen vergunning aanvroeg om de orale formulering die zij in Europa in de handel had, in het VK te mogen gebruiken. Het Department of Health had een voedingssupplement kunnen ontwikkelen (vergelijkbaar met de niet-commerciële multivitaminedruppels die sinds 1940 bij kinderklinieken verkrijgbaar zijn om rachitis te voorkomen)1213 , maar deed dat niet. Roche heeft sindsdien een licentie gekregen voor een nieuw, geconcentreerd en duurder micellair product, geschikt voor intraveneus, intramusculair of oraal gebruik,14 maar er is nog geen goed, grootschalig, op bevolkingsonderzoek gebaseerd onderzoek verschenen naar het vermogen van dit product om late vitamine K-tekortbloedingen te voorkomen, en het product heeft alleen een licentie voor oraal gebruik bij baby’s van 36 weken zwangerschap of meer.
Vijf replicaties van de case control studie van 1992, die suggereerde dat intramusculaire profylaxe carcinogeen zou kunnen zijn,7 zijn sindsdien verschenen, maar de situatie is nog steeds onduidelijk,15 en zeggen dat er geen bewijs is voor een verband is niet hetzelfde als bewijzen dat er geen verband bestaat. Hoewel geen van de nieuwe studies op zichzelf een verschil in de incidentie van leukemie bij kinderen heeft aangetoond dat groot genoeg is om significant te zijn, was het percentage kinderen dat later leukemie kreeg hoger bij degenen die bij de geboorte intramusculaire vitamine K kregen toegediend in alle studies waarin gevallen en controles werden gematcht voor zowel geboortedatum als geboorteplaats. De anonieme werkgroep van deskundigen, bijeengeroepen door het Ministerie van Volksgezondheid, het Bureau voor Geneesmiddelencontrole en het Comité voor de veiligheid van geneesmiddelen, concludeerde in oktober 1997 dat “de bevindingen van epidemiologische studies, waarvan sommige de mogelijkheid van een verhoogd risico suggereren, inconsistent zijn “16 , maar dat is niet hoe velen de gegevens zullen interpreteren. In feite suggereren zij alle een verhoogd risico (fig. 1), en de omvang van de gesuggereerde toename is opmerkelijk consistent.
Helaas is nooit een poging gedaan tot een gerandomiseerd onderzoek voordat universele profylaxe gemeengoed werd. Ziekenhuizen met een geschiedenis van selectieve profylaxe richtten zich meestal op baby’s die operatief ter wereld kwamen (in de twijfelachtige veronderstelling dat dit de baby’s waren die het meeste risico liepen op een “geboortetrauma”).21 Als gevolg hiervan is het onmogelijk te zeggen of de schijnbare toename van 20-50% in de incidentie van latere leukemie werkelijk werd veroorzaakt door de behandeling die bij de geboorte werd gegeven, of dat een andere factor, waardoor deze baby’s meer kans hadden op een operatieve bevalling, hen ook meer kans gaf op het ontwikkelen van leukemie later in de kindertijd.20
De voortdurende onzekerheid zal moeilijk op te lossen zijn: de vernietiging van de dossiers maakt het steeds moeilijker om informatie over de vroegere praktijk te verkrijgen,61820 en slechts weinig baby’s die nu geboren worden, vermijden een of andere vorm van profylaxe.3 Bovendien, omdat kanker bij kinderen relatief vaak voorkomt, terwijl levensbedreigende vitamine K-gebreksbloedingen nu zeer zeldzaam zijn, zou zelfs een toename van 10% in de incidentie van kanker bij kinderen, als er een oorzakelijk verband zou zijn, ertoe kunnen leiden dat een beleid van universele intramusculaire profylaxe meer kwaad dan goed doet.20 Er zou een gerandomiseerd onderzoek nodig zijn om deze vraag ondubbelzinnig te beantwoorden, maar om een verschil van 10% in de incidentie van latere kanker uit te sluiten, zou dit onderzoek zeer groot moeten zijn. Veel artsen zouden daarom een beleid van orale profylaxe steunen, als er een regime gevonden kan worden dat een laat symptomatisch tekort even effectief opheft als het al lang bestaande beleid om alle baby’s bij de geboorte intramusculaire vitamine K te geven.
Diegenen die 60 jaar geleden voor het eerst routine profylaxe introduceerden, gaven vitamine K via de mond.22 Deze methode werd ook gesteund door de American Academy of Pediatrics,23 en aangemoedigd door diegenen die geloofden dat niemand een injectie op zijn verjaardag wil! 24 Het lijkt erop dat intramusculaire behandeling alleen de norm werd in het Verenigd Koninkrijk en Noord-Amerika omdat geen enkel commercieel bedrijf een oraal product beschikbaar stelde. Studies hebben nu echter aangetoond dat een enkele orale dosis van 1 mg van het standaardpreparaat bij de geboorte weliswaar volstaat om symptomatische deficiëntie in de eerste twee weken van het leven te voorkomen, maar dat het weinig doet om de incidentie van latere vitamine K-gebreksbloedingen te verminderen (fig. 2). Late bloedingen worden verminderd met drie doses van 1 mg, maar worden nog steeds gezien, zelfs bij sommige baby’s zonder leverziekte. Vier doses met een goede tussenpoos hebben alle symptomatische deficiëntie opgeheven bij gezonde baby’s in de huidige studie, maar was niet voldoende voor baby’s met niet-herkende leverziekte. Een wekelijkse dosis lijkt wel volledige bescherming te bieden.30 De relatieve werkzaamheid van de verschillende beleidsmaatregelen kan slechts met beperkte precisie worden beoordeeld omdat late symptomatische deficiëntie alleen wordt gezien bij baby’s die borstvoeding krijgen, en het aandeel dat zo werd gevoed was niet in elke studie hetzelfde.
incidentie van late vitamine K-gebreksbloedingen in verschillende bevolkingsstudies, exclusief gevallen waarin bloedingen optraden omdat profylactisch vitamine K niet werd gegeven, zoals aanbevolen, met 95% CI. Konakion werd gebruikt in alle studies behalve de Zwitserse studie van 1995, waar Konakion MM werd gebruikt, en de huidige studie, waar Orakay werd gebruikt. Een kleine, maar slecht gedefinieerde minderheid van “zieke” baby’s kreeg intramusculaire profylaxe in alle onderzoeken naar multidosis orale profylaxe.
Het geven van een bescheiden orale dosis met regelmatige tussenpozen lijkt effectiever dan het geven van slechts één of twee grote doses vóór ontslag – een observatie die consistent is met de suggestie dat intramusculaire profylaxe zou kunnen werken, niet omdat het de slechte opname door de darmen omzeilt (een probleem dat het nieuwe micellaire product moest oplossen), maar omdat het een langzaam vrijkomend “depot” van vitamine K in spierweefsel creëert.32 Twee orale doses van 2 mg van het nieuwe micellaire product zijn zeker niet genoeg om alle risico’s van late symptomatische deficiëntie op te heffen,3133 hoewel verdere doses na ontslag dit kunnen bereiken.34 Maar omdat dit product beter wordt geabsorbeerd wanneer het via de mond wordt ingenomen,35 produceert een dosis van 2 mg een voorbijgaande piekconcentratie in het serum die vergelijkbaar is met die van de injectie van 1 mg en ongeveer 100 keer de plasmaconcentratie van de vitamine K-voldoende volwassene.36 Beleid dat vereist dat elke dosis wordt toegediend door een professional in de gezondheidszorg heeft in de praktijk niet altijd goed gewerkt,313738 maar het overdragen van de verantwoordelijkheid aan de ouders werkte goed in de huidige studie. Hoewel moeders de consistentie waarmee zij de verdere orale doses gaven zoals geadviseerd, kunnen hebben overschat, waren de enige gezonde baby’s waarvoor het huidige regionale beleid faalde, de twee baby’s waarbij gezondheidswerkers, in plaats van de ouders, de lokale beleidsrichtlijnen niet volgden.
Een kleine dagelijkse aanvulling heeft voordelen, en zou nabootsen wat er gebeurt met de flesgevoede baby (omdat alle flessenmelk kunstmatig verrijkt is). Late symptomatische vitamine K-deficiëntie komt bij deze baby’s niet voor, en er is geen bewijs dat zij een verhoogd risico lopen op kanker bij kinderen.39 Helaas is er momenteel geen lage-dosisformulering beschikbaar in het VK. Dagelijkse profylaxe heeft goed gewerkt in Nederland,31 maar de dosis van 25 μg lijkt niet genoeg te zijn voor sommige baby’s met occulte leverziekte (fig. 2).40 Orale profylaxe dreigt in diskrediet te raken41 alleen al omdat de dosis en, nog belangrijker, de doseringsfrequentie nog niet is geoptimaliseerd. Maternale profylaxe tijdens de borstvoeding is een alternatieve, meer complexe strategie.42-44
Zeker, als men zich echt wil inzetten voor de preventie van vitamine K deficiënte bloedingen en de families een echte keuze wil bieden, moeten de ziekenhuizen duurzame orale profylaxe ter beschikking stellen, en net zoals intramusculaire profylaxe, zou deze ook gratis moeten zijn.