María Branyas, 113 jaar oud en verondersteld de oudste vrouw in Spanje te zijn, had slechts milde symptomen van Covid-19. In New Jersey prees gouverneur Phil Murphy Sylvia Goldsholl voor het verslaan van het nieuwe coronavirus op de leeftijd van 108 jaar. Connie Titchen, 106 jaar, kreeg een applaus van artsen en verpleegkundigen toen ze uit het ziekenhuis van Birmingham werd vervoerd. Ze zei dat ze zich erg gelukkig voelde dat ze het virus had afgeweerd.
Een van de vaststaande feiten over Covid-19 is dat het oudere mensen het hardst treft – dat is de reden waarom verhalen van honderdjarigen die Covid-19 verslaan de nieuwsgierigheid van geneticus Mayana Zatz wekten. Volgens de Centers for Disease Control and Prevention is het risico om te sterven als gevolg van Covid-19 630 keer hoger bij mensen boven de leeftijd van 85 in vergelijking met jonge volwassenen tussen 18 en 29 jaar. Dus hoe komt het dat sommige van de oudste van de oude Covid-19 ongedeerd overleven?
Zatz, die aan het hoofd staat van het Human Genome and Stem-Cell Research Center aan de Universiteit van São Paulo, in Brazilië, heeft een voorgevoel dat puur geluk niet genoeg is om dit te verklaren. Ze is altijd geïntrigeerd geweest door de manier waarop bepaalde senioren allerlei gezondheidsproblemen moeiteloos lijken te overwinnen. In de afgelopen jaren heeft haar team het volledige genoom van 1 170 60-plussers gesequenced. Een van de doelen van het project, het grootste genoomonderzoek onder oudere volwassenen in Latijns-Amerika, was het identificeren van genetische kenmerken die kunnen bijdragen aan gezond ouder worden. Zatz was bezig met het schrijven van de resultaten toen de pandemie toesloeg.
“Als mensen me vragen waarom deze mensen overleven, antwoord ik meestal dat het waarschijnlijk juist is omdat ze honderdjarigen zijn.”
Nu gericht op degenen ouder dan 95 die Covid-19 hebben verslagen, is Zatz al bezig met het werven en verzamelen van bloedmonsters van mensen in die leeftijdsgroep die ofwel gediagnosticeerd waren met Covid-19 of in zeer nauw contact stonden met symptomatische Covid-19-patiënten. “Als mensen me vragen waarom deze mensen het overleven, antwoord ik meestal dat het waarschijnlijk juist is omdat ze honderdjarigen zijn,” zegt Zatz. “Blijkbaar hebben deze mensen een enorme weerstand tegen elke uitdaging die uit de omgeving komt, inclusief Covid-19.”
Door middel van whole genome sequencing hoopt ze mogelijke genetische mutaties te identificeren die geassocieerd zijn met Covid-19 super-resistentie. “We vermoeden dat het niet één enkel gen is, maar een combinatie van genen,” zegt Zatz. En als zulke mutaties bestaan, wil ze weten wat ze doen. Zijn de mutaties bijvoorbeeld verantwoordelijk voor het veranderen van de functie van een bepaald eiwit dat zou kunnen bijdragen aan de verdediging van het lichaam tegen het virus? Als wetenschappers een manier kunnen vinden om datzelfde effect teweeg te brengen bij mensen zonder dergelijke mutaties, zou dat een potentiële nieuwe behandelingsstrategie kunnen zijn die moet worden onderzocht.
Een andere stap van het onderzoek is om de bloedcellen van de honderdjarigen te gebruiken om andere soorten cellen in het lab te genereren, zoals hart-, ademhalings- of zenuwcellen, en te kijken hoe ze reageren op Covid-19 in vergelijking met de cellen van mensen met de ziekte die ernstige symptomen ontwikkelden. In het laboratorium is het mogelijk bloedcellen te herprogrammeren tot de zogenaamde geïnduceerde pluripotente stamcellen (IPS). Deze cellen gedragen zich net als bepaalde cellen in een menselijk embryo die in staat zijn uit te groeien tot verschillende soorten weefsels. Observeren hoe het virus zich gedraagt in het weefsel van de honderdjarigen kan ook nieuwe wegen openen voor behandelingen, zegt Zatz.
Tot nu toe heeft haar onderzoekscentrum zes vrijwilligers ingeschreven, allemaal vrouwen, in de leeftijd van 98 tot 106 jaar, die slechts milde symptomen van Covid-19 hadden of helemaal geen symptomen, ondanks het feit dat ze in nauw contact stonden met iemand die gediagnosticeerd was met het virus.
Eén van de vrijwilligers is de 98-jarige Carmen Ferri. Haar 72-jarige zoon, Antonio, had in maart flulachtige symptomen. Via een online doktersafspraak werd hij verkeerd gediagnosticeerd met een sinusinfectie en thuis behandeld met antibiotica, waar hij woont met zijn vrouw en Carmen. Gedurende ongeveer 10 dagen bleef Antonio nauw contact houden met zijn moeder. Als een van Carmen’s voornaamste verzorgers helpt hij haar in het huis en op het toilet. Dit waren de begindagen van de pandemie in Brazilië, en niemand in huis droeg maskers.
Toen Antonio’s symptomen verergerden, bracht zijn schoonzoon hem naar het ziekenhuis, waar hij werd gediagnosticeerd met Covid-19 en 15 dagen op de semi-intensieve zorgafdeling verbleef. “We vonden het heel merkwaardig dat mijn grootmoeder niet ziek werd na zo’n nauw contact met mijn besmette vader,” zegt Adriana Ferri, een voormalig genetisch onderzoeker en Carmen’s kleindochter. “Ik geloof dat er iets anders aan haar is. Misschien een beschermend gen of een sterk immuunsysteem. Ik ben heel benieuwd wat dit onderzoek zal opleveren.”
Om haar zoektocht naar een resistentiegen te verbreden, betrok Zatz een andere groep mensen bij haar onderzoek: paren waarbij slechts een van de twee besmet raakte met Covid-19. Mensen die erin slaagden om aan het virus te ontsnappen ondanks het delen van het bed met een symptomatische partner zijn ook potentieel resistent, en de wetenschapper hoopt dat hun genomen zal helpen een aantal van haar vragen te beantwoorden.
Het bestuderen van deze mensen zou ook kunnen leiden tot een beoordeling van hoeveel van de bevolking van nature resistent is tegen het virus. “De meeste studies schatten het aantal besmette mensen in een bepaalde populatie door te kijken naar het percentage van degenen met antilichamen. Maar we hebben geen idee hoeveel mensen, ondanks het feit dat ze geen antilichamen hebben, resistent zijn tegen het virus,” zegt Zatz.
Net zoals er honderdjarigen zijn die Covid-19 overleven, zijn er, helaas, jonge mensen zonder onderliggende aandoeningen die door de ziekte worden verslagen. Zatz’s lab heeft samengewerkt met een ander team van onderzoekers aan de Medische School van de Universiteit van São Paulo die minimaal invasieve autopsies uitvoeren op mensen die zijn overleden met verdenking op Covid-19. Haar team zal jonge mensen selecteren die zijn overleden met de ziekte en zonder comorbiditeiten en zal hun genoom sequencen van huidmonsters.
In dit geval is het doel om te zoeken naar kwetsbaarheid genen. Zatz’s onderzoekscentrum werkt, samen met verschillende instellingen over de hele wereld, samen met een internationaal consortium genaamd de Covid Human Genetic Effort om de genetische basis te vinden van ernstige coronavirusinfectie bij jonge mensen. In een recent artikel beschrijft het team de hypothese dat ernstige gevallen bij jonge en gezonde mensen te wijten zijn aan zogenaamde “monogene aangeboren immuniteitsfouten”, afzonderlijke genen die de immuniteit van een persoon tegen bepaalde ziekteverwekkers verstoren. De groep heeft onlangs hun eerste resultaten, nog ongepubliceerd, ingediend bij het tijdschrift Science.
Het idee dat er een wisselwerking bestaat tussen de genetica van een persoon en hoe kwetsbaar hij is voor een bepaalde ziekteverwekker, bestaat al een tijdje. Lang voordat genoomsequencing mogelijk werd, werd dit verband onderzocht door middel van tweelingstudies, die goed zijn om aan het licht te brengen of genen een rol spelen bij een bepaalde ziekte. Uit een tweelingenstudie uit 1943 bleek bijvoorbeeld dat genetische factoren een rol kunnen spelen bij de kwetsbaarheid voor tuberculose.
Dankzij moderne gensequencing-technieken is het nu mogelijk te zoeken naar resistentie- en kwetsbaarheidsgenen, en genetica kan de sleutel zijn tot de oplossing van het mysterie waarom Covid-19 voor sommige mensen zo verwoestend is en niet voor anderen.