Hier zit het probleem met de behandeling van “amines” in Org 2: er is geen verhaallijn.
In tegenstelling tot de meeste hoofdstukken begint het niet met een reeks concepten en bouwt dan op naar een reeks voorbeelden waarop je die concepten kunt toepassen.
Nee. Een typisch hoofdstuk over aminen in een inleidend leerboek is in wezen gewoon een samenraapsel van schijnbaar willekeurige onderwerpen die nergens anders bij pasten. De enige rode draad is dat ze op de een of andere manier stikstof bevatten.
Casus in point: de willekeurige amine post van vandaag gaat over de Hofmann en Curtius herschikkingen.
Waarom dit, zou je kunnen vragen? Geen goed antwoord. De meeste cursussen behandelen ze op een bepaald punt, en ze moeten ergens in passen. Dus wat maakt het uit. Waarom nu niet?
Inhoudsopgave
- De Hofmann en Curtius herschikkingen
- Het mechanisme van de Hofmann en Curtius herschikkingen, deel één – Het opzetten van de herschikking
- Deel twee: De belangrijkste herschikkingsstap in de Hofmann en Curtius herschikkingen
- Deel drie: De vorming van het isocyanaat
- Het samenvoegen van de stappen
- Het lot van het isocyanaat: Vorming van carbamaten, amines en ureas
- Samenvatting: de Hofmann en Curtius herschikkingen
- Noten
- (Gevorderd) Referenties en verder lezen
De Hofmann en Curtius herschikkingen
De Hofmann en Curtius herschikkingen zijn twee voorbeelden van een hele familie van herschikkingsreacties die een gemeenschappelijke mechanistische stap delen.
Bij de Hofmann-omlegging wordt een amide behandeld met broom en base (meestal NaOH of KOH). Bij verhitting wordt een intermediair isocyanaat gevormd, dat niet wordt geïsoleerd. In aanwezigheid van water verliest het isocyanaat kooldioxide (“decarboxyleert”) om een amine te geven.
De belangrijkste binding die in de Hofmann wordt gevormd is de C2-N binding. Merk op hoe de carbonylgroep (C1) verloren gaat en kooldioxide (CO2) vormt. (Opmerking: dit is geen IUPAC-nummering, maar een nummering om de discussie te vergemakkelijken)
In de Curtius-omschakeling wordt een acylazide verhit, waarbij een isocyanaat wordt gevormd. Bij Curtius kan het isocyanaat worden geïsoleerd, maar meestal wordt het verder omgezet in andere verbindingen, zoals een carbamaat, een ureum, of (via decarboxylering, zoals bij Hofmann) in een amine (waarover hieronder meer).
De belangrijkste constatering in beide gevallen is dat de C1-C2 binding is verbroken, en dat er een nieuwe C2-N binding is gevormd.
De vraag is HOE?
Het mechanisme van de Hofmann en Curtius herschikkingen, deel 1: Het opzetten van de herschikking
Er zijn vier belangrijke onderdelen van het mechanisme van de Curtius en Hofmann herschikkingen, en we gaan ze allemaal doorlopen.
- Voorspel (ongecompliceerd)
- De belangrijkste migratiestap (lastig, maar minder lastig als je je realiseert dat je een variant ervan in Org 1 hebt gezien !)
- Vorming van het isocyanaat (ongecompliceerd)
4. Epiloog: Transformaties van het isocyanaat
Deel 1: Prelude
- De Hofmann-herschikking vindt plaats met een amide.
- De Curtius-omlegging vindt plaats met een acyl-azide.
Beide zijn gemakkelijk te bereiden uit acyl-halogeniden via een additie-eliminatiereactie. Als je nu aminen behandelt, dan zijn carbonylreacties waarschijnlijk bekend terrein. De acylhalogeniden kunnen worden bereid uit carbonzuren met behulp van een reagens als thionylchloride (SOCl2) of fosforpentachloride (PCl5).
Het opzetten van de Hofmann
In de Hofmann-herschikking wordt het amide behandeld met broom (Br2) en een base zoals NaOH. Dit resulteert in de afbraak van N-H en de vorming van N-Br, wat resulteert in de installatie van een goede vertrekkende groep op de stikstof. We noemen dit een “N-broomamide”.
De Curtius hoeft niet te worden “opgezet”, want het acyl-azide heeft al een prachtige ingebouwde verlatende groep: N2. Daarom moeten organische aziden met zorg worden behandeld, want een ruwe behandeling kan tot explosies leiden.
3. De belangrijkste herschikkingsstap in de Hofmann en Curtius
Nu komen we tot de kern van de zaak.
De belangrijkste stap in de Hofmann en Curtius herschikkingen is migratie van een koolstofatoom om een vertrekkende groep op een aangrenzend stikstof te verplaatsen.
Dit vereist twee gebogen pijlen om te tekenen, die zijn weergegeven in de structuur uiterst links (hieronder).
- In de eerste gebogen pijl breekt de C-C binding, en vormt zich een nieuwe C-N binding.
- In de tweede gebogen pijl breekt de N-LG (vertrekkende groep) binding.
Het is echter niet altijd gemakkelijk om direct van de uiterst linkse structuur naar de uiterst rechtse structuur te gaan (die wel netjes getekend is!).
Er gaan elk jaar nodeloos veel punten verloren in examens door leerlingen die de kromme pijlen goed hebben, maar uiteindelijk de verkeerde structuur tekenen! Daarom moedig ik leerlingen aan om eerst een “lelijke versie” te tekenen, die er niet uitziet, maar in ieder geval alle bindingen op de juiste plaats heeft. Er is altijd tijd om het later nog eens te tekenen en het er mooi uit te laten zien.
Op het eerste gezicht ziet deze herschikking er waarschijnlijk… vreemd uit. Maar het is eigenlijk een reactie die je al eerder hebt gezien! (maar in vermomde vorm).
Weet iemand het mechanisme nog van de “oxidatie”-stap in hydroboratie-oxidatie?
Het is eigenlijk hetzelfde!
Hier een opfrisser:
Nog een voorbeeld van hoe dingen die je in een eerder deel van de organische chemie leert, in een later deel van de cursus terug kunnen komen!
Laten we de specifieke herschikkingsstap in de Hofmann- en Curtius-herschikkingen eens bekijken met concrete voorbeelden.
Hier volgt de sleutelstap in de Hofmann, waarbij verhitting leidt tot breuk van C-C , vorming van C-N, en breuk van N-Br.
Als je alle pijlen volgt, zou je moeten uitkomen op een vreemd uitziende carbokatie (rechtsboven) die we zo zullen behandelen.
In de Curtius resulteert verhitting van het acylazide in een herschikking. De uittredende groep is stikstofgas (N2).
(Een subtiel verschil tussen de Curtius en de Hofmann is dat er in de Curtius geen waterstof aan N vastzit, zodat we in de herschikte soort een negatieve lading op de stikstof krijgen.)
Vorming van het isocyanaat
De volgende stap is om van onze herschikte soort naar het isocyanaat te gaan. Voor iedereen die gewend is resonantievormen te tekenen, moet dit niet al te moeilijk zijn.
(Zoals we hieronder zullen bespreken, hebben studies uitgewezen dat de vorming van isocyanaat gelijktijdig met de migratie optreedt. Maar voor onze onderwijsdoeleinden, denk ik dat het helpt om deze stap apart te behandelen. We kunnen het zo allemaal samenvoegen).
Zoals u zich wellicht herinnert van ver terug in Org 1, is een resonantievorm met volledige octetten superieur aan een zonder (snelle herhaling). Ons vreemd uitziende product van herschikking heeft een carbokation dat grenst aan een stikstof die een lone paar bevat. Dus de eerste stap is om de vorming van een nieuwe C-N pi binding te tekenen. Dit is in wezen slechts een resonantievorm.
De Hofmann herschikking vindt plaats in aanwezigheid van base. Dus na het tekenen van de resonantievorm is de volgende stap de deprotonatie van de N-H binding waardoor het neutrale isocyanaat ontstaat.
Er zit geen waterstof op de stikstof in de Curtius. Dus de vorming van isocyanaat wordt alleen bereikt door donatie van een lone paar van stikstof aan het carbokation. Je kunt het gewoon zien als het tekenen van een resonantievorm.
De stappen samenvoegen
Studies naar het mechanisme van de Hofmann en Curtius herschikkingen hebben vastgesteld dat deze twee stappen niet opeenvolgend gebeuren; ze gebeuren in feite op hetzelfde moment! (hoe weten we dit? zie noot 1 )
Dat wil zeggen, de migratie gebeurt op hetzelfde moment als de isocyanaatvorming.
We moeten de mechanismen van Hofmann en Curtius opnieuw tekenen om dat weer te geven, waarbij we beide stappen opnemen.
Hier is de Hofmann (merk op dat de deprotonatiegebeurtenis eigenlijk apart is).
En de Curtius:
The Fate Of The Isocyanate
Zowel de Hofmann als de Curtius geven aanleiding tot een isocyanaat. U bent waarschijnlijk nog niet eerder met isocyanaten in aanraking gekomen. Op het eerste gezicht zijn het nogal vreemd uitziende soorten, maar hun chemie verschilt niet zoveel van die van andere carbonylsoorten, zoals esters, amiden en acylhalogeniden.
De structuur van isocyanaat lijkt sterk op die van koolstofdioxide, CO2. De koolstof is pi-gebonden aan twee sterk elektronegatieve atomen. Dit maakt de koolstof een uitstekend elektrofiel.
Door toevoeging van verschillende nucleofielen kunnen isocyanaten worden omgezet in andere nuttige soorten.
– Toevoeging van een alcohol resulteert in de vorming van een carbamaat
– Toevoeging van een amine resulteert in een ureum
– Toevoeging van water resulteert in een carbaamzuur, dat onstabiel is. Carbaminozuren verliezen snel koolstofdioxide om een amine te vormen.
In het bijzonder is de decarboxyleringsroute een handige manier om amines te maken. We hebben massa’s manieren geleerd om carbonzuren te maken, maar niet al te veel manieren om amines te maken (behalve nucleofiele substitutie en reductieve aminering). De Hofmann is een goede truc om in je achterzak te hebben in situaties waar geen van beide situaties van toepassing is – zoals het maken van gesubstitueerde anilines, bijvoorbeeld.
Mechanismen? OK, prima. Zie bonusonderwerp 1.
Samenvatting: De Hofmann- en Curtius-herschikkingen
Het mechanisme van deze herschikkingen is op het eerste gezicht lastig, maar wordt aanzienlijk eenvoudiger als je je realiseert dat je een variant van de migratiereactie al eerder hebt gezien (nl.
Ik raad ten zeerste aan eerst de lelijke versie te tekenen, omdat je je dan beter kunt concentreren op het zien van de bindingen die zich vormen en verbreken, voordat je probeert het te hertekenen tot een esthetisch aantrekkelijker structuur. Dit geldt ook voor de Beckmann en Wolff herschikkingen, die een soortgelijke stap hebben.(zie hieronder)
Noten
Bonus Onderwerp 1: Isocyanaten
Het belangrijkste mechanisme van isocyanaten is de elektrofiele additie (d.w.z. het toevoegen van een nucleofiel aan de centrale, elektrofiele koolstof). In het onderstaande mechanisme heb ik de toevoeging van het nucleofiel aan de koolstof weergegeven om een anion op de stikstof te vormen, hoewel dit waarschijnlijk niet de beste resonantievorm is (de zuurstof is beter in het stabiliseren van negatieve lading dan de stikstof). Protonoverdracht van zuurstof naar stikstof resulteert in een neutrale soort. (Ik heb hier de Toverstaf van Protonoverdracht gebruikt, omdat die sneller is).
Merk op dat de decarboxyleringsstap in 1) niet hoeft te worden voorafgegaan door deportatie van de zuurstof, hoewel die wel zodanig moet plaatsvinden dat de stikstof tijdens de stap wordt geprotoneerd (je wilt bijvoorbeeld geen sterk basisch amide-ion vormen).
Bonus Topic 2: De Beckmann-, Wolff- en andere herschikkingen hebben een vergelijkbare stap
Maar wacht, er is meer!
Er is een 1,2-verschuiving met verlies van een vertrekkende groep in de Beckmann-herschikking. De sleutelstap is in wezen dezelfde als die we zagen in de Hofmann en Curtius.
En in de Wolff herschikking, die gewoonlijk ook wordt behandeld, herken je misschien ook dezelfde sleutelstap.
En dat is nog niet alles! Er is een reactie die de Schmidt-herrangering wordt genoemd, die lijkt op de Curtius-herrangering, maar ontstaat door HN3 toe te voegen aan een acylchloride (of carboxylzuur). En er is nog een andere, de Lossen-herschikking, die optreedt met hydroxyaminezuren. Geen prijzen voor het raden van de sleutelstap in deze twee processen. En dan hebben we het nog niet eens gehad over de Baeyer-Villiger, waarbij geen stikstof betrokken is, maar die vrijwel hetzelfde type proces is.
Toen ik vele manen geleden de hydroboratie-oxidatiestap in Org 1 leerde, had ik zeker nooit verwacht dat ik hetzelfde reactiepatroon in zoveel verschillende gedaanten zou zien herhalen.
Het komt erop neer dat er heel veel reacties zijn die verschillende namen hebben, maar die hetzelfde mechanistische proces doorlopen. Dit onderstreept het belang van het leren van de belangrijkste patronen in de organische chemie, want ze herhalen zich zeker veel.
Eindnoot. Gecoördineerd, niet gescheiden?
Als de Curtius stapsgewijs was, zou het verlies van stikstof leiden tot een nitreen. Nitrenen ondergaan een groot aantal interessante reacties, zoals de invoeging in C-H bindingen (!). Men kan dus een experiment ontwerpen om dit te testen: als men de volgende Curtius-herschikking probeert, kan men zoeken naar aanwijzingen voor de vorming van een vijfledige ring.
De afwezigheid van dergelijke producten, samen met andere aanwijzingen, wijst op een gecoördineerd mechanisme.
(Gevorderd) Referenties en verder lezen
- Ueber die Einwirkung des Broms in alkalischer Lösung auf Amide
W. Hofmann
Chem. Ber. 1881, 14, 2725-2736
DOI: 10.1002/cber.188101402242
Oorspronkelijk artikel van A. W. Hofmann (die een zeer productief chemicus was en aan veel andere omzettingen zijn naam heeft te danken) over de afbraak van amiden tot primaire aminen. - A Mild and Efficient Modified Hofmann Rearrangement
Xicai Huang, Mehran Seid, and Jeffrey W. Keillor
The Journal of Organic Chemistry 1997, 62 (21), 7495-7496
DOI:10.1021/jo9708553
Dit is een gemodificeerde Hofmann-omlegging uitgevoerd in methanol – in dit geval kan het tussenproduct carbaminezuur reageren met het methanoloplosmiddel om methylcarbamaten te produceren in goede opbrengst. - METHYL CARBAMAAT VORMING VIA GEMODIFICEERDE HOFMANN REARRANGEMENT REACTIES: METHYL N-(p-METHOXYPHENYL)CARBAMATE
Jeffrey W. Keillor and Xicai Huang
Org. Synth. 2002, 78, 234
DOI: 10.15227/orgsyn.078.0234
Een betrouwbare en onafhankelijk geteste procedure voor de gewijzigde Hofmann-herschikking in Ref #2. - The Hofmann Reaction
Wallis, Everett L.; Lane, John F.
Org. React. 1946, 3, 267-306
DOI: 10.1002/0471264180.or003.07
Een oud maar uitvoerig (voor zijn tijd) overzichtswerk over de Hofmann-reactie (de amide naar amine reactie, niet te verwarren met zijn andere reacties). - Notes – A Re-examination of the Limitations of the Hofmann Reaction
Ernest Magnien and Richard Baltzly
The Journal of Organic Chemistry 1958, 23 (12), 2029-2032
DOI:10.1021/jo01106a630
Dit is een interessant artikel waarin de auteurs hebben gepoogd de reikwijdte van de Hofmann-herschikking uit te breiden tot buiten wat in het oorspronkelijke artikel werd beschreven door de reactievoorwaarden zorgvuldig aan te passen. - 20. Hydrazide und Azide organischer Säuren
Curtius, T. I. Abhandlung.
Journal Für Praktische Chemie, 50(1), 275-294. (1894).
DOI:1002/prac.18940500125 - Ueber Stickstoffwasserstoffsäure (Azoimid) N3H.
Curtius, T.
Berichte Der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 23(2), 3023-3033.(1890).
DOI:1002/cber.189002302232
Eerste verhandelingen van Theodore Curtius waarin de reactiviteit van acylhyraziden en acylaziden wordt beschreven. - The Curtius Reaction
Smith, P. A. S.
Org. React. 1946, 3, 336
DOI: 10.1002/0471264180.or003.09
Een oud maar uitgebreid overzicht van de Curtius-reactie, met onder meer de geschiedenis van de ontdekking van deze herschikking, de reikwijdte van het substraat, beperkingen, vergelijking met andere soortgelijke reacties, en experimentele procedures. - UNDECYL ISOCYANATE
F. H. Allen en Alan Bell
Org. Synth. 1944, 24, 94
DOI: 10.15227/orgsyn.024.0094
Een oude maar reproduceerbare en beproefde procedure voor de synthese van isocyanaten via de Curtius-herschikking. - Een geschikte beschermende-groep-vrije totaalsynthese van (±)-Dievodiamine
William P. Unsworth, Christiana Kitsiou, and Richard J. K. Taylor
Organic Letters 2013 15 (13), 3302-3305
DOI:1021/ol4013469
De eerste stap in deze totaalsynthese maakt gebruik van een Curtius-herrangering om een intramoleculaire cyclisatie van het indool-gesubstitueerde carbonzuur uit te voeren. - Synthetische methoden en reacties. 121. Zinkjodide gekatalyseerde bereiding van aroyl aziden uit aroyl chloriden en trimethylsilyl azide
K. Surya Prakash, Pradeep S. Iyer, Massoud Arvanaghi, and George A. Olah
The Journal of Organic Chemistry 1983 48 (19), 3358-3359
DOI: 10.1021/jo00167a051
Een handige procedure voor het bereiden van aromatische aryl aziden van Nobelprijswinnaar Prof. George A. Olah. Deze kunnen dan worden gebruikt voor Curtius herschikkingen.