The Great Gatsby is een verhaal over de onmogelijkheid om het verleden te heroveren en ook de moeilijkheid om iemands toekomst te veranderen. De hoofdpersoon van de roman is Jay Gatsby, die de mysterieuze en rijke buurman is van de verteller, Nick Carraway. Hoewel we in het begin weinig over Gatsby weten, weten we uit de introductie van Nick – en uit de titel van het boek – dat het verhaal van Gatsby het middelpunt van de roman zal zijn. Naarmate de roman vordert en Nick steeds meer in Gatsby’s gecompliceerde wereld wordt getrokken, leren we wat Gatsby wil: Daisy, Nicks nichtje, het meisje waar hij ooit van hield. Alles en iedereen die tussen Gatsby en Daisy in staat, wordt een antagonist. Hoewel Daisy’s brute echtgenoot Tom de meest voor de hand liggende antagonist is, kunnen een aantal abstractere concepten – zoals klasseverschillen, maatschappelijke verwachtingen en Gatsby’s leugens uit het verleden – ook als antagonisten worden beschouwd. De krachtigste antagonist is de tijd zelf, die Gatsby belet te heroveren wat hij is kwijtgeraakt.
Na een korte passage waarin Nick zich een zomer uit zijn verleden herinnert, is het verhaal voor het grootste deel lineair, en begint met Nicks verhuizing naar New York, waardoor hij de buurman van Gatsby wordt. Gatsby is rijk en heeft een mysterieus verleden waarover veel wordt gespeculeerd. Na een ontmoeting met zijn buurman op een feestje, komt Nick erachter dat ondanks Gatsby’s succes, hij alleen naar Daisy verlangt. Gatsby’s centrale doel door de roman heen is om Daisy weer te zien en hun gedeelde verleden te herbeleven. Tijdens een uitstapje met Tom naar de stad ontmoet Nick Toms minnares, Myrtle. In de stijgende actie van de roman regelt Nick een weerzien tussen Gatsby en Daisy, en Jordan vertelt Nick over het verleden van Daisy en Gatsby. Gatsby en Daisy worden weer verliefd op elkaar, en Gatsby vertelt Nick een versie van zijn levensverhaal. Veel van de verhalen die Gatsby over zichzelf vertelt, blijken leugens of halve waarheden te zijn. Het fantastische karakter van zijn verhalen geeft Gatsby’s geschiedenis een mythische kwaliteit, wat het gevoel van hem als een tragische held versterkt.
Gatsby en Daisy zijn kortstondig gelukkig samen, en Nick wordt in hun romance meegetrokken, ook al lijken de vooruitzichten voor de toekomst van het paar hopeloos, grotendeels vanwege Gatsby’s onvermogen om zijn dromen van de werkelijkheid te scheiden. Zowel de lezer als Nick kunnen de ongelijkheid zien tussen Gatsby’s geïdealiseerde beeld van de Daisy die hij vijf jaar eerder kende, en het werkelijke karakter van Daisy zelf. Fitzgerald presenteert Daisy als een oppervlakkig, materialistisch personage, waardoor het gevoel wordt versterkt dat Gatsby een droom najaagt in plaats van een echt persoon: “Er moeten zelfs die middag momenten zijn geweest dat Daisy zijn dromen ver achter zich liet… het was haar te boven gegaan, alles te boven. Tijdens een uitstapje naar de stad barst Gatsby los en vertelt iedereen in de kamer dat hij en Daisy verliefd zijn en er samen vandoor zullen gaan om te trouwen. Tom zegt echter dat Daisy hem nooit zal verlaten, en Daisy is niet in staat Tom te vertellen dat ze nooit van hem heeft gehouden. Hier moet Gatsby voor het eerst rechtstreeks de mogelijkheid onder ogen zien dat zijn droom niet kan worden verwezenlijkt, en Daisy zien zoals ze nu is, in plaats van zijn geïdealiseerde herinnering aan haar. Zelfs op dit punt blijft hij er echter van overtuigd dat zij uiteindelijk hem boven Tom zal verkiezen.
De climax van de roman komt wanneer de groep in twee auto’s terugrijdt uit New York, en Myrtle, Toms minnares, Gatsby’s auto aanziet voor die van Tom en de straat op rent en wordt aangereden en gedood. De auto die Myrtle doodt, is van Gatsby, maar Daisy rijdt. Hierna is de actie snel afgelopen. Gatsby neemt de schuld op zich om Daisy te beschermen, en Myrtle’s man, George, doodt Gatsby (en daarna zichzelf) als wraak. Gatsby is op dit punt al een symbolische dood gestorven, wanneer hij beseft dat Daisy hem niet zal bellen en er toch niet met hem vandoor zal gaan. Zijn droom is eindelijk uitgewist, en hij gaat de ochtend van zijn dood in en ziet voor het eerst de werkelijkheid onder ogen. Nick beschrijft de wereld zoals Gatsby die nu ziet als ondraaglijk lelijk: “Hij ontdekte wat een grotesk ding een roos is en hoe rauw het zonlicht was op het schaars geschapen gras. In tegenstelling tot de eerdere obsessie met het verleden, houden de laatste passages van Gatsby’s leven zich bezig met nieuwheid, creatie en de toekomst – een toekomst die hij, bij gebrek aan zijn droom over Daisy, afzichtelijk vindt.
In de laatste vallende actie van het boek, moet Nick ook de realiteit onder ogen zien, als hij zich realiseert dat zijn glamoureuze, raadselachtige buurman de arme boerenzoon was die verwikkeld raakte in criminele activiteiten en naast Nick geen echte vrienden had. Nick probeert een begrafenis voor Gatsby te regelen, maar geen van de gasten van zijn uitbundige feesten komt. Daisy en Tom verlaten de stad, en Nick blijft alleen achter met Gatsby’s vader, die de waarheid onthult over de nederige afkomst van zijn zoon als “James Gatz”. Na de begrafenis besluit Nick terug te keren naar het Midwesten, waar hij vandaan komt, omdat hij walgt van de “vervormingen” van het Oosten. Maar eerst bezoekt hij nog een laatste keer het huis van Gatsby, dat dichtgetimmerd is en al beklad met graffiti, en denkt na over de kracht van het groene licht aan het eind van Daisy’s steiger dat Gatsby hoop gaf het verleden te heroveren tot het moment van zijn dood. “So we beat on, boats against the current, borne back ceaselessly into the past,” zegt hij, zichzelf inbegrepen in de tragedie van Gatsby’s val.