Consideration of frailty
Na evaluatie van het bewijs voor oudere volwassenen, bekeken we hoe het bewijs van toepassing zou kunnen zijn op frailty.
Wat is frailty?
Frailty beschrijft het verlies van fysiologische reserves dat leidt tot kwetsbaarheid voor negatieve gebeurtenissen. Frailty kan op verschillende manieren worden vastgesteld, bijvoorbeeld met de Clinical Frailty Scale of het FACT-instrument, die beide frailty definiëren als de levenslange opeenstapeling van gezondheidsproblemen die resulteren in een afnemende functie, mobiliteit of cognitie. Hoewel er heterogeniteit bestaat tussen kwetsbare patiënten, is kwetsbaarheid over het algemeen progressief en correleert zij sterk met verhoogde mortaliteit en afhankelijkheid. Daarentegen wordt succesvol ouder worden geassocieerd met het vermijden van ziekte, hoge fysieke en cognitieve functie, en actieve betrokkenheid bij het leven.
Frailty and polypharmacy
Er is een groeiend bewustzijn over het belang van het verminderen van onnodige medicatie voor oudere volwassenen, maar weinig consensus over de beste manier om medicatie geschiktheid te benaderen. Een populaire strategie is het gebruik van instrumenten zoals de Beers- of STOPP-criteria, die potentieel ongepaste medicatie identificeren. Hoewel deze instrumenten belangrijke bijdragen hebben geleverd aan de klinische zorg, hebben ze verschillende beperkingen. Ten eerste zijn bijwerkingen vaak gerelateerd aan geneesmiddelen die niet op de lijst staan. In één studie veroorzaakten de Beers-criteria medicijnen lage aantallen bezoeken aan de spoedeisende hulp in vergelijking met medicijnen die niet op de lijst stonden, zoals warfarine, insuline en digoxine. Ook kunnen lijsten het gebruik van medicijnen in individuele omstandigheden ontmoedigen, zoals het gebruik van antipsychotica om ernstige gedragssymptomen bij gevorderde dementie te verlichten. Ten derde, ondanks waarschuwingen om bepaalde medicatie te vermijden, proberen zorgverleners toch om symptomen te behandelen en kunnen ze even riskante medicatie voorschrijven die niet op de lijst staat; bijvoorbeeld het behandelen van slapeloosheid met trazodon om het gebruik van een benzodiazepine te vermijden. Tenslotte gaan de Beers en STOPP criteria niet in op de mate waarin mensen met een gevorderde kwetsbaarheid zich zouden moeten houden aan standaard klinische richtlijnen voor veel voorkomende medische aandoeningen, een praktijk die kan resulteren in grote aantallen voorgeschreven medicaties en daarmee een belangrijke aanjager van polyfarmacie kan worden. Daarom is een manier om het voorschrijven van medicijnen te verbeteren het ontwikkelen van specifieke aanbevelingen – een aanpak die we hebben aangenomen voor de behandeling van hypertensie, diabetes, en de preventie van hart- en vaatziekten met statines.
Frailty and clinical trial evidence
Door leeftijd en/of comorbiditeit gerelateerde exclusiecriteria, sluiten bijna alle geneesmiddelenstudies individuen uit die kwetsbaar zijn. Als zodanig zijn er zelden specifieke gegevens om de behandeling van kwetsbare oudere volwassenen te onderbouwen, die mogelijk niet op dezelfde manier reageren als gezondere populaties. Kwetsbare personen lopen een verhoogd risico op medicatie-interacties en medicatie-gerelateerde bijwerkingen, waardoor de risico-batenverhouding verandert. Zwakheid brengt ook concurrerende risico’s voor morbiditeit en mortaliteit met zich mee, waarbij de verbetering van het ene gezondheidsprobleem kan worden gecamoufleerd door de achteruitgang van het andere. Tenslotte kunnen kenmerken van kwetsbaarheid – zoals een verkorte levensverwachting, cognitieve stoornissen en functionele achteruitgang – het effect van het beoogde therapeutische voordeel minimaliseren.
Redenen voor een focus op antidepressiva
Failliete oudere volwassenen hebben hoge percentages depressies. Twee onderzoeken tonen aan dat kwetsbare ouderen een verhoogd risico op depressie hebben, zelfs na correctie voor mogelijke verwarrende factoren. In een baanbrekende studie meldde Fried dat 31% van de kwetsbare ouderen een “suggestieve diagnose van depressie” had, vergeleken met slechts 3% van de niet-failliete ouderen. Ook medische aandoeningen die vaak gepaard gaan met kwetsbaarheid hebben hoge depressiepercentages – ongeveer 31% bij beroertes, 22% bij hartfalen, 23% bij de ziekte van Parkinson, en 32% bij milde cognitieve stoornissen.
In het geval van depressie op latere leeftijd is de heersende opvatting dat oudere volwassenen te weinig gediagnosticeerd en te weinig behandeld worden voor depressie . Toch kan bij kwetsbare oudere volwassenen het tegenovergestelde waar zijn. In de Canadese langdurige zorg, waar de meerderheid van de ouderen meestal ernstig verzwakt is, heeft ongeveer 44% een diagnose en/of symptomen van depressie en gebruikt bijna 60% een antidepressivum, hoewel mogelijk voor verschillende indicaties. In Amerikaanse verpleeghuizen werd bij 54% van de bewoners een depressie vastgesteld – bij 3% bij opname en bij nog eens 21% gedurende het eerste jaar. De auteurs van die studie concluderen dat “het hoge gebruik van antidepressiva in verpleeghuizen een spiraaltrend van overdiagnose van depressie kan weerspiegelen.”
Een op frailty gebaseerd raamwerk om bewijsmateriaal te evalueren
Omdat er onvoldoende specifiek bewijsmateriaal is voor ouderen, hebben we overwogen hoe resultaten uit studies van oudere volwassenen relevant kunnen zijn voor ouderen met behulp van een op frailty gebaseerd raamwerk dat vijf vragen stelt. Deze vragen richten zich op kenmerken van kwetsbaarheid die de toepasbaarheid van bewijsmateriaal kunnen beïnvloeden, zoals: 1) kenmerken van de proefpopulatie; 2) uitkomsten; 3) tijdlijn voor voordeel; 4) schade; en 5) ander relevant bewijs. Dit onderzoek, dat in eerdere reviews werd gebruikt, wordt uitgevoerd door een interdisciplinair team van specialisten op het gebied van bewijsbeoordeling, apothekers, huisartsen en geriaters.
Toepassing van de kadervragen resulteerde in de volgende analyse:
-
Hoe verhoudt de studiepopulatie zich tot personen die kwetsbaar zijn?
De proefpersonen in onze meta-analyse waren over het algemeen jonger en gezonder dan personen die kwetsbaar zijn. Alle studies sloten proefpersonen met onstabiele medische aandoeningen en andere psychiatrische syndromen uit (tabel 2). Eén studie nam echter proefpersonen met stabiel hartfalen op en in een andere studie hadden de meeste proefpersonen één of meer gezondheidsproblemen. Aangezien personen met hartfalen en medische aandoeningen een hoge prevalentie van kwetsbaarheid hebben, kunnen deze twee studies een betere afspiegeling zijn van de kwetsbare populatie. Beide toonden aan dat antidepressiva niet effectiever waren dan placebo.
Gelijk aan deze meta-analyse bleek uit een systematische review van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar antidepressiva voor oudere volwassenen met een depressie aan het eind van de levensloop dat er zelden rekening werd gehouden met “geriatrische kenmerken” of dat deze werden beschouwd als co-variabelen en dat de oudste volwassenen ondervertegenwoordigd waren in deze klinische trials. De auteurs vroegen zich dan ook af of bewijsmateriaal voor de behandeling van depressie voldoende externe validiteit had voor de heterogene populatie van oudere volwassenen.
-
Zijn onderzoeksresultaten relevant voor mensen met een zwakke gezondheid?
Uitkomsten die relevant zijn voor gezondere volwassenen zijn mogelijk niet relevant bij een zwakke gezondheid. Daarom bekijken we hoe een uitkomst zich zou kunnen verhouden tot de algehele gezondheid wanneer personen zwak zijn.
In onze meta-analyse waren de primaire en secundaire uitkomsten respons en remissie op basis van de Depression Rating Scales. Het is echter niet duidelijk of deze beoordelingsschalen symptomen van depressie kunnen onderscheiden van kenmerken van kwetsbaarheid en of de gemeten verandering een betekenisvol voordeel vertegenwoordigt. In het bijzonder overlappen de DSM-5 criteria voor depressie en depressieve symptomen met veel voorkomende verschijnselen van zowel kwetsbaarheid als chronische gezondheidsproblemen (Tabel 3). Wanneer mensen kwetsbaar zijn, kunnen aandoeningen zoals functionele beperkingen, cognitieve achteruitgang, verminderde mobiliteit en/of lichamelijke symptomen aanleiding geven tot kenmerken die gewoonlijk aan depressie worden toegeschreven, zoals vermoeidheid, beperkte activiteit, verminderde interesse, slaapproblemen, gevoelens van droefheid en/of gedachten aan de dood. Medicijnen, bijvoorbeeld tegen pijn, kunnen de concentratie aantasten. Bovendien brengt de ouderdom vaak moeilijke omstandigheden met zich mee, zoals het verlies van een echtgenoot of financiële onzekerheid, die tot moedeloosheid kunnen leiden. Lohman stelde dat de sterke correlatie tussen kwetsbaarheid en depressie verband zou kunnen houden met de criteria die bij de meting ervan worden gebruikt, en concludeerde dat de beschikbare metingen van kwetsbaarheid en depressie ofwel slecht onderscheid maken tussen de twee constructen, ofwel dezelfde onderliggende aandoening identificeren.
-
Is het tijdsbestek relevant voor mensen die kwetsbaar zijn?
Gezien de kortere levensverwachting die samenhangt met kwetsbaarheid en de verwachte progressie van kwetsbaarheid in de loop van de tijd, is het mogelijk dat de voordelen van een behandeling die zich over vele jaren uitstrekt, niet van toepassing zijn op kwetsbare personen, terwijl studies van korte duur het risico kunnen onderschatten.
In deze meta-analyse varieerde de duur van studies van 8 tot 12 weken, een redelijke periode om voordeel te behalen. Geen van de studies ging echter in op de duurzaamheid van de respons of de waarschijnlijkheid van het ontwikkelen van bijwerkingen naarmate de kwetsbaarheid in de loop van de tijd toeneemt. In één onderzoek met een verlenging van 12 weken waren valincidenten frequenter met duloxetine vergeleken met placebo gedurende 24 weken die de acute plus continueringsfase omvatten (24% vs 14%, p = 0,04) maar niet in de eerste 12 weken (16% vs 10%, p = 0,15).
-
Werd er voldoende aandacht besteed aan de potentiële schade?
Aangezien kwetsbare personen kwetsbaar zijn, kunnen bijwerkingen van medicatie een grotere invloed hebben op hun levenskwaliteit en gezondheidsstatus dan bij gezondere volwassenen. Daarom moeten zowel de potentiële risico’s als de voordelen van een behandeling in het kader van kwetsbaarheid in aanmerking worden genomen.
De schadegevallen die in deze meta-analyse zijn gerapporteerd, lijken gering te zijn. Misselijkheid, vermoeidheid, constipatie en duizeligheid kwamen echter vaker voor bij antidepressiva in vergelijking met placebo, wat belastend kan zijn voor kwetsbare oudere volwassenen die minder goed in staat zijn om verstoringen in hun gezondheid te verdragen als gevolg van verminderde reserves. Opmerkelijk is dat het aantal terugtrekkingen als gevolg van bijwerkingen bij proefpersonen die antidepressiva kregen twee keer zo hoog was als het aantal bij proefpersonen die placebo kregen. Bovendien lopen kwetsbare oudere volwassenen met meerdere co-morbiditeiten het risico op polyfarmacie. Naarmate het aantal medicaties toeneemt, neemt ook de kans op ongewenste voorvallen met betrekking tot antidepressiva toe.
-
Is er meer bewijs met betrekking tot kwetsbare populaties?
Hoewel kwetsbare patiënten misschien niet specifiek worden opgenomen in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken, kunnen andere categorieën van bewijs een licht werpen op de respons van kwetsbare patiënten. Hier beschouwen we twee bronnen: (1) onderzoek van medische aandoeningen die significant geassocieerd zijn met frailty; en (2) observationele studies.
We beraadslaagden over twee medische aandoeningen die geassocieerd zijn met hoge percentages van frailty-hartfalen en de ziekte van Parkinson.
Bij hartfalen bleek uit een systematische review en meta-analyse dat de totale geschatte prevalentie van frailty 44,5% was (95% CI: 36,2-52,8%, z = 10,54, p < 0,001) . Evenzo zou een aanzienlijk aantal personen met de ziekte van Parkinson als kwetsbaar worden beschouwd, aangezien deze ziekte typisch de mobiliteit beïnvloedt.
Twee DBRCT’s van volwassenen met hartfalen vonden dat antidepressiva de depressie niet verbeterden in vergelijking met placebo. De Sertraline Against Depression and Heart Disease in Chronic Heart Failure (SADHART-CHF) includeerde 469 proefpersonen met een gemiddelde leeftijd van 62 jaar. Na 12 weken was er geen significant verschil in depressiescores voor sertraline in vergelijking met placebo. Evenzo toonde de Mortality, Morbidity, and Mood in Depressed Heart Failure Patients (MOOD-HF) trial, waaraan 372 volwassenen deelnamen met een gemiddelde leeftijd van 62 jaar, aan dat er geen significante verbetering van depressie was met escitalopram in vergelijking met placebo.
We onderzochten vijf meta-analyses van antidepressiva voor depressie bij de ziekte van Parkinson . Drie van de meta-analyses vonden onvoldoende bewijs om het gebruik van antidepressiva voor de behandeling van depressie bij de ziekte van Parkinson te ondersteunen . Twee meta-analyses kwamen tot een andere conclusie en vonden dat antidepressiva de depressie bij de ziekte van Parkinson significant verbeterden, hoewel een van deze meta-analyses trials zonder een placebo-arm omvatte en de andere een studie omvatte die proefpersonen zonder depressie inschreef .
In onze meta-analyse toonden de twee onderzoeken waaraan proefpersonen met depressie en bijkomende medische aandoeningen deelnamen, evenmin een statistisch significant voordeel van antidepressiva.
Hoewel gerandomiseerde onderzoeken de beste manier zijn om de werkzaamheid van medicatie te bepalen, kunnen observationele onderzoeken mogelijke verbanden suggereren. Drie observationele studies ondersteunen de hypothese dat mensen die zwak zijn minder goed reageren op antidepressiva dan mensen die niet zwak zijn. Een naturalistisch prospectief cohortonderzoek met meerdere locaties in Nederland onder 378 personen ouder dan 60 jaar toonde aan dat depressie met een comorbide kwetsbaarheid minder snel oplost in vergelijking met depressie zonder kwetsbaarheid. In die studie bereikten zwakke patiënten significant minder vaak een 2-jaars remissie dan hun robuuste tegenhangers (55,4% versus 30,6%, χ2 = 8,3, df = 2, P = .016). Evenzo was in een longitudinale studie van 189 personen met een depressieve stemming remissie minder waarschijnlijk met hogere niveaus van fysieke kwetsbaarheid (hazard rate = 0,72, 95% betrouwbaarheidsinterval 0,58-0,91, P = .005). Op basis van gegevens van de Nordic Research on Ageing (NORA) ontdekte Brown ten slotte dat de combinatie van een depressie op latere leeftijd en broosheid geassocieerd was met een verhoogde kans op slechte resultaten. In die studie hadden depressieve oudere vrouwen met broosheid hogere sterftecijfers in vergelijking met degenen die wel broos maar niet depressief waren.
Overweging van resultaten
In onze meta-analyse van oudere volwassenen met depressie was er geen statistisch significante respons of remissie voor tweede-generatie antidepressiva in vergelijking met placebo. Onze resultaten zijn vergelijkbaar met een meta-analyse door Tedeschini, die ook geen significant behandeleffect rapporteerde met antidepressiva versus placebo bij mensen ouder dan 65 jaar, hoewel de auteurs waarschuwden dat deze bevinding beperkt was door een klein aantal trials (n = 5). Daarentegen, toen de Tedeschini meta-analyse een leeftijdsdrempel van > 55 jaar hanteerde, werd een statistisch significant voordeel voor antidepressiva gevonden, wat de mogelijkheid opriep dat er op latere leeftijd minder respons op antidepressiva zou kunnen zijn, aldus de auteurs. Met de toevoeging van vier trials, bouwt onze review voort op deze eerdere meta-analyse.
Uw onderzoek wijst op de afwezigheid van klinische trials voor kwetsbare oudere volwassenen met depressie. Proefpersonen die deelnamen aan onze meta-analyse van oudere volwassenen vertoonden geen duidelijke kenmerken van kwetsbaarheid. Toch lijkt behandeling met antidepressiva veel voor te komen in de kwetsbare populatie, zoals blijkt uit het hoge gebruik van antidepressiva onder bewoners van langdurige zorg, waar een hoge prevalentie van kwetsbaarheid is.
Dus, wat kan worden getheoretiseerd over de verwachte respons op antidepressiva bij kwetsbare ouderen met een depressie? Als niet-failliete ouderen met een depressie geen respons of remissie vertonen op antidepressiva, dan zou men verwachten dat ook niet-failliete volwassenen hierop reageren. Voorlopige gegevens uit longitudinale cohortstudies suggereren dat kwetsbare ouderen minder goed op antidepressiva reageren dan ouderen die niet kwetsbaar zijn, wat met verschillende factoren te maken zou kunnen hebben. Ten eerste, hoewel een ernstige depressie samen kan gaan met broosheid, is er overlap tussen de symptomen van depressie en de kenmerken van broosheid, zoals hierboven beschreven. Een foutieve diagnose van depressie bij kwetsbaarheid kan resulteren in het voorschrijven van antidepressiva voor de verkeerde indicatie. Een ander punt van zorg is dat depressieschalen die in onderzoeken worden gebruikt, klinisch niet relevant kunnen zijn voor mensen met een zwakke gezondheid, omdat zij kenmerken meten die ook voorkomen bij een zwakke gezondheid. Tenslotte kan het in klinische settings moeilijk zijn om medicatie te onderscheiden van placebo respons, omdat ongeveer 40% van de proefpersonen in de meta-analyse respons vertoonde op placebo.
Frailty wordt geassocieerd met een verhoogd risico op bijwerkingen. Als zodanig verdient de mogelijkheid van schade door antidepressiva zorgvuldige overweging, omdat ze minder goed verdragen kunnen worden door mensen met een zwakke gezondheid in vergelijking met mensen zonder een zwakke gezondheid. In deze meta-analyse van oudere volwassenen zonder kwetsbaarheid trok 13% van de proefpersonen in de behandelarm zich terug vanwege bijwerkingen, vergeleken met 5,8% bij placebo (NNH = 14), waarbij misselijkheid het vaakst werd gemeld (NNH = 11). Geen enkel onderzoek rapporteerde de incidentie van verlenging van de Q-Tc en slechts één onderzoek rapporteerde over hyponatriëmie, beide bekende bijwerkingen van antidepressiva. De onderzoeken rapporteerden alleen korte-termijn uitkomsten, wat de mogelijkheid oproept dat bijwerkingen onderschat kunnen zijn. In een retrospectieve cohortstudie die 60.746 oudere volwassenen met een depressie volgde voor een gemiddelde duur van 5,0 jaar (SD 3,3) , kwamen bijwerkingen vaker voor bij alle klassen van antidepressiva in vergelijking met geen antidepressivum, inclusief sterfte, vallen en fracturen.
Limitaties
Deze review heeft verschillende beperkingen. De focus op volwassenen boven de 65 jaar zou gezien kunnen worden als een arbitraire cut-off. 65 jaar wordt echter algemeen aanvaard als een overgang naar oudere leeftijd, en de gemiddelde leeftijd van de proefpersonen in de meta-analyse varieerde van 71 tot 82 jaar. Vervolgens werden de risico’s van onderbehandeling van depressies met een hoog risico niet volledig in aanmerking genomen, aangezien de meeste studies degenen met een risico op zelfmoord uitsloten. Ten derde zou de hoge mate van heterogeniteit kunnen wijzen op een variabele respons op antidepressiva op basis van de duur van de symptomen, de ernst, of het aantal recidieven. Ten vierde includeerden verschillende studies oudere volwassenen met dementie, wat de resultaten voor mensen zonder dementie zou kunnen ontkrachten, een concept dat ondersteund wordt door een Cochrane review, waarin geconcludeerd wordt dat het beschikbare bewijs “geen sterke ondersteuning biedt voor de werkzaamheid van antidepressiva voor de behandeling van depressie bij dementie”. Echter, in onze sensitiviteitsanalyse van trials die oudere volwassenen met dementie uitsloten, was er geen statistisch significante respons of remissie voor antidepressiva vergeleken met placebo. Bovendien vergeleek deze meta-analyse antidepressiva met placebo. Een netwerk meta-analyse zou een verschil kunnen vinden tussen specifieke middelen, die niet zijn getest in klinische trials. Tenslotte is het onderzoek naar hoe kwetsbare oudere volwassenen zouden kunnen reageren op antidepressiva theoretisch en niet gebaseerd op onderzoeksgegevens. Daarom is het niet mogelijk om definitieve conclusies te trekken. Het gebrek aan bewijs voor kwetsbare ouderen is een oproep tot actie om kwetsbare ouderen te betrekken in klinische trials, zodat evidence-based richtlijnen voor de praktijk kunnen worden ontwikkeld voor deze populatie.