Research Journal of Infectious Diseases

Review

© 2014 Alexander P. Malyshkin ; licentiehouder Herbert Publications Ltd.

Dit is een Open Access artikel verspreid onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0), die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie in elk medium toestaat, mits het originele werk goed geciteerd wordt.

Inleiding

De recente vooruitgang in de microbiologie, infectologie, en andere wetenschappen leidt tot het inzicht dat onze opvattingen over de biologische betekenis van de interactie tussen besmettelijke micro-organismen en vatbare gastheersoorten moeten worden herzien. Wij beschouwen microben gewoonlijk als onze vijanden, wat niet meer dan normaal is aangezien zij ziekten veroorzaken, waarvan sommige dodelijk. Dit wordt vaak beschouwd als de strijd om het bestaan in termen van Darwin’s evolutietheorie.

Maar eerst sprak Darwin over de concurrerende “strijd om het bestaan” metaforisch, niet in de zin dat de concurrenten elkaar directe schade toebrengen. Hij had het over het verwerven van evolutionaire nieuwigheden door organismen die hen in staat stellen aan de concurrentie te ontsnappen en een vrijgekomen ecologische niche (als we de moderne term mogen gebruiken) te bezetten.

Ten tweede kunnen micro-organismen in geen geval concurrenten van metazoöten worden genoemd, daarvoor zijn hun behoeften te verschillend.

Ten derde, en het belangrijkste, hebben micro-organismen geen biologische reden voor pathogeniciteit: zij leven van voedingsstoffen die zich in het lichaam van de gastheer bevinden, maar zij sterven als de gastheer aan ziekte sterft. Vandaar dat pathogeniciteit zelfs de fitness van de micro-organismen vermindert en geen evolutionair bepaalde eigenschap kan zijn.

De onderverdeling van microflora in “normaal” en “pathogeen” is niet gebaseerd op enig objectief criterium. Niet alleen “pathogene”, maar ook “normale” micro-organismen kunnen pathogeniteit vertonen, hetgeen zowel in de vorige eeuw als thans herhaaldelijk is geconstateerd.

Gelijktijdig is gezond dragerschap meer kenmerkend voor “normale” micro-organismen dan pathogeniciteit. Bovendien wordt gezond dragerschap van besmettelijke pathogene bacteriën steeds vaker aangetroffen. Volgens sommige auteurs komt gezond of asymptomatisch dragerschap van besmettelijke micro-organismen vaker voor dan besmettelijke ziekten . Het concept van actieve vatbaarheid houdt in dat juist gezond dragerschap de normale relatie is tussen besmettelijke micro-organismen en vatbare soorten. Zo leven bijvoorbeeld duizenden gezonde dragers van de cholerapathogeen onbedreigd in India . Gezonde dragers van de pathogenen tuberculose, typhus, gonorroe, syphilis en pest zijn ook niet zeldzaam. In het algemeen lijkt pathogeniteit meer op een uitzondering dan op een regel. Daarom kan pathogeniteit niet dienen als criterium voor de classificatie van micro-organismen, noch kan het een gunstige eigenschap zijn die zij in de loop van de evolutie hebben ontwikkeld. Infectiviteit is in dit geval een strenger indelingscriterium, omdat infectiviteit, in tegenstelling tot pathogeniteit, wordt bepaald door soortspecifieke kenmerken van zowel micro-organismen als vatbare soorten.

Chronische infecties en infectiviteit
Chronische infecties zijn een groot probleem voor de volksgezondheid. De moeilijkheid om ze onder controle te houden zou gemakkelijker te begrijpen zijn geweest als micro-organismen uit chronische haarden een hoge resistentie tegen antibiotica hadden vertoond, of als bij patiënten met chronische infecties steevast immuundeficiënties zouden zijn aangetroffen. Er zijn echter veel gevallen van chronische infecties waarbij de ziekteverwekkers gevoelig zijn voor antibiotica en het immuunsysteem normaal is.

Het is waar dat antibioticaresistente bacteriën ook vaak zijn aangetroffen in chronische infectiehaarden; bovendien is het beschermende effect van biofilms die kenmerkend zijn voor chronische infecties welbekend. Dit zou kunnen verklaren waarom chronische infecties moeilijk te behandelen zijn, maar niet waarom hun primaire foci in het gastlichaam worden gevormd. Sommige infectieziekten (syfilis, frambesia, pinta-ziekte, ozena, rhinoscleroma, lepra, tuberculose, mycobacteriose, enz.) zijn intrinsiek chronisch; d.w.z, ze zijn chronisch vanaf het begin bij alle patiënten, ongeacht de resistentie van hun pathogenen tegen antimicrobiële middelen.

Waarschijnlijk zullen de oorzaken van chronische infecties en hun resistentie tegen behandeling duidelijker worden als we proberen de vorming van hun foci te relateren aan de primaire oorzaak van infectiviteit in termen van het actieve vatbaarheidsconcept.

Merk op dat infecties waarvan de pathogenen niet besmettelijk zijn, d.w.z., niet van mens op mens worden overgedragen (b.v. tetanus, botulisme, en gasgangreen) nooit een chronische vorm aannemen. Met andere woorden, alleen besmettelijke micro-organismen veroorzaken chronische infecties. De normale microflora is het meest besmettelijk: alle vertegenwoordigers van een bepaalde soort zijn er kort na de geboorte mee besmet, omdat zij permanent noodzakelijk is voor de gastheer.

Het vaststellen van de oorzaak van besmettelijkheid lijkt dan ook van cruciaal belang voor het begrijpen van chronische infecties.

In dit verband zijn van bijzonder belang de natuurlijke brandhaarden van chronische infectie die worden gevormd door besmettelijke normale microflora in gezonde menselijke en dierlijke lichamen. Het is duidelijk dat de normale microflora infectieus en besmettelijk is en chronisch in het lichaam van de gastheer blijft bestaan omdat zij noodzakelijk is voor de gastheer: “normale” micro-organismen zijn betrokken bij de vertering van voedsel, met inbegrip van de splitsing van eiwitten en koolhydraten, alsmede bij de absorptie van voedingsstoffen en de synthese van vitaminen. De normale microflora stimuleert de immuniteit door haar beschermende activiteit tegen pathogene bacteriën te sturen. Zij onderdrukt ook rechtstreeks de voortplanting van sommige pathogene micro-organismen. Juist deze nuttige micro-organismen vormen natuurlijke brandhaarden van chronische niet-pathogene infecties. Deze en andere nuttige functies maken het noodzakelijk dat het gastlichaam chronisch besmet is met de normale microflora.

Dus is het niet zo dat “microben ons besmetten,” maar veeleer dat wij “onszelf besmetten” met onze normale microflora direct na de geboorte, wat ik aanduid als actieve vatbaarheid . De besmettelijkheid is onze noodzaak. De besmettelijkheid en infectiviteit van micro-organismen zijn dus in wezen het vermogen van het gastlichaam om de microflora aan te trekken die het nodig heeft, in plaats van een eigenschap van de micro-organismen zelf.

De besmettelijkheid van prionen is een indirect maar belangrijk bewijs voor een actieve rol van het gastlichaam in infectie. Terwijl algemeen wordt aangenomen dat pathogene micro-organismen zich een weg banen naar het gastlichaam “om te vechten voor het leven”, hetgeen hun besmettelijkheid en besmettelijkheid zou kunnen verklaren, zijn prionen geen organismen, en deze verklaring van besmettelijkheid is niet op hen van toepassing. Prionen zijn slechts eiwitmoleculen, waarvan de “fitness” eerder fitness voor functioneren is dan aanpassing voor overleven. Infectiviteit van prionen en vatbaarheid ervoor zijn alleen verklaarbaar door actieve betrokkenheid van prionen in het metabolisme van de gastheer op eigen “initiatief” van de gastheer. Pathologische prionen (PrPsc) zijn isovormen van normale intracellulaire eiwitprionen (PrPc); d.w.z., PrPsc en PrPc lijken sterk op elkaar . Een macro-organisme betrekt dus actief pathologische prionen, naast normale, in zijn metabolisme.

De kwestie van besmettelijkheid brengt een belangrijke vraag met zich mee: Wat is het fundamentele verschil tussen een “normale” microflora en “pathogene” micro-organismen? Uiteraard is er geen wezenlijk verschil tussen beide: beide zijn infectieus, en beide kunnen verwekkers zijn van infectieziekten of, als alternatief, slechts persisteren in een gezonde drager. Chronische infectie en epidemieën zijn ook kenmerkend voor zowel “normale” als “pathogene” infectieuze microflora. In feite wordt de grootste “epidemie”, die nooit zal eindigen, veroorzaakt door normale microflora. Aangezien chronisatie van de infectie met de “normale” microflora het gevolg is van haar permanente noodzaak voor de gastheer, is het, gezien de essentiële overeenkomst tussen de normale en de pathogene microflora, denkbaar dat ook chronische pathogene infectiehaarden worden gevormd omdat de gastheer ze nodig heeft.

Deze veronderstelling kan op het eerste gezicht absurd lijken. Welk voordeel zou men kunnen verwachten van microben die ziekte veroorzaken? Maar, ten eerste, “normale” micro-organismen veroorzaken soms ook ziekten; ten tweede, “pathogene” veroorzaken die niet altijd en kunnen nuttig zijn voor een gezonde drager. Er is inderdaad een groeiend bewijs dat vele besmettelijke “pathogene” micro-organismen nuttig zijn onder de voorwaarden van gezond of asymptomatisch dragerschap.

Men gelooft dat endogene retrovirussen in het evolutionaire verleden veel voorkomende exogene virussen waren, en zij veroorzaakten vaak uitbarstingen van ziekten bij vatbare soorten. Tegenwoordig vormen deze virussen of, om precies te zijn, hun genen een aanzienlijk deel van het menselijk, dierlijk en plantaardig genoom, waar zij als transponeerbare elementen dienen.

Er zijn aanwijzingen dat retrovirale genen in het tabaksgenoom deelnemen aan antivirale verdediging. Het verlies of de disfunctie van sommige genen van endogene retrovirussen die in de schapenplacenta tot expressie komen, verstoort de vorming van de placenta en leidt tot een miskraam. Merk op dat de disfunctie, veeleer dan de functie, van endogene retrovirusgenen tot pathologie leidt. Aangenomen wordt dat het ontstaan zelf van placentazoogdieren het resultaat is van de co-evolutie van dieren en retrovirussen.

Mycobacteriën, lymfocytair choriomeningitis virus, filariae, en schistosomen bleken diabetes mellitus bij ingeteelde muizen te voorkomen. Extracten van streptokokken en klebsiellae geïnjecteerd samen met Freund’s complete adjuvans hebben een vergelijkbaar beschermend effect . Mycobacteriën kunnen auto-immune encefalomyelitis voorkomen bij proefdieren. Deze en soortgelijke gegevens hebben geleid tot de hygiënehypothese, die de recent toegenomen incidentie van niet-infectieuze (allergische, auto-immune en sommige andere) somatische ziekten in verband brengt met het overmatig gebruik van hygiënische maatregelen die gericht zijn op de bijna volledige uitroeiing van micro-organismen in onze naaste omgeving. Recente studies over de ziekte van Alzheimer hebben overtuigend bewijs geleverd voor dit concept. De afname van de microbiële belasting blijkt samen te hangen met de toename van de incidentie van de ziekte van Alzheimer .

Dus kunnen alle besmettelijke en infectueuze micro-organismen, “normaal” of “pathogeen”, zowel nuttig als schadelijk zijn. Aangezien meercellige organismen actief vatbaar zijn voor de normale microflora omdat de nuttige eigenschappen ervan noodzakelijk zijn voor de gastheer, ondanks het feit dat diezelfde micro-organismen ziekten kunnen veroorzaken, moeten we concluderen dat chronische foci van “pathogene” micro-organismen ook worden gevormd omdat de gastheer ze nodig heeft. Het is duidelijk dat wanneer een natuurlijk verschijnsel schadelijke aspecten heeft, dit niet betekent dat het in wezen schadelijk is. Steeds meer wordt ingezien dat het bestaan van besmettelijke ziekten niet betekent dat besmettelijke micro-organismen er zijn om vatbare soorten schade te berokkenen. Besmettelijke micro-organismen kunnen, onder verschillende omstandigheden, hetzij nuttige functies vervullen in het gastlichaam, hetzij ziekten veroorzaken, zoals het geval is bij normale microflora. Maar juist de noodzaak van hun nuttige functies voor de gastheer bepaalt de actieve vatbaarheid voor micro-organismen. Hun besmettelijkheid, en niet hun pathogeniteit, is een soortspecifieke eigenschap van zowel de micro-organismen als de vatbare gastheersoorten. Het feit dat besmettelijkheid een permanent integraal deel uitmaakt van interspecifieke relaties duidt eerder op zijn evolutionaire dan op toevallige oorsprong en suggereert dat het zowel voor de micro-organismen als voor de gastheer noodzakelijk is.

Besmettelijkheid is in feite het vermogen van het gastlichaam om micro-organismen bij zijn vitale functies te betrekken (actieve vatbaarheid), eerder dan een eigenschap van de micro-organismen. Er bestaat echter ook passieve vatbaarheid, b.v. de eerder genoemde vatbaarheid van de mens voor tetanus, botulisme en gasgangreenpathogenen. Deze micro-organismen dringen toevallig door in het menselijk lichaam, dat voor hen een goede voedingsbodem blijkt te zijn. Voor actieve vatbaarheid is een geschikte voedingsbodem in het gastlichaam niet voldoende; veel pathogene bacteriën groeien op voedingsbodems die zijn bereid uit weefsels van dieren waarbij zij onder natuurlijke omstandigheden nooit ziekten veroorzaken. Zo groeien bijvoorbeeld choleravibrios op runderbouillon, maar vee heeft nooit cholera. Om een gastheer vatbaar te maken voor micro-organismen is een bepaalde activiteit van het lichaam van de gastheer vereist; d.w.z. de besmettelijkheid van een micro-organisme is een direct gevolg van de actieve vatbaarheid van de gastheer. Dit is de reden waarom niet-besmettelijke micro-organismen toevallig het menselijk lichaam kunnen besmetten, maar geen chronische infecties veroorzaken.

Er zijn duidelijke uitzonderingen op deze regel. Zo is bijvoorbeeld uropathogene Escherichia coli (UPEC), die soms chronische urineweginfecties veroorzaakt, niet besmettelijk.

Dit kan als volgt worden verklaard. Aangezien besmettelijkheid in de eerste plaats noodzakelijk is voor, en bepaald wordt door, de gastheer, wordt een infectie niet overgedragen tenzij er een actief vatbaar individu in de nabije omgeving is. Het is echter waarschijnlijk dat de actieve vatbaarheid zowel bij de verschillende soorten als bij de verschillende individuen binnen een soort varieert. De interspecifieke variatie komt tot uiting in het feit dat verschillende soorten normale microflora’s van verschillende samenstelling hebben. De individuele variatie kan erin bestaan dat individuen van elkaar verschillen in de mate van actieve vatbaarheid, waarbij sommigen van hen praktisch ongevoelig zijn voor een bepaalde ziekteverwekker: zelfs tijdens ernstige epidemieën worden niet alle personen die in nauw contact komen met een patiënt besmet. De actieve vatbaarheid kan ook veranderen in de loop van de ontogenie. Het is bekend dat kinderen jonger dan één jaar, wier immuunsysteem nog onrijp is, zelden cholera oplopen. Deze overwegingen suggereren dat een populatiebrede verhoging van de actieve gevoeligheid voor bepaalde micro-organismen als gevolg van veranderingen in de omgevingsomstandigheden een van de belangrijkste voorwaarden is voor een epidemie.

We kunnen aannemen dat actieve gevoeligheid voor UPEC wel voorkomt in de menselijke populaties, maar het is vrij zeldzaam omdat dit micro-organisme slechts nodig is voor sommige mensen met specifieke individuele kenmerken. Bij sommigen van hen veroorzaakt UPEC een chronische infectie. Maar aangezien de populatiefrequentie van UPEC-gevoeligheid laag is, wordt de ziekte vrijwel nooit van mens op mens overgedragen; d.w.z. zij is niet besmettelijk.

Samenvattend leiden de bovenstaande overwegingen tot het inzicht dat een pathogeen infectieus microbe zowel een “vijand” als een “vriend” kan zijn. Normaal dienen alle besmettelijke micro-organismen nuttige functies in de gastheer, en dit is de reden waarom zij in de eerste plaats besmettelijk zijn. Verstoring van deze normale, evolutionair bepaalde interacties tussen infectieve micro-organismen en hun gastheren leidt tot infectieziekten.

Praktische implicaties
Dus de noodzaak van chronische infectiehaarden voor het gastlichaam is de waarschijnlijke reden waarom de ziekten die erdoor veroorzaakt worden zo moeilijk te genezen zijn. Zelfs wanneer een natuurlijk chronisch infectiecentrum wordt uitgeschakeld, zal de gastheer zich opnieuw “besmetten” met dezelfde micro-organismen omdat hij ze nog steeds nodig heeft. Dit kan worden geïllustreerd aan de hand van kiemvrije dieren die onder steriele omstandigheden zijn geboren en opgegroeid en die de normale microflora ontberen. Wanneer deze dieren naar de normale omgeving worden overgebracht, worden zij onmiddellijk besmet met de noodzakelijke micro-organismen. Het is denkbaar dat dit ook het geval is bij de behandeling van chronische infecties: als een antibacteriële behandeling alle micro-organismen in een infectiehaard doodt (wat waarschijnlijk het geval is), zal de patiënt spoedig opnieuw geïnfecteerd raken. Dit is de reden waarom chronische infecties niet te genezen zijn. Omdat we dit niet weten, beschouwen we dit falen van de anti-infectietherapie als een bewijs dat er, om een of andere reden, geen manier is om chronische infecties te behandelen. Bovenstaande overwegingen stellen ons echter in staat andere benaderingen van behandeling voor te stellen. Zoals hierboven vermeld, zijn sommige onderzoekers van mening dat endogene retrovirussen in een ver verleden veel voorkomende exogene virussen waren. Aangezien interacties met deze virussen vaak uitbraken van virusziekten tot gevolg hebben gehad, is de evolutie ertoe overgegaan de nodige genen van deze virussen in het genoom van de meercellige gastheren op te nemen; deze genen worden nu endogene retrovirale genen genoemd. Wat bacteriën betreft, vertonen vele menselijke genen duidelijke gelijkenis met bacteriële genen. Op deze manier heeft de wijze natuur “twee vliegen in één klap geslagen”: enerzijds hebben de vatbare soorten van de virussen en bacteriën gekregen wat zij nodig hebben; anderzijds hebben deze soorten zich ontdaan van de actieve vatbaarheid voor deze micro-organismen en dus voor de ziekten die zij veroorzaken. Als wij er in theorie in zouden slagen om, in navolging van de natuur, bepaalde genen van micro-organismen die een chronisch infectiepunt vormen, in het genoom van de patiënt te integreren, zou de actieve vatbaarheid voor deze infectie moeten verdwijnen en zou het infectiepunt met een standaardbehandeling met antibiotica kunnen worden weggenomen. Bij de behandeling van chronische infecties bij mens en dier zouden we het zelfs zonder transgene manipulaties kunnen stellen. Het lichaam heeft uiteindelijk de producten van bepaalde microbiële genen nodig in plaats van de genen zelf. Deze producten zouden dus kunnen worden geïsoleerd en als geneesmiddelen worden gebruikt. De aanvraag voor een octrooi op de nieuwe methode ter voorkoming van infectieziekten is gepubliceerd door de Wereldorganisatie voor de Intellectuele Eigendom; de methode is echter nog niet experimenteel ontwikkeld.

Conclusies

De bovenstaande overwegingen zouden de oorzaken van chronische infecties kunnen verklaren en nieuwe benaderingen voor de behandeling ervan kunnen laten zien door bepaalde microbiële genen in het genoom van de patiënt te integreren of de producten van deze genen in het lichaam toe te dienen. Bij de huidige stand van de geneeskunde, waarin antibioticaresistentie wijdverbreid is, is het zoeken naar nieuwe benaderingen voor de behandeling van infectieziekten een belangrijke taak. De hier voorgestelde aanpak roept echter veel vragen op die moeten worden beantwoord voordat hij in de praktijk kan worden toegepast. Wat zijn precies de nuttige functies van de chronische concentraties van “pathogene” microflora in het lichaam van de gastheer? Waarom zijn, in tegenstelling tot de genen van endogene retrovirussen, de genen van moderne exogene pathogenen niet overgebracht in het genoom van vatbare soorten? Welke factoren bevorderen de transformatie van gezond vervoer in een besmettelijke ziekte? Welke microbiële genen moeten in het genoom van de gastheer worden geïntegreerd, en in het genoom van welke cellen precies? Hoe moeten we dit doen? Blijkbaar is deze lijst van onbeantwoorde vragen verre van volledig. Er zijn echter redenen om aan te nemen dat gecoördineerd onderzoek op de bovengenoemde gebieden ons uiteindelijk in staat zal stellen op redelijke wijze om te gaan met infectieprocessen, die enerzijds noodzakelijk zijn voor de vatbare soorten, maar anderzijds ziekte veroorzaken als zij uit de hand lopen. Dit werk zal ongetwijfeld veel inspanning vergen en de medewerking van meer dan één onderzoeksteam vereisen. Ik hoop dat dit artikel een stap zal zijn in de richting van het vinden van potentiële deelnemers aan een dergelijke samenwerking, waar we zowel fundamentele kennis zouden kunnen opdoen als medische toepassingen zouden kunnen ontwikkelen.

Belangenverstrengeling

De auteur verklaart dat hij geen belangenverstrengeling heeft.

Aankondiging

Ik ben Prof. V.M. Boev, Prof. A.I. Smolyagin en V.L. Ushakov erkentelijk voor hun hulp bij de voorbereiding van dit artikel.

Publicatiegeschiedenis

Redacteuren: Triveni Krishnan, National Institute of Cholera and Enteric Diseases, India.
Daniel Hubert Darius J, Johns Hopkins School of Medicine, VS.
EIC: Ishtiaq Qadri, King Abdul Aziz University, Saoedi-Arabië.
Ontvangen: 21-mei-2014 Definitief Herzien: 22-jul-2014
Accepted: 25-jul-2014 Published: 08-Aug-2014