Discussion
Het effect van waterstofproducenten en waterstofverbruikers (methanogenen en sulfaatreducerende bacteriën) die de beschikbaarheid van waterstof in de uitgeademde lucht veranderen, is niet voldoende overwogen of geëvalueerd. De interpretatie van LBT-resultaten is dan weer gebaseerd op een onvolledig beeld. Naarmate waterstofverbruikers waterstof omzetten in methaan en waterstofsulfide, neemt de hoeveelheid H2 die overblijft en in de circulatie terechtkomt en in de uitgeademde lucht terechtkomt, af. Aangezien in de handel verkrijgbare gaschromatografen alleen H2 en CH4 meten, zou de huidige aanpak bij de interpretatie van de ademgasresultaten gebrekkig kunnen zijn wanneer slechts een deel van de gasuitwisseling wordt waargenomen?
De waterstofconcentratie steeg gedurende de gehele periode van 3 uur (Fig. 1), terwijl H2S in dezelfde periode continu daalde ten opzichte van de uitgangswaarde (Fig. 3). Aangezien waterstofsulfide wordt omgezet uit waterstof, zou men een evenredige stijging van waterstofsulfide kunnen verwachten als de waterstof stijgt.3, 10 Gezien de zeer giftige aard van waterstofsulfide, zou een dergelijke evenredige stijging schadelijk kunnen zijn voor de menselijke gastheer. Het ontbreken van een directe, proportionele relatie tussen waterstof en waterstofsulfide komt dus overeen met het bekende bestaan van een effectief gastheermechanisme voor het verwijderen en voorkomen van de opbouw van dit gas door ontgifting.11 H2S wordt ontgift door colon mucosa via oxidatie,11, 12 door hepatocyten via oxidatief metabolisme,13 en door bloed via het enzym thiolmethyltransferase.14, 15. Bijkomende ontgiftingsmechanismen zijn onder meer de uitdrijving van darmgas door het passeren van flatus en de uitscheiding van gassen via pulmonale en niet-pulmonale routes, zoals de huid.12, 15. Aangezien de waterstofconcentratie gedurende de 3 uur durende periode blijft stijgen, terwijl de waterstofsulfideconcentratie daalt, is een mogelijke interpretatie dat de sulfaatreductie voor de omzetting van waterstof naar waterstofsulfide verzadigbaar is, maar de ontgifting voor waterstofsulfide niet. Deze verklaring zou een voortdurende daling van de concentratie waterstofsulfide verklaren, terwijl de waterstofconcentratie stijgt, en zou een verklaring kunnen zijn voor de scherpe daling van de gemiddelde H2S-concentratie die bij het verstrijken van de 90 minuten wordt waargenomen (Fig. 3). Het geconstateerde verschil in begin- en eindgemiddelde H2S-concentraties (tabel 2) suggereert ook dat het ontgiftingsmechanisme niet verzadigd is gedurende de gehele 3 uur.
Levitt meldde dat de meeste microbiële gassen geproduceerd bij gezonde personen colonaal van oorsprong zijn.16 Lang werd verwacht dat de tijd-tot-stijging van ademwaterstof tijdens LBT zou moeten samenvallen met de aankomst van lactulose in de dikke darm (cecum). Dit heeft geleid tot het gebruik van LBT voor het meten van de orocecale transittijd, gebaseerd op het idee dat de stijging van de ademwaterstofconcentratie zou samenvallen met de aankomst van lactulose in het cecum, waar de fermentatie zou beginnen als het fermenteerbare substraat in contact komt met de microbiële gemeenschap van het colon. Er zijn echter veel bevindingen die tegen deze traditionele interpretatie pleiten. Zo is er vaak een onverklaarbare discordantie tussen de veronderstelde orocecale transittijd zoals gemeten door de “tijd tot stijging van de ademwaterstofconcentratie” en de cecale aankomst van een radioactieve tracer.4 Deze waarnemingen zouden een alternatieve interpretatie kunnen hebben die gebaseerd is op het dynamische evenwicht tussen waterstofproductie en -verbruik door methanogenese of sulfaatreductie. Scintigrafische cecale aankomst zou kunnen wijzen op de aankomst van de kop van de lactulosebolus in het cecum. Het waterstofgehalte in de adem zou echter pas stijgen wanneer de waterstofproductie de waterstofverbruikende processen heeft overschreden. Het tijdstip van stijging voor ademwaterstof zou dus altijd later zijn dan scintigrafische cecale binnenkomst.
In een studie van Yu e.a. werd orocecale scintigrafie vergeleken met LBT-resultaten; deze auteurs vonden dat, in een meerderheid van de gevallen, de tijd tot stijging van ademwaterstof optrad na cecale binnenkomst door scintigrafie.17 Deze studie concludeerde dat, gezien de temporele relatie tussen scintigrafie en ademtest, LBT niet betrouwbaar was voor de diagnose van SIBO.17 Deze discrepantie zou verklaard kunnen worden door het werk van waterstofverbruikende microben. Aangezien waterstofgas snel wordt opgebruikt door waterstofverbruikers in methanogenese of sulfaatreductie, zou de “vertraagde” tijd tot stijging van ademwaterstof, vergeleken met scintigrafische cecale aankomst, als volgt verklaard kunnen worden: bij binnenkomst in de cecum wordt lactulose gefermenteerd, en wordt waterstof geproduceerd, maar waterstof verschijnt pas in de uitgeademde adem als de waterstofverbruikende routes verzadigd zijn. Dit dynamische proces van energie-uitwisseling wordt verder aan de interpretatie onttrokken wanneer waterstofsulfide niet wordt gemeten bij patiënten die afhankelijk zijn van sulfaatreductie als hun waterstofverbruikende route. Bij scintigrafie wordt het eindpunt van de orocecale transittijd gemeten als de aankomst van radionuclidemarkers in het cecum.7, 9, 18, 19 De tijd tot de stijging van ademwaterstof hangt daarentegen af van zowel het contact van het fermenteerbare substraat met waterstofproducerende microben als hun interactie met waterstofconsumerende microben in het gehele darmkanaal. Daarom moet er een vertraging zijn tussen de meting van het ademwaterstofgehalte en de aankomst van de radioactieve tracer in de blindedarm en de stijging van het ademwaterstofgehalte.17, 20-23 Er is geen reden waarom de scintigrafische transit en de LBT qua timing perfect op elkaar zouden moeten aansluiten. Aanvullende studies zijn nodig om de effecten van H2S in relatie tot de orocecale transittijd te evalueren, gezien de significante veranderingen die zijn waargenomen in de H2S concentratie bij de 90-min markering (Fig. 3).
Vaak wordt bij de interpretatie van LBT de term “waterstof-niet-producenten” gebruikt voor een waterstofconcentratieprofiel dat een “flatline” is.7, 18, 22, 24-28 Dit idee dat sommige individuen waterstof-niet-producenten kunnen zijn, is in strijd met gepubliceerde studies die de universele opname in de menselijke darmmicrobiota beschrijven van Bacteroidetes, een fylum van waterstofproducerende soorten.3, 5 Bij het evalueren van proefpersonen met een “vlak” waterstof tijdsverloop, vonden we de gelijktijdige aanwezigheid van methaan en waterstofsulfide in de uitgeademde lucht, wat suggereert dat waterstof was geproduceerd als een initieel onderdeel van fermentatie door microben, maar dat het volledig werd omgezet in deze andere microbiële gassen (Fig. 4). Onze resultaten ondersteunen dat waterstofverbruikers een relatief laag verzadigingspunt hebben en snel hun limiet bereiken. Pas dan begint het waterstofgas zich op te hopen en in de circulatie te komen, wat leidt tot het verschijnen ervan in de uitgeademde lucht en de registratie ervan als een stijging van de H2-concentratie in de adem bij LBT. Op basis van onze interpretatie is het mogelijk dat, als de waterstofproductie de verzadigingsdrempel voor het gebruik van waterstof door waterstofverbruikers gedurende een LBT van 3 uur niet overschrijdt, er geen meetbare waterstof in de uitgeademde lucht terechtkomt, wat leidt tot een “flatline” waterstofprofiel. Ademtests alleen kunnen echter geen gedetailleerd beeld geven van verzadigingspunten die betrokken zijn bij de gaskinetiek, maar leveren meetbare eindgasconcentraties op.
Een piekwaterstofconcentratie van meer dan 20 ppm wordt momenteel vaak gebruikt als drempelcriterium om een abnormale LBT vast te stellen. Volgens dat gebruik zou een vlak waterstofprofiel niet als abnormaal worden beschouwd. Op basis van de energie-uitwisseling tussen waterstofverbruikers hoeft echter niet altijd een hoge waterstofconcentratie aanwezig te zijn, zelfs niet bij een abnormaal hoge microbiële gisting en een abnormaal hoge waterstofproductie, als de waterstofverbruikscapaciteit groter zou zijn dan de waterstofproductie. Het kan nodig zijn waterstof tegelijk met methaan en waterstofsulfide op LBT te meten om de energie-uitwisseling bij de interactie tussen waterstofproducenten en waterstofverbruikers te observeren. Een gebrek aan waterstofgas in de uitgeademde lucht mag niet worden geïnterpreteerd als de afwezigheid van waterstofproductie.
Een veel voorkomend patroon dat wordt gezien in LBT is het dubbele-piek fenomeen waarbij er twee duidelijke stijg- en daalpatronen zijn van de waterstofconcentratie in de adem, waarbij de eerste stijging de fermentatie van de dunne darm weergeeft en de tweede stijging de fermentatie van de dikke darm.29 Dit patroon is gebruikt als criterium voor de diagnose van SIBO.4 Ons gemiddelde waterstofprofiel vertoont een patroon dat consistent is met dubbele pieken, met een hoger SEM genoteerd bij de twee pieken (Fig. 5). We vonden een continue stijging van de ademwaterstof gedurende de gehele testperiode, wat suggereert dat het dubbele-piek fenomeen beter verklaard kan worden op basis van een dynamisch proces waarbij de hoeveelheid waterstof geproduceerd door fermentatie met tussenpozen groter is dan de waterstof-consumptieve capaciteit om een piek in de waterstofconcentratie te veroorzaken. Aldus, stijgt de ademwaterstofconcentratie wanneer de hoeveelheid waterstof de waterstof-consumptieve capaciteit overschrijdt maar daalt wanneer de geproduceerde waterstof wordt verbruikt aangezien de hoeveelheid beschikbare waterstof onder het verzadigingspunt voor zijn omzetting in of methaan of waterstofsulfide daalt. Bovendien is het niet verrassend dat is gemeld dat de “dunne darm” en “dikke darm” ademwaterstofpieken niet overeenkwamen met scintigrafische radionuclide-locaties.4
Deze studie analyseerde een alternatieve interpretatie op basis van LBT met gelijktijdige waterstof-, methaan- en waterstofsulfideconcentratieresultaten, alle beschikbaar van dezelfde patiënt. Het idee dat de waterstofconcentratie in de adem kan afhangen van de interactie tussen waterstofproducenten en -verbruikers biedt een nieuw conceptueel kader voor het begrijpen van enkele van de raadselachtige bevindingen die zijn waargenomen tijdens een lactuloseademtest en in verschillende gepubliceerde studies met LBT en gelijktijdige scintigrafie. De toevoeging van waterstofsulfide in de ademgasmetingen wordt niet alleen beïnvloed door sulfaatreductie door sulfaatreducerende bacteriën, maar ook door meerdere ontgiftingsmechanismen van de gastheer. Registratie van methaangas als de enige route van waterstofverbruik op LBT leidt tot een onvolledige interpretatie van de complexe interacties die hierbij betrokken zijn. Wij hopen dat een waardering en een beter begrip van dit dynamische systeem, waarbij zowel de waterstofproductie als meerdere routes van waterstofconsumptie in beschouwing worden genomen, onderzoekers een completere benadering zal bieden voor de beoordeling van lactulose-ademtesten en de nodige instrumenten moet bieden om lactulose-ademtesten correct te interpreteren in de setting van ziekten zoals SIBO en prikkelbare darm syndroom.