PMC

Mechanismen van antibioticaresistentie bij bacteriën

De vele mechanismen die bacteriën vertonen om zich tegen antibiotica te beschermen, kunnen in vier basistypen worden ingedeeld (fig (fig1).1). Antibioticamodificatie is de bekendste: de resistente bacteriën behouden hetzelfde gevoelige doelwit als de antibioticagevoelige stammen, maar het antibioticum wordt verhinderd het te bereiken. Dit gebeurt bijvoorbeeld met β-lactamasen – β-lactamasen splitsen enzymatisch de vierledige β-lactamring, waardoor het antibioticum inactief wordt. Er zijn meer dan 200 soorten β-lactamase beschreven (tabel). De meeste β-lactamasen zijn tot op zekere hoogte werkzaam tegen zowel penicillines als cefalosporines; andere zijn meer specifiek, namelijk cefalosporinasen (bijvoorbeeld het AmpC-enzym dat wordt aangetroffen bij Enterobacter spp) of penicillinasen (bijvoorbeeld penicillinase bij Staphylococcus aureus). β Lactamases zijn wijdverspreid onder vele bacteriesoorten (zowel Gram-positieve als Gram-negatieve) en vertonen een variërende mate van remming door β lactamase-remmers, zoals clavulaanzuur.1

Sommige antibioticaresistente bacteriën beschermen het doelwit van de antibiotische werking door te voorkomen dat het antibioticum de cel binnenkomt of door het er sneller uit te pompen dan het erin kan stromen (een beetje zoals een lenspomp in een boot). β Lactam antibiotica in Gram-negatieve bacteriën krijgen toegang tot de cel die van het antibioticum afhankelijk is, via een met water gevuld hol membraaneiwit dat porine wordt genoemd (fig. (fig. 2).2). In het geval van imipenem-resistente Pseudomonas aeruginosa zorgt het ontbreken van het specifieke D2 porine voor resistentie, aangezien imipenem de cel niet kan binnendringen. Dit mechanisme wordt ook gezien bij resistentie op lage niveaus tegen fluorochinolonen en aminoglycosiden. Verhoogde efflux via een energievretende transportpomp is een welbekend mechanisme voor resistentie tegen tetracyclinen en wordt gecodeerd door een groot aantal verwante genen, zoals tet(A), die verspreid zijn geraakt in de enterobacteriaceae.2

Wijzigingen in de primaire werkingsplaats kunnen betekenen dat het antibioticum de cel binnendringt en de doellocatie bereikt, maar niet in staat is de activiteit van het doelwit te remmen als gevolg van structurele veranderingen in het molecuul. Enterokokken worden beschouwd als inherent resistent tegen cefalosporines omdat de enzymen die verantwoordelijk zijn voor de celwandsynthese (productie van het polymeer peptidoglycaan) – bekend als penicillinebindende proteïnen – er een lage affiniteit voor hebben en er derhalve niet door worden geremd. De meeste stammen van Streptococcus pneumoniae zijn zeer gevoelig voor penicillines en cefalosporines, maar kunnen DNA van andere bacteriën verwerven, waardoor het enzym verandert, zodat het een lage affiniteit voor penicillines ontwikkelt en daardoor resistent wordt tegen remming door penicillines.3 Het veranderde enzym synthetiseert nog steeds peptidoglycaan, maar het heeft nu een andere structuur.4 Mutanten van Streptococcus pyogenes die resistent zijn tegen penicilline en veranderde penicillinebindende eiwitten tot expressie brengen, kunnen in het laboratorium worden geselecteerd, maar zij zijn niet waargenomen bij patiënten, mogelijk omdat de celwand niet langer het antifagocytische M-eiwit kan binden.

Het laatste mechanisme waarmee bacteriën zich tegen antibiotica kunnen beschermen is de produktie van een alternatief doelwit (gewoonlijk een enzym) dat resistent is tegen remming door het antibioticum, terwijl zij het oorspronkelijke gevoelige doelwit blijven produceren. Hierdoor kunnen bacteriën overleven ondanks de selectie: het alternatieve enzym “omzeilt” het effect van het antibioticum. Het bekendste voorbeeld van dit mechanisme is waarschijnlijk het alternatieve penicillinebindende eiwit (PBP2a), dat naast de “normale” penicillinebindende eiwitten wordt geproduceerd door meticilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA). Het eiwit wordt gecodeerd door het mecA-gen, en omdat PBP2a niet wordt geremd door antibiotica zoals flucloxacilline, blijft de cel peptidoglycaan synthetiseren en heeft dus een structureel gezonde celwand.5 Het verschijnen in 1987 van vancomycineresistente enterokokken heeft veel belangstelling gewekt omdat de betrokken genen kunnen worden overgedragen op S aureus, en dit kan dus theoretisch resulteren in een vancomycineresistente MRSA. Het mechanisme vertegenwoordigt ook een variant van het alternatieve doelwitmechanisme van resistentie.6 In enterokokken die gevoelig zijn voor vancomycine is het normale doelwit van vancomycine een celwandprecursor die een pentapeptide bevat met een d-alanine-d-alanine terminus, waaraan het vancomycine bindt, waardoor verdere celwandsynthese wordt verhinderd. Als een enterococcus echter de vanA-gencluster verwerft, kan het nu een alternatieve celwandprecursor maken die eindigt op d-alanine-d-lactaat, waaraan vancomycine niet bindt.