Genetics of the reward pathways
Alcoholverslaving en -afhankelijkheid blijken sinds kort beïnvloed te worden door de invloed van genen. De aanwezigheid van dergelijke genen bevestigt niet of iemand alcoholverslaafd zal worden, maar er is een hoge correlatie tussen dragers van dergelijke genen en alcoholverslaving.
Kandidaat-genen die bij de ontwikkeling van alcoholverslaving worden gesuggereerd, zijn betrokken bij de dopaminerge, serotoninerge, GABA- en glutamaat-banen.
Dopaminepathway
In de dopaminerge pathway is één zo’n gen een dopaminereceptor D2 (DRD2) die codeert voor een receptor van dopamine.
Dopamine is een belangrijke neurotransmitter die betrokken is bij het beloningsmechanisme in de hersenen en daardoor van invloed is op de ontwikkeling en terugval van AD. De dopamine- en serotoninepaden worden als volgt weergegeven.
Diagram met de dopamine- (blauw) en serotoninepaden (rood) in de hersenen en de respectieve functies van elk
Het wordt geclassificeerd als een catecholamine (een klasse moleculen die dienst doen als neurotransmitters en hormonen). Het is een monoamine (een stikstofhoudende verbinding die wordt gevormd uit ammoniak door vervanging van een of meer van de waterstofatomen door koolwaterstofradicalen). Dopamine is een precursor (voorloper) van adrenaline en een nauw verwante molecule, noradrenaline.
Het DRD2-gen op chromosoom 11 (q22-q23) is in verband gebracht met verhoogd alcoholgebruik via mechanismen waarbij prikkelwaarschuwing en hunkering bij alcoholische patiënten een rol spelen. DRD2 is een G-eiwitgekoppelde receptor op postsynaptische dopaminerge neuronen die centraal betrokken is bij beloningsbevorderende mesocorticolimbische routes. Het DRD2 gen codeert voor 2 moleculair verschillende isovormen met verschillende functies. Signalen via dopamine D2 receptoren regelen fysiologische functies die verband houden met voortbeweging, hormoonproductie en drugsmisbruik.
Dit DRD2 gen vertoont polymorfismen van 3 soorten namelijk: -141c ins/del; Taq1B; Taq1A. Het -141c ins/del allel en het Taq1A allel zijn in verband gebracht met een hoger risico op AD. Wat het Taq1A-allel betreft, worden AD-patiënten met het DRD2 A (1)-allel gekenmerkt door een grotere ernst van hun stoornis over een hele reeks indices voor problematisch drinken, in vergelijking met patiënten zonder dit allel. Het Taq1A polymorfisme is ook betrokken bij gedragsstoornissen, impulsief gedrag en problematisch alcohol- en drugsgebruik bij adolescenten. Bovendien is deze specifieke allelvariant in verband gebracht met een verhoogde mortaliteit over een periode van 10 jaar bij AD-personen. Het A1-allel van DRD2 was significant geassocieerd met alcoholisme in de vaderlijke voorgeschiedenis (χ2 (1) = 4,66; P = 0,031) en alcoholisme in de mannelijke eerstegraads bloedverwantschap (χ2 (1) = 4,40; P = 0,036). Leeftijd bij het begin van alcoholgerelateerde problemen als belangrijkste discriminator tussen type I en type II AD lijkt niet geassocieerd te worden door het Taq1A DRD2 polymorfisme. Het A1-allel van het DRD2 kan echter een marker zijn voor mannelijk alcoholisme in de familie, dat in verband is gebracht met type II AD.
Ondanks de positieve correlatie hebben sommige studies tegenstrijdige resultaten opgeleverd. Een studie uitgevoerd door om de associatie van Taq1A polymorfisme en AD in Zuid-Indiase bevolking te beoordelen leverde negatieve resultaten op. vond ook geen associatie met Taq1A polymorfisme en AD onder Mexicaans-Amerikanen. Andere studies die een negatieve correlatie tussen Taq1A-polymorfisme en alcoholisme hebben gevonden, zijn onder meer uitgevoerd door. In een studie uitgevoerd door Han-Chinezen, Kaukasiërs en Europeanen werden tegenstrijdige resultaten gevonden met betrekking tot de Taq1A allelfrequentie bij beoordeelde en niet-beoordeelde controles en bij beoordeelde en niet-beoordeelde alcoholisten. De Taq1A-allel frequentie van niet-beoordeelde controles was hoger dan die van niet-beoordeelde alcoholisten. De allelfrequentie van beoordeelde alcoholisten bleek echter driemaal zo hoog te zijn als die van beoordeelde controles. De studie door vond tegenstrijdige resultaten voor mannelijke en vrouwelijke proefpersonen, waarbij vrouwelijke proefpersonen alleen AD vertoonden op basis van de alcoholstoornis. In hun studie over alcoholverslaving bij de Poolse bevolking meldden zij een negatieve associatie tussen het Taq1A-allel en AD.
Het tweede allel, -141c ins/del heeft veel meer tegenstrijdige resultaten opgeleverd. In een studie bij Spaanse Kaukasische AD-patiënten werd bijvoorbeeld geen verband gevonden tussen het gen en het resultaat van de behandeling van AD-patiënten. Zelfs werd geen associatie gevonden met het – 141c ins/del allel en AD bij Kaukasische mannen. Volgens hen kan niet worden aangetoond dat bij AD blanke mannen een genetische predispositie voor alcoholisme samen met functionele varianten van de DRD2 en DRD3 genen geassocieerd zijn met verschillen in dopamine receptor gevoeligheid. In een studie bij een Mexicaans-Amerikaanse populatie werd echter een significante correlatie gevonden tussen het -141c ins/del polymorfisme en AD-patiënten. De genotypefrequentie voor het DRD2 -141C ins/del allel was significant verschillend tussen alcoholische en controlepersonen (P = 0,007). Voorts leverde een door hen uitgevoerde studie interessante resultaten op. Volgens hen waren er weliswaar geen significante verschillen in allelfrequentie tussen de gehele groep of subgroepen van alcoholici en gezonde controles, maar zou de -141c del variant van DRD2 een beschermende factor kunnen zijn tegen de ontwikkeling van ontwenningsverschijnselen. Het zou echter ook een risicofactor kunnen zijn in een zeer belaste subgroep van alcoholisten met een vaderlijke en grootvaderlijke geschiedenis van alcoholisme en het zou kunnen bijdragen tot de aanzienlijk hogere waarschijnlijkheid van zelfmoord bij alcoholisten.
Single-nucleotide polymorfisme Taq1B ligt dichter bij de regulerende en structurele coderende regio’s (5′ regio) van DRD2 en wordt dus verondersteld een belangrijke rol te spelen in de genfunctie. Het is zelden onderzocht op zijn associatie met AD. Twee studies, uitgevoerd in Mexicaans-Amerikaanse populatie, rapporteerden tegenstrijdige resultaten met betrekking tot de associatie van dit polymorfisme met AD. In de studie die werd uitgevoerd door Noord-Indiërs werd geen allelische of genotypische associatie van het Taq1B polymorfisme met AD gevonden, hetgeen overeenkomt met de bevindingen van een studie die ook een negatieve associatie van Taq1B met AD bij Mexicaans-Amerikanen meldde. In een latere studie meldde dezelfde groep echter een associatie van Taq1B polymorfisme met een vroege leeftijd voor het beginnen met alcohol drinken bij Mexicaans-Amerikanen.
Serotonine pathway
Naast de dopamine pathways, werd de verslaving aan alcohol ook gesuggereerd via de serotonine pathways. Serotonine is een andere neurotransmitter die wordt beïnvloed door veel van de drugs van misbruik, waaronder cocaïne, amfetaminen, LSD en alcohol. Serotonine wordt geproduceerd door neuronen in de raphe kernen. De raphe nuclei neuronen strekken zich uit tot en dumpen serotonine in vrijwel de gehele hersenen, alsmede in het ruggenmerg. Serotonine speelt een rol in veel hersenprocessen, waaronder de regulatie van lichaamstemperatuur, slaap, stemming, eetlust en pijn. Problemen met de serotoninepaden kunnen obsessieve-compulsieve stoornissen, angststoornissen en depressie veroorzaken. Serotonine moduleert ook de gedragsreactie op oneerlijkheid. De meeste medicijnen die tegenwoordig gebruikt worden om depressie te behandelen werken door het serotonine niveau in de hersenen te verhogen. Onderstaande afbeelding toont de gebieden in de hersenen waar serotonine terechtkomt.
Diagram met de verschillende gebieden in de hersenen die onder invloed staan van serotonine
Chemisch gezien is serotonine een monoamine neurotransmitter, bekend onder de naam 5-HT. Het is een derivaat van tryptofaan en komt op grote schaal voor in het maagdarmkanaal, de bloedplaatjes en het CZS. Enkele van de functies van serotonine in het CZS zijn de regulering van de stemming, de eetlust, de slaap en de samentrekking van de spieren. Serotonine heeft ook enkele cognitieve functies, onder meer bij het geheugen en het leren. Het grootste deel van de serotonine in de hersenen wordt na gebruik niet afgebroken, maar wordt door serotonerge neuronen opgevangen door serotoninetransporters op hun celoppervlakken. Studies hebben aangetoond dat bijna 10% van de totale variatie in angstgerelateerde persoonlijkheid afhangt van variaties in de beschrijving van waar, wanneer en hoeveel serotonine transporters de neuronen moeten inzetten en het effect van deze variatie bleek samen te werken met de omgeving bij depressie. Serotonine komt vrij in de ruimte tussen neuronen en verspreidt zich over een relatief grote afstand (>20 μm) om 5-HT receptoren te activeren die zich bevinden op de dendrieten, cellichamen en presynaptische terminals van aangrenzende neuronen. De serotonerge werking wordt in de eerste plaats beëindigd via de opname van 5-HT uit de synaps. Dit gebeurt via de specifieke monoamine transporter voor 5-HT, serotonine transporter (SERT), op het presynaptische neuron.
Recentelijk zijn mutaties in het SERT gen, algemeen bekend als 5′- hydroxtryptamine transporter linked polymorphic region (5′-HTTLPR), geïmpliceerd in gevallen van alcoholisme. Dit gen wordt gevonden op chromosoom 17 op 17q11.1-q12. Het 5′- HTT-gen heeft hoofdzakelijk twee mutaties. Eén mutatie staat bekend als het “lange” allel en de andere mutatie staat bekend als het “korte” allel. Het verschil tussen de twee allelen is dat de “korte” versie van het allel een 44 bp deletie heeft in de 5′-regulerende regio van het gen. Deze 44 bp deletie vindt 1 kb stroomopwaarts van de transcriptie-initiatieplaats van het gen plaats. Dit wordt weergegeven door het volgende diagram .
Diagram dat het verschil weergeeft tussen het 5′-hydroxtryptamine transporter (5-HTT) lange allel en het 5-HTT korte allel
Een studie had tot doel de verschillen te onderzoeken in de allelfrequentie bij niet-alcoholische controles en alcoholafhankelijke patiënten in de Yunnan Han-populatie. De studie vond significante verschillen in de allelfrequentie bij alcoholafhankelijke patiënten en niet-alcoholische controles. Bij (P < 0,05), was het aandeel van L/L en L/S genotype significant kleiner in de casusgroep dan in de controlegroep (odds ratio =0,581, P = 0,026). Volgens de studie kan het 5′-HTTLPR polymorfisme geassocieerd zijn met AD patiënten en kan het genotype L/L of L/S een genetische factor zijn die verantwoordelijk is voor de afnemende vatbaarheid van AD in de Yunnan Han bevolking.
Een andere studie had tot doel de beschikbaarheid van het SERT bij patiënten met AD te bekijken. In de studie werden 11 gezonde controles en 28 alcoholische patiënten gerekruteerd. De SERT-beschikbaarheid werd in vivo gemeten met single photon emission computed tomography en (123) I-gelabelde 2-((2-((dimethyl-amino) methyl) fenyl) thio)-5-iodofenylamine in de middenhersenen, de thalamus en het striatum. Bovendien werd elke proefpersoon gegenotypeerd voor het 5′-HTTLPR polymorfisme. Uit de studie bleek dat in vergelijking met gezonde controles, patiënten met zuivere AD een significant lagere beschikbaarheid van SERT in de middenhersenen hadden. De dragers van een L (lang) allel vertoonden een significant hogere beschikbaarheid van SERT in het striatum in vergelijking met niet-L dragers. De studie besluit met de vaststelling dat zuivere alcoholici een lagere SERT beschikbaarheid in de middenhersenen kunnen hebben en dat het 5′-HTTLPR polymorfisme de SERT beschikbaarheid kan beïnvloeden bij patiënten met angst, depressie en AD.
Ook in een studie bij Estse kinderen en adolescenten werd een positieve correlatie gevonden tussen middelenmisbruik bij de adolescenten en het 5′-HTTLPR polymorfisme. Aan de studie namen 583 kinderen deel van de Estonian Children Personality Behavior and Health Study, die werden ingeschreven op 9-jarige leeftijd en vervolgens werden teruggeroepen op 15- en 18-jarige leeftijd. Volgens de studie had 5′-HTTLPR leeftijdsafhankelijke effecten op alcohol-, tabaks- en drugsgebruik: het middelengebruik verschilde niet naar genotype op 9-jarige leeftijd, maar op 15-jarige leeftijd hadden de deelnemers met het korte (s)/s genotype een hoger tabaksgebruik en op 18-jarige leeftijd waren zij actievere alcohol-, drugs- en tabaksgebruikers.
De bevindingen van het team onder leiding van leveren soortgelijke bevindingen op. In hun studie werden 360 behandelende Afro-Amerikaanse mannelijke patiënten met enkelvoudige en co morbide DSM-IV lifetime diagnoses van alcohol-, cocaïne- en heroïneverslaving en 187 Afro-Amerikaanse mannelijke controles gegenotypeerd voor het triallelische 5′-HTTLPR functionele polymorfisme in het 5-HT transporter gen (SLC6A4). Uit de studie bleek dat lage 5′-HTTLPR activiteit (P = 0,011, OR = 2,5 ) als gevolg van de aanwezigheid van het korte allel, vaker voorkwamen bij mannen met alcohol-drugsverslaving in vergelijking met controles.
Echter, de studie van leverde eerder tegenstrijdige resultaten op. In hun studie deden studenten (N = 360; 192 vrouwen) zelfrapportering over drinkmotieven en negatieve levensgebeurtenissen gedurende maximum 4 jaar via een Internet enquête. Deelnemers aan de studie leverden speeksel voor genotypering van de triallelische (LA vs. LG of S) varianten van 5-HTTLPR. De studie toonde aan dat bij mannen, individuen met twee risico-allelen (LG of S), vergeleken met individuen met het LA/LA allel, lagere drink-to-cope motieven vertoonden. Bij vrouwen vertoonden personen met één risico-allel (LG of S), in vergelijking met personen met het LA/LA-allel, sterkere drinkmotieven om te versterken. Het verband tussen jaarlijkse veranderingen in negatieve levensgebeurtenissen en motieven om te drinken om te troosten varieerde voor 5-HTTLPR genotype en geslacht en was het sterkst in positieve zin voor vrouwen met de LA/LA variant. De studie besluit met te stellen dat hun bevindingen niet stroken met vroegere speculaties dat sterkere positieve associaties tussen levensstress en alcoholgebruik bij individuen met het LG of S allel het resultaat zijn van een verhoogd gebruik van alcohol als een methode om met stress om te gaan. De studie voegt er verder aan toe dat meer onderzoek nodig is om de genderverschillen in verband tussen 5′-HTTLPR polymorfisme en middelenmisbruik te begrijpen.
Ook in de studie die de rol van 5′-HTTLPR polymorfisme met riskant alcoholgebruik in de adolescentie beoogde te begrijpen, was er geen correlatie met drinken om ermee om te gaan motieven en het 5′-HTTLPR polymorfisme. De studie vond wel een positieve correlatie tussen motieven om alcohol te drinken en het Taq1A polymorfisme van het DRD2 gen.
De resultaten van de voornoemde studie stonden dus in volledig contrast met de resultaten die gepubliceerd werden door die een positieve correlatie vonden van het korte (S) allel met binge-drinking gedrag, meer alcohol drinken per gelegenheid, alsook vaker drinken om dronken te worden.
Het SERT gen of SERT, ook gekend als SLC6A4 heeft een ander polymorfisme in intron 2. Dit polymorfisme heeft daarom de toepasselijke naam serotonine intron 2 (STin2) gekregen. Het is een variabel aantal tandem herhalingen (VNTR) met drie verschillende allelen. Deze allelen bestaan uit 9 basenpaar-herhalingen, 10 basenpaar-herhalingen en 12 basenpaar-herhalingen. De 9 basenpaar herhaling is uiterst zeldzaam en wordt in statistische studies vaak samengevoegd met de 10 basenpaar herhaling.
Recentelijk werd in een studie een verband gevonden tussen het STin2 polymorfisme en het resultaat van de behandeling bij AD patiënten. Volgens de studie vertoonden de dragers van SLC6A4 STin2 12/12 een slecht behandelingsresultaat na 6 maanden (32,8% in de groep met goed resultaat tegenover 64,0% in de groep met slecht resultaat). Aan de andere kant hadden patiënten met het genotype 10/10 een beter behandelingsresultaat. De studie besluit met de vaststelling dat het functionele polymorfisme van het SLC6A4-gen een invloed kan hebben op het behandelingsresultaat bij AD-patiënten.
Een latere studie vond echter geen rol van het STin2 VNTR-polymorfisme in AD. In de studie werden 165 AD-patiënten, 113 heroïneafhankelijke patiënten en 420 gezonde controles uit een homogene Spaanse Kaukasische populatie gegenotypeerd met behulp van standaardmethoden. Uit de studie bleek dat de genotypische frequenties van het STin2 VNTR polymorfisme niet significant verschilden tussen de drie groepen. De studie besluit met de vaststelling dat hun gegevens geen rol van serotonerge polymorfismen in AD ondersteunen.
GABA pathway
GABA of GABA is de derde neurotransmitter waarvan de werking van cruciaal belang is bij het begrijpen van de genetica van alcoholverslaving. Van GABA als neurotransmitter is reeds lang bekend dat het door alcoholgebruik wordt beïnvloed. Onlangs zijn twee subtypes van de GABAA-receptor in de belangstelling gekomen omdat zij aantonen wat mogelijk een genetische predispositie voor alcoholverslaving kan zijn. Deze twee subtypes zijn namelijk GABA A-receptor α1 (GABRA1) en GABA A-receptor α6 (GABRA6). Het gen dat codeert voor GABRA1 bevindt zich op chromosoom 5 op 5q34-35, terwijl het gen dat codeert voor GABRA6 zich op hetzelfde chromosoom op 5q34 bevindt. Volgens een studie van werd een significante correlatie gevonden tussen het GABRA1-genotype en de Collaborative Study of the Genetics of Alcoholism (COGA) AD, de voorgeschiedenis van black-outs, de leeftijd waarop men voor het eerst dronken werd en het niveau van de reactie op alcohol. De studie besluit met de opmerking dat de inspanningen om genetische bijdragen tot AD te karakteriseren baat kunnen hebben bij het onderzoeken van alcoholgerelateerd gedrag naast klinische AD.
Daarnaast vond een studie bij Koreaanse bevolking een positieve associatie tussen alcoholisme en de GABRA1 en GABRA6 receptoren. Volgens de onderzoekers kunnen genetische polymorfismen van het GABAA α1- en het GABAA α6-receptorgenen in verband worden gebracht met de ontwikkeling van alcoholisme en speelt het GG-genotype van het GABAA α1-receptorgenen een vitale rol bij de ontwikkeling van het vroege begin en het ernstige type van alcoholisme.
Een andere studie bij Taiwanese Han-bevolking vond soortgelijke resultaten. In deze studie werd vastgesteld dat de GABRA6- en GABRA1-genen verantwoordelijk zijn voor de alcoholgevoeligheid bij Han en hun genetische invloeden op een enigszins dominante en synergistische wijze uitoefenen.
Niet alle studies hebben echter gunstige resultaten opgeleverd. In een studie uitgevoerd door, waarbij werd gekeken naar de gegevens verzameld uit een groot aantal multiplex, alcoholische families onder de COGA, werd geen associatie gevonden tussen de GABRA1 en GABRA6 markers en AD. Evenzo werd in een andere studie geen verband gevonden tussen de genen die coderen voor GABRA1 en GABRA6 en alcoholisme.
Glutamaat-route
De vierde route die ons interesseert en van belang is voor alcoholverslaving is de glutamaat-route. Er zijn enkele studies verricht naar de betrokkenheid van deze weg bij het proces van alcoholverslaving. Volgens een studie gepubliceerd door lichamelijke afhankelijkheid, die verwijst naar de farmacologische tolerantie veroorzaakt door chronische alcoholinname, resulteert in AWS en wordt neurobiologisch ondersteund door het onevenwicht tussen GABA en glutamaat-NMDA neurotransmissie.
Daarnaast vond een van de meest recente studies over deze route een associatie tussen een polymorfisme in de promotor van een glutamaat receptor subunit gen en alcoholisme. De studie werd uitgevoerd door en uit de studie bleek dat korte allelen aanzienlijk minder vaak voorkwamen bij AD proefpersonen. De studie besluit met de vermelding dat het de 1e keer was dat een dergelijk verband werd gevonden met het genoemde polymorfisme en AD.