Clinical trials – efficacy
Om gepubliceerde, primaire literatuur te identificeren die de ER-formulering bij bipolaire stoornis bestudeert, voerden we een Ovid Medline zoekactie uit. Onze zoektermen waren bipolaire stoornis, manie, depressie, extended-release divalproex, delayed-release divalproex, divalproex, en schizofrenie. We hebben geen informatie opgenomen die niet in de primaire literatuur is gepubliceerd, dus alle “Data on File” met Abbott Laboratories die niet zijn gepubliceerd, zijn niet in deze beoordeling opgenomen. Onze zoekactie leverde een klein aantal klinische onderzoeken op die rapporteerden over het gebruik van divalproex met verlengde afgifte bij bipolaire stoornis. Drie van de onderzoeken zijn open-label met een onderzoeksinschrijving variërend van 10 tot 55 patiënten. De andere drie gegevensverzamelingen werden gepubliceerd als “brieven aan de redacteur”, maar werden opgenomen voor de volledigheid van de bespreking. Er werd één bijkomend onderzoek opgenomen dat het gebruik onderzocht van divalproex met verlengde afgifte voor stemmingsstabilisatie en antipsychotische augmentatie bij schizofrenie.
Het eerste besproken onderzoek is een open-label, zeven dagen durend onderzoek dat de werkzaamheid en veiligheid evalueert van het omzetten van psychiatrische patiënten van DR naar ER (Horne en Cunanan 2003). De meerderheid van de deelnemers had een diagnose van bipolaire stoornis of depressie, respectievelijk 36% en 27%. Andere psychiatrische diagnoses waren schizofrenie en schizoaffectieve stoornis. In totaal werden 55 patiënten geïncludeerd in de conversie, 75% poliklinische patiënten en 25% intramurale patiënten die waren opgenomen voor acute symptomen. De deelnemers waren behandeld met DR van 2 dagen tot >4 jaar in doses van 500 tot 5.000 mg/dag. Gelijktijdige medicatie werd beschreven en omvatte middelen zoals antipsychotica, antidepressiva, en anxiolytica.
Na basismetingen van plasma valproïnezuur concentraties, werden studiedeelnemers overgeschakeld op ER in een dosis gelijk aan hun totale dagelijkse dosis DR. De daaropvolgende therapeutische geneesmiddelencontrole omvatte de beoordeling van plasma-valproïnezuurconcentraties die werden verkregen 10 tot 12 uur na de laatste dosis op de studiedagen 3, 5 en 7. Bij meer dan de helft van de patiënten in het onderzoek (58%) trad een stijging op van de valproïnezuurplasmaconcentratie wanneer van DR naar ER-doseringsvormen werd overgeschakeld. In op drie na alle gevallen bleven de plasmaconcentraties binnen het therapeutische bereik van 50-125 μg/mL. In twee van de gevallen stegen de plasmaspiegels na de start van de ER-doseringsvorm zonder tekenen van toxiciteit en keerden terug naar waarden binnen het therapeutische bereik na verlaging van de dosering. In het derde geval daalde de serumvalproïnezuurspiegel van de patiënt tot onder de ondergrens van normaal, maar steeg na titratie van de dosering.
De werkzaamheid werd beoordeeld met de Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) op baseline en op het eindpunt. Bij analyse van de totale patiëntenpopulatie werd een statistisch significante verbetering waargenomen in de gemiddelde PANSS-totaalscore, de positieve subschaal en de algemene psychopathologische subschaal vanaf de uitgangswaarde tot het eindpunt. De gemiddelde totale PANSS-score op baseline was 71,5 ± 21,4 met een gemiddelde verandering van -4,3 ± 11,1 op het eindpunt. Hoewel een statistische verandering werd gewaardeerd, was de klinische impact van de verbetering hoogstwaarschijnlijk klein.
Bijwerkingen werden beoordeeld met de Udvalg for Kliniske Undersogelser (UKU) Side Effect Rating Scale. Patiënten rapporteerden een afname in het aantal en de ernst van bijwerkingen op het eindpunt. Na het beëindigen van de studie kozen 54 van de 55 deelnemers ervoor om de behandeling met de ER-formulering voort te zetten.
Statistical power werd niet besproken in de studieopzet. Dit ontwerpkenmerk wordt minder een probleem voor uitkomstmaten waarbij statistische verbetering wordt waargenomen. Over het geheel genomen was de conversie van DR naar ER in deze klinische en poliklinische psychiatrische populatie niet geassocieerd met verslechtering van de mentale status. Bovendien werd een vermindering in zowel de incidentie als de ernst van bijwerkingen waargenomen met de ER doseringsformulering, waarschijnlijk als gevolg van lagere piekconcentraties.
Een tweede gepubliceerde, open-label studie belichtte de conversie van DR naar ER bij tien proefpersonen gedurende een periode van vier weken (Stoner e.a. 2004). Proefpersonen kwamen in aanmerking als zij ten minste 8 weken DR hadden gebruikt en als “stabiel” werden beschouwd in de twee weken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek. De proefpersonen moesten ook twee “lichte” bijwerkingen of één “matige” bijwerking ondervinden die als een potentiële bijwerking van DR werd beschouwd. Alle proefpersonen gebruikten DR voor stemmings- of gedragsgerelateerde symptomen, waarbij de meesten gediagnosticeerd waren met schizofrenie, bipolaire stoornis, of schizoaffectieve stoornis, bipolair type. Bovendien hadden acht proefpersonen een voorgeschiedenis van middelenmisbruik.
Zeven van de tien proefpersonen werden omgerekend op een gelijke milligram-per-milligram basis, terwijl de andere drie een verhoging van de dosis van 250 mg naar 500 mg kregen, aangezien op het moment van de studie alleen 500 mg ER tabletten beschikbaar waren. De gemiddelde DR dosis bij aanvang was 2.475 ± 1.010 mg/dag met een iets hogere gemiddelde dosis ER waargenomen op het eindpunt van de studie, 2.550 ± 985 mg/dag. De onderzoeksgroep bestond uit zes mannen en vier vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 39,4 jaar en een gemiddelde duur van de psychiatrische ziekte van 21,4 jaar. De proefpersonen hadden voornamelijk de diagnose schizofrenie (n = 4), bipolaire stoornis (n = 2), en schizoaffectieve stoornis (n = 2). Acht proefpersonen hadden een voorgeschiedenis van middelenmisbruik.
De primaire uitkomstmaat in deze studie was de 18-item Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), geselecteerd om eventuele veranderingen in psychiatrische, gedrags- of stemmingsgerelateerde symptomen vast te stellen. De BPRS werd ingevuld op de basislijn en vervolgens op dagen 7, 14, 21 en 28. De resultaten van deze studie toonden aan dat de proefpersonen psychiatrische en stemmingsstabiliteit behielden. Van bijzonder belang waren de geen significante veranderingen in de wekelijkse BPRS scores, hoewel numeriek de gemiddelde scores verbeterden van de uitgangswaarde (29,10 ± 6,28) tot het eindpunt (26,5 ± 7,14, p = 0,208). Geen enkel individueel BPRS-item vertoonde een statistisch significante verandering, hoewel een trend wees op een afname van somatische klachten (p = 0,057).
Elf uur na toediening van valproïnezuur werden serumconcentraties verzameld op dagen 14 en 28. Er werd geen statistisch significant verschil gevonden in DR baseline serum valproïnezuurconcentraties (90,5 ± 29,11 μg/mL) en “Dag 28” 11-uur post-dosis ER valproïnezuur serumconcentraties (95,50 ± 13,68; p = 0,493). Aanvullende bewakingsparameters waren onder andere de beoordeling van gewichtsveranderingen en het verzamelen van hematologische, renale, lever-, elektrolyten-, lipiden- en glucoselaboratoriumresultaten op de basislijn en op het eindpunt van de studie. Er werden geen significante veranderingen in gewicht waargenomen tussen de basislijn en het eindpunt van de studie. Serumchemiecontrole toonde statistisch significante dalingen in LDL-cholesterol en kalium, hoewel de daling in kalium niet klinisch significant was. Er werden geen significante veranderingen in het aantal bloedplaatjes waargenomen in de loop van het onderzoek. De beoordeling van de verdraagbaarheid en de bijwerkingen werd gemeten met de Systematic Assessment for Treatment Emergent Effects (SAFTEE) op de basislijn en vervolgens op dagen 7, 14, 21 en 28. De SAFTEE-resultaten toonden statistisch significante verminderingen in klachten van sedatie, maag- en buikpijn, en tremor vanaf de basislijn tot het eindpunt van de studie. Deze studie was beperkt door een kleine steekproefgrootte en de inclusie van alleen stabiele patiënten, waardoor de ER-bevindingen niet klinisch konden worden toegepast op de acute fase van de behandeling. Bovendien vertoonden de proefpersonen een brede variatie van Axis I diagnoses, niet beperkt tot bipolaire stoornis. Ondanks deze beperkingen levert deze studie enig bewijs dat ER kan worden gebruikt in plaats van DR om psychiatrische stabiliteit te helpen handhaven.
Een derde open-label studie van zes dagen werd opgezet om de conversie te vergelijken van stabiele bipolaire I of II of schizoaffectieve proefpersonen (n = 12) van de DR naar de ER formulering (Centorrino e.a. 2003). Bij aanvang van de studie moesten de proefpersonen basisserum valproïnezuurspiegels hebben binnen het therapeutische bereik van 50-120 μg/mL en moesten zij gedurende ten minste vier weken voor aanvang van de studie stabiele medicatie toegediend hebben gekregen.
De deelnemers werden overgeschakeld op ER met als doel stabiele valproïnezuur serumconcentraties te handhaven. Aangezien de ER-formulering ten tijde van de studie alleen beschikbaar was in de tabletvorm van 500 mg, werden de doses afgerond op de dichtstbijzijnde 500 mg/dag. Serum valproïnezuurspiegels werden verzameld op de basislijn, dag 7, week 6, en één week na een medicatieaanpassing. Bij dit cohort patiënten werd vastgesteld dat de ER-doses 20,7% hoger moesten zijn dan de vorige DR-doses om de serumvalproïnezuurspiegels op peil te houden, een bevinding die overeenkomt met de etikettering van ER.
Een groot aantal effectiviteitsmetingen werd geëvalueerd bij aanvang en wekelijks daarna en omvatte de Young Mania Rating Scale (YMRS), de 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D 17), Clinical Global Impression of severity (CGI-S) en improvement (CGI-I), Global Assessment of Functioning Scale (GAF), en de 17-item Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). De gemiddelde YMRS-score op de basislijn was 3,00 ± 3,86 en op het eindpunt was deze gestegen tot 3,42 ± 2,53. De baseline gemiddelde HAM-D 17 score was 11,2 ± 9,3 en op het eindpunt verbeterd tot 7,67 ± 6,97. De gemiddelde CGI van ernst score op baseline was 2,58 ± 0,79 en op het eindpunt was 2,75 ± 0,65. De gemiddelde baseline GAF score was 68,3 ± 6,2 en op het eindpunt marginaal verbeterd met een waarde van 69,2 ± 6,0. De baseline gemiddelde BPRS score was 39,8 ± 10,2 en op het eindpunt was deze 37,8 ± 7,82. Geen van de waargenomen veranderingen werd significant geacht met betrekking tot de psychiatrische stabiliteit.
Tolerabiliteit werd beoordeeld met behulp van de UKU Side Effect Rating Scale voor bijwerkingen. De meest gemelde bijwerkingen op zowel de basislijn als het eindpunt waren verminderde concentratie, vermoeidheid, depressie, en verminderde speekselvorming. De enige statistisch significante bijwerking die vaker werd waargenomen bij de ER toedieningsvorm in vergelijking met de DR was een toename van polyurie-polydipsie. Alle deelnemers verkozen aan het eind van het onderzoek de behandeling met de ER-doseringsvorm voort te zetten. Deze studie was ook niet zonder beperkingen, met name een kleine steekproefgrootte en de inclusie van alleen stabiele patiënten.
Drie kleine studies die zijn gepubliceerd als “Brief aan de Redactie” zijn nuttig in het rapporteren van conversies van DR naar ER doseringsformules bij psychiatrische poliklinische patiënten (Longo 2005; Minirth en Veal 2005; Jackson et al 2006). In de eerste van deze studies, een kleine, 12 weken durende, open-label, pilot trial werden poliklinische patiënten onderzocht met de diagnose bipolaire stoornis type I of II of schizoaffectieve stoornis (Longo 2005). De in deze studie beschreven patiënten werden behandeld met de DR-formulering, maar meldden daarmee gepaard gaande bijwerkingen. De dosisconversie werd uitgevoerd volgens de bijsluiter, die een dosisverhoging van maximaal 20% aanbeveelt bij de conversie van DR naar ER. Tijdens de observatieperiode van 12 weken waren geen aanvullende medicatiewijzigingen toegestaan. De primaire uitkomstmaten waren de Clinical Global Impression Scale (CGI) en de Global Assessment of Functioning-schalen (GAF).
Volgens deze uitkomstmaten werden 9 van de 10 patiënten geacht geen verandering of lichte verbetering in hun symptomen te vertonen, terwijl 5 van de 10 verbeteringen in bijwerkingen meldden. Baseline psychometrische evaluatiescores, doseringsinformatie, duur van de voorafgaande behandeling, en therapeutische medicatiebewakingsparameters werden verzameld, maar geen van de waarden werd gerapporteerd. Deze studie heeft verschillende beperkingen, maar geeft wel enige informatie over de praktische ervaring met het omzetten van patiënten.
De tweede van de “Brief aan de Redactie” publicaties beschreef een retrospectief overzicht dat zich richtte op de evaluatie van de werkzaamheid, verdraagbaarheid en het effect op de therapietrouw bij het omzetten van patiënten van DR naar ER (Minirth en Veal 2005). Psychiatrische patiënten, inclusief patiënten met de diagnose bipolaire stoornis type I en II, werden geïncludeerd. Deelnemers die in aanmerking kwamen voor inschrijving moesten DR gedurende ten minste drie maanden voorafgaand aan de overschakeling hebben gebruikt.
Patiënten werden geëvalueerd met behulp van de CGI-S schaal op de dag van de overschakeling van DR naar ER en opnieuw tijdens het follow-up bezoek. Aanvullende secundaire beoordelingen die werden geëvalueerd op de basislijn en op het eindpunt omvatten zelfrapportage van symptomen en beoordeling van aantekeningen van de arts met betrekking tot de symptomatologie van de patiënt.
De studie werd uitgevoerd op één enkele onderzoekslocatie en omvatte de dossiers van 32 patiënten. Doses divalproex natrium DR varieerden van 125 tot 1000 mg/dag en na de milligram-voor-milligram switch werden patiënten gehandhaafd op 500-2000 mg/dag ER.
Hoewel dit rapport klinische verbetering suggereert, is het vermogen om de studie kritisch te evalueren beperkt door een gebrek aan gegevens die baseline- en eindpuntscores laten zien voor de uitkomstmaten. Therapeutic drug monitoring, met name serum valproïnezuur niveaus, werden niet genoemd in de opzet van de studie en werden niet gerapporteerd. De therapietrouw, één van de secundaire uitkomstmaten, werd beoordeeld door de patiënt en geëvalueerd door middel van een telefonisch interview dat door de beoordelaars werd afgenomen. Er werd geen statistische analyse uitgevoerd op de verzamelde gegevens.
De derde “Brief aan de Redactie” beschreef kort de conversie van 52 patiënten gestabiliseerd op DR die werden geconverteerd op een gelijke milligram-per-milligram basis naar de ER-formulering voor maximaal 24 weken (Jackson et al 2006). De psychometrische evaluaties omvatten de HAM-D 21 (21-item schaal) en de YMRS. Gebruikmakend van de statistische methode van herhaalde metingen, werd een statistisch significante verbetering vastgesteld vanaf het moment van conversie tot het eindpunt van de studie voor zowel de HAM-D 21 als de YMRS. Er werden geen significante veranderingen vastgesteld in de labwaarden van de therapeutische medicatiebewaking en over het algemeen rapporteerden patiënten een verbeterde verdraagbaarheid van de ER-formulering.
Het gebruik van ER bij de behandeling van psychiatrische symptomen is niet beperkt gebleven tot bipolaire stoornis alleen. Een 4-weekse, open-label DR naar ER conversiestudie omvatte dertig patiënten met de diagnose schizofrenie (Citrome, Tremeau et al 2004). Om deel te nemen aan de studie moesten de patiënten een stabiele dosis (1.000 tot 3.000 mg/dag) DR gebruiken gedurende ten minste 4 weken. Patiënten werden omgezet in een 1:1 mg ratio (n = 12) voor DR naar ER als de uitgangsserumconcentratie van valproaat ⩾85 μg/mL was en in een 1:1,2 mg ratio (n = 18) voor DR naar ER als de uitgangsserumconcentratie van valproaat <85 μg/mL was. Voor de dosering moesten stappen van 500 mg worden gebruikt omdat de 250 mg tablet niet beschikbaar was ten tijde van de studie. De BPRS was de primaire uitkomstmaat, terwijl de bijwerkingen werden beoordeeld met de UKU Side Effect Rating Scale.
Zevenentwintig van 30 patiënten voltooiden de 4-weekse studie. De gemiddelde BPRS-totaalscore aan het begin van de studie was 37,9 ± 9,2 (n = 30) en de gemiddelde BPRS-eindpuntscore was 35,7 ± 11,2 (n = 29), wat een significante gemiddelde vermindering van 2,3 ± 5,4 punten oplevert (p = 0,0322). Significante verbetering werd genoteerd voor de 1:1 mg conversiegroep (p = 0,0561), maar niet voor de 1:1,2 mg groep (p = 0,2223). De gemiddelde UKU-scores vertoonden ook een significante verbetering, en daalden van gemiddeld 8,8 ± 6,7 (n = 29) op de uitgangswaarde tot 7,5 ± 5,8 (n = 28) op het eindpunt, hoewel voor patiënten met evalueerbare scores op de uitgangswaarde en op het eindpunt de gemiddelde verandering een vermindering van 2 was.2 ± 4,1 (n = 27, p = 0,0111).
De gemiddelde DR-dosis bij aanvang van de studie was 1.592 mg ± 498 mg/dag, wat een gemiddelde dalwaardeconcentratie (12 uur na de dosis) van valproaat van 80,1 ± 20,4 μg/mL opleverde. De ER-dosering aan het eind van de studie was 1.950 mg ± 592 mg/dag, wat een gemiddelde dalconcentratie (24 uur na toediening) van 73,1 ± 24,2 μg/mL opleverde. De conversiegroep van 1:1 mg produceerde dalspiegels die significant lager waren op het eindpunt vergeleken met de uitgangswaarde (p = 0,0006), hoewel het verschil in uitgangswaarde en eindpuntspiegels voor de conversiegroep van 1:1,2 dat niet was (p = 0,7102).
De conversie van DR naar ER werd niet geassocieerd met meldingen van psychiatrische decompensatie. Hoewel werd vastgesteld dat de BPRS in de hele groep verbeterde, moet de kleine afname niet worden geïnterpreteerd als zijnde effectiever, aangezien deze studie beperkt is door het open-label karakter, de kleine steekproefgrootte, de korte duur, en de feitelijke verbetering slechts een afname van 6% in de totale BPRS-score was. De verbetering van de UKU-scores zijn consistent met andere rapporten van verbeterde verdraagbaarheid geassocieerd met de ER-formulering.