PMC

Discussie

Een lage vitamine D-status komt wereldwijd zeer vaak voor wanneer het afkappunt van <30-32 ng/mL wordt gehanteerd. In de VS zijn de vitamine D-spiegels de laatste decennia gedaald als gevolg van minder werk- en recreatie-gerelateerde buitenactiviteiten, waaronder meer airconditioning in huizen en kantoren, televisiekijken, computergebruik, en opzettelijk vermijden van de zon (d.w.z. gebruik van zonnebrandcrème).20 Verrijking met melk en voedingssupplementen hebben de kloof niet gedicht. De National Health and Nutrition Examination Surveys uitgevoerd tussen 1988 en 1994 vergeleken met die uitgevoerd tussen 2001 en 2006 toonden een gemiddelde daling in leeftijdsspecifieke 25-OH D niveaus van 5-10 ng/mL voor Kaukasische mannen en 2-6 ng/mL voor Kaukasische vrouwen. Andere raciale groepen vertoonden doorgaans lagere vitamine D-spiegels, zelfs in de referentie decennia. Comorbiditeiten die toenemen als gevolg van levensstijlziekten of de vergrijzing, waaronder diabetische nefropathie en bot- en mineraalstofwisselingsstoornissen, kunnen ook in verband worden gebracht met vitamine D-insufficiëntie of -deficiëntie.21,22 Verschillende instanties en gidsen categoriseren nu serum 25-OH D niveaus <10.0 ng/mL als zeer deficiënt met verminderde botmineralisatie (rachitis/osteomalacie), <20 ng/mL als deficiëntie, 20-29 ng/mL als insufficiëntie, en boven 30 ng/mL vitamine D als normale serumspiegels. Het Institute of Medicine heeft onlangs de Aanbevolen Voedingsstoffen voor vitamine D herzien om het serumgehalte van 25-OH D op of boven 50 nM (20 ng/mL) te houden om de botdichtheid en calciumabsorptie te ondersteunen en het risico op osteomalacie en rachitis te minimaliseren.23 Maar omdat vitamine D-insufficiëntie in verband lijkt te worden gebracht met een aantal nadelige gezondheidseffecten, pleiten wetenschappers en gezondheidsdeskundigen voor het verhogen van de vitamine D-status tot boven 75 nM (30 ng/mL) 25-OH D.24 Bovendien bleek in een grote cohortstudie de associatie van serum 25-OH D-spiegels met sterfte door alle oorzaken een niet-lineaire inverse associatie te zijn, waarbij het risico licht toenam bij 25-OH D-concentraties, <75 nM (30 ng/mL) en het sterkst toenam bij personen met een vitamine D-tekort.25 In deze serie lag de gemiddelde 25-OH D-spiegel bij veel meer PSC-patiënten onder deze waarde (figuur 1).

Vitamine D is de belangrijkste regulator van systemisch calcium en van calciumgehalten in het serum en in de waterige humor. De serumspiegels van vitamine D zijn negatief (P<0.01) gecorreleerd met de bijschildklier (PTH). Er is een stabiel plateau voor serum PTH-spiegels zolang serum 25-OH D-spiegels boven 31 ng/mL blijven, maar stijgen wanneer 25-OH D-spiegels onder 31 ng/mL dalen.26 Historische observaties suggereren ook dat PSC geassocieerd kan worden met PTH-stoornissen.27,28 Van een verstoring van de calciumhomeostase in de lens is experimenteel aangetoond dat deze via verschillende mechanismen tot lensopacificatie leidt, waaronder aggregatie van lensproteïnen, verhoogde migratie van lensepitheelcellen (LEC’s) naar het achterste kapsel, abnormale differentiatie van LEC’s naar fibrocyten, ontkoppeling van lensvezel gap junction en verlies van activiteit van calciumkanalen.29,30 Paradoxaal genoeg zijn zowel hypocalciëmie als hypercalciëmie waargenomen bij experimentele cataractmodellen en bij andere vormen van cataract bij de mens.31 Het is mogelijk dat de oorzakelijke factoren voor PSC cataracten vallen in een bimodaal distributiepatroon voor vitamine D-spiegels, waarbij de ene klasse van PSC cataracten zich ontwikkelt bij personen met 25-OH D-spiegels boven de 28-32 ng/mL en de andere bij personen met lagere spiegels. De groep met niveaus lager dan 28-32 ng/mL heeft mogelijk geen andere bekende risicofactoren voor PCS behalve systemische hypocalciëmie/laag waterhoudend calcium. De groep boven ∼30 ng/mL kan bekende risicofactoren hebben zoals blootstelling aan systemische steroïden, gebruik van calciumsupplementen, of een behoefte aan osteoporosemedicijnen.

PSC-patiënten in de hier gerapporteerde serie die systemische steroïden (maar geen topische steroïden) gebruikten of hadden gebruikt, vertoonden een gemiddeld niveau van 25-OH D van 30 ng/mL, significant hoger dan PSC-patiënten zonder blootstelling aan systemische steroïden, bij wie het gemiddelde niveau 22 ng/mL was (tabel 2 en figuur 1). Verschillende studies hebben een verband aangetoond tussen het gebruik van inhalatie- of orale corticosteroïden en het risico van cataract op lange termijn.32 Er zijn verschillende cataractogene werkingsmechanismen voor steroïden gesuggereerd, waaronder modulatie van LEC-migratie33 en downregulatie van LEC-fibroblast-groeifactorreceptor en β-kristalline-eiwit.32 LECs bezitten een steroïd-bindend membraaneiwit waarvan de activiteiten gedeeltelijk door calcium worden gemedieerd.34 Toediening van een calciumbevattende verbinding kan de cataract-inducerende activiteit van steroïden omkeren in een diermodel.35 Het niet vinden van een associatie tussen vitamine D-spiegels bij individuen met PSC, en comorbiditeiten zoals astma en chronisch obstructieve longziekte waarbij steroïdengebruik te verwachten zou zijn, kan een gevolg zijn van het gebruik van andere medicijnen, onvoldoende duur van het steroïdengebruik, of gewoon een beperking van de steekproefgrootte. De betrokkenheid van calciumsignalering bij PSC-vorming lijkt complex, gezien het feit dat personen die calciumsupplementen en osteoporose-medicijnen gebruikten, hogere 25-OH D-spiegels bleken te hebben ondanks PSC-vorming. In het geval van patiënten die Ca2+ supplementen gebruiken, meestal voor beginnende osteopenie of een diagnose van osteoporose, bevatten deze supplementen vaak vitamine D in de formulering, wat bijdraagt aan hun verhoogde 25-OH D niveau. Het is aangetoond dat zolang de vitamine D-spiegels voldoende zijn, de calciuminname niet hoger hoeft te zijn dan 800 mg/dag36 voor osteoporose. De personen die calciumkanaalblokkers gebruikten, hadden vergelijkbare vitamine D-spiegels als de personen die deze medicatie niet gebruikten. Omdat Ca2+ kanaalblokkers worden voorgeschreven voor hypertensie, ook niet sterk gecorreleerd met vitamine D deficiëntie, is dit misschien ook niet onverwacht.

In het vroege stadium van ASC en PSC, beïnvloedt vitamine D deficiëntie het calcium metabolisme van de LEC, waardoor celjuncties gaan scheiden en cysteuze vacuolen ontstaan die zichtbaar zijn als water gespleten cysten. Na verloop van tijd wordt het lensweefsel troebel en vervormd door calciumafzetting; microscopisch veranderen de heldere LECs in troebele fibrocyten, die uiteindelijk afbreken en Ca2+ afzetten op het kapsel, waardoor witte lens retrodots ontstaan.37 Bij vijf patiënten in deze serie met aanwijzingen voor vroege axiale subcapsulaire waterspleetcysten,38 normaliseerden hun lenzen onverwacht na inname van 5.000 IE vitamine D3 om hun lage vitamine D-spiegel te behandelen.

Hoewel 25-OH D beschikbaar is in de menselijke voeding, kan het ook worden gesynthetiseerd uit ultraviolette bestraling van 7-dehydroxycholesterol, een precursor die aanwezig is in de huid van zoogdieren. Na huidproductie of intestinale absorptie uit voedingsbronnen wordt het in de lever gemetaboliseerd tot 25-OH D3 door cytochroom P450 (CYP) 27A1. CYP27B1 in de nier zet deze verbinding vervolgens om in het fysiologisch actieve hormoon 1α,25-dihydroxyvitamine D (calcitriol).39 Calcitriol bindt zich aan de intracellulaire vitamine D-receptor (VDR), die heterodimeriseert met de retinoïne-X-receptor en DNA bindt. De aldus geïnitieerde eiwittranscriptie regelt het calciummetabolisme. Het gen voor VDR heeft polymorfismen in een fractie van de Amerikaanse bevolking met verschillende ziekten.40 Van patiënten met de E420A mutante vorm van VDR is bekend dat ze vitamine D-resistente rachitis hebben, waarbij vitamine D-suppletie nodig is in doses tot 100.000 IE per dag om adequate bloedspiegels te handhaven.41 Vermoed wordt dat minder ernstige vormen van VDR-stoornis het voor sommige mensen moeilijker maken om adequate vitamine D3-spiegels te handhaven zonder suppletie. Het is te hopen dat met toenemende en goedkope gentestmethoden andere haplotype VDR-variaties kunnen worden gekarakteriseerd om patiënten te helpen identificeren die baat kunnen hebben bij extra vitamine D-suppletie en daarmee hun risico op PSC-cataractvorming en andere aanverwante aandoeningen kunnen verminderen.