Physiologische functies van glucocorticoïden bij stress en hun relatie tot farmacologische acties

Bijna elke vorm van bedreiging van de homeostase of stress zal de plasma glucocorticoïdenspiegel doen stijgen. De verhoogde niveaus worden traditioneel toegeschreven aan de fysiologische functie van het verhogen van de weerstand van het organisme tegen stress, een rol die goed wordt erkend in glucocorticoïdtherapie. Hoe de bekende fysiologische en farmacologische effecten van glucocorticoïden deze functie kunnen vervullen, blijft echter een mysterie. Een generalisatie die zich begint af te tekenen is dat veel van deze effecten secundair kunnen zijn aan modulatie door glucocorticoïden van de acties van talrijke intercellulaire mediatoren, waaronder gevestigde hormonen, prostaglandines en andere arachidonzuurmetabolieten, bepaalde afgescheiden neutrale proteïnases, lymfokines, en een verscheidenheid van bioactieve peptiden. Deze mediatoren nemen deel aan fysiologische mechanismen – endocrien, renaal, immuun, neuraal, enz. – die een eerste verdedigingslinie vormen tegen uitdagingen voor de homeostase zoals bloeding, metabolische storingen, infectie, angst, en andere. In tegenstelling tot de traditionele opvatting dat glucocorticoïden deze verdedigingsmechanismen versterken, is het echter steeds duidelijker geworden dat glucocorticoïden bij matige tot hoge niveaus deze in het algemeen onderdrukken. Deze paradox, die voor het eerst aan het licht kwam toen ontdekt werd dat glucocorticoïden ontstekingsremmers zijn, blijft een belangrijk obstakel voor een eenduidig beeld van de functie van glucocorticoïden. Wij stellen voor dat stress-geïnduceerde verhogingen van glucocorticoïdenniveaus niet beschermen tegen de bron van stress zelf, maar eerder tegen de normale reacties van het lichaam op stress, waardoor wordt voorkomen dat deze reacties doorschieten en zelf de homeostase bedreigen. Deze hypothese, waarvan de kiemen te vinden zijn in vele besprekingen van bepaalde glucocorticoïde-effecten, verklaart onmiddellijk de hierboven vermelde paradox. Bovendien verschaft zij de glucocorticoïd fysiologie een verenigd conceptueel kader dat zulke schijnbaar ongerelateerde fysiologische en farmacologische effecten kan omvatten als die op het koolhydraat metabolisme, ontstekingsprocessen, shock, en de waterhuishouding. Het brengt ons ook tot de suggestie dat sommige van de enzymen die snel door glucocorticoïden worden geïnduceerd, zoals glutaminesynthetase, mediatoren ontgiften die vrijkomen tijdens stress-geïnduceerde activering van primaire verdedigingsmechanismen. Deze mediatoren zouden zelf tot weefselschade leiden, indien zij ongecontroleerd blijven.